SCO2

SCO2遺伝子産物は、タンパク質ジスルフィド還元酵素活性を可能にする。眼の発達とミトコンドリアのシトクロムc酸化酵素の組み立てに関与。ミトコンドリア内膜および筋原線維に存在。チトクロムc酸化酵素欠損症、肥大型心筋症、ミトコンドリア複合体IV欠損核タイプ2、および近視に関与。
シトクロムcオキシダーゼ（COX）は、シトクロムcから分子状酸素への電子の移動を触媒し、好気的ATP産生に必要なミトコンドリア内膜を横切るプロトン勾配の維持を助ける。ヒトのCOXは多量体タンパク質複合体であり、いくつかのアセンブリー因子を必要とする。この遺伝子はCOXアセンブリー因子の一つをコードしている。コードされているタンパク質は金属シャペロンであり、シトクロムc酸化酵素サブユニットIIの生合成に関与している。この遺伝子の変異は致死性の小児脳心筋症および近視6と関連している。[RefSeqによる提供、2014年10月]。

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ミトコンドリア複合体IV欠損症核タイプ2（MC4DN2）は、遺伝子の変異によって引き起こされる重度の多系統代謝異常症です。この病気は染色体22q13上のSCO2遺伝子の変異によって生じます。

MC4DN2は通常、出生後の数週間から数ヶ月の間に発症します。患者は重度の筋緊張低下を示し、摂食障害や呼吸不全を伴うことが多く、多くの場合、経管栄養や人工呼吸器に頼らなければなりません。この病気に罹患する多くの患者は、生後わずかな期間で肥大型心筋症を発症し、通常は乳児期または幼児期に死亡します。

また、発達遅延、眼振、筋固縮、ジストニア（筋肉の持続的な収縮）、脳波の異常、Leigh症候群（神経系障害）に適合する脳画像の異常など、様々な神経学的異常が見られます。患者の筋萎縮は神経原性であり、脊髄性筋萎縮症Ⅰ型（SMA1）に似ています。血液検査では血清乳酸の増加が認められ、心臓や骨格筋を含む様々な組織でミトコンドリア複合体IVのタンパク質およびその活性レベルの低下が見られます。

要するに、MC4DN2は生命を脅かす深刻な遺伝病で、主に心肺機能不全により乳児期に死亡に至ることが多い重篤な状態です。

臨床症状

Papadopoulouら（1999年）は、SCO2遺伝子の突然変異によるチトクロームc酸化酵素（COX）欠損症で、重度の乳児心脳筋症を呈した3人の乳児を報告しました。これらの乳児は生後数週間から数カ月で肥大型心筋症、筋緊張低下、呼吸不全を発症しました。血清乳酸は増加し、多様な神経機能障害が見られました。これらの患者は生後数カ月で心肺不全により死亡しました。

Jakschら（2000年）は、生後数カ月以内に死亡した2家系3人の患者を報告しました。これらの患者は低緊張、呼吸困難、肥大型心筋症、筋組織のCOX活性低下などを示しました。

Salviatiら（2002年）は、重度の筋緊張低下、反射欠如、肥大型心筋症などを持つ女児を報告しました。この患者は生後7週で死亡しました。

Tayら（2004年）は、SCO2遺伝子の2つの変異を持つ致死性小児心筋症で死亡した新生児と、同様の変異を持つ流産した胎児について報告しました。

Tarnopolskyら（2004年）は、出生時に重度の筋緊張低下と呼吸不全を示した男性新生児を報告しました。この新生児は生後4週で死亡しました。

Verdijkら（2008年）は、肥大型心筋症で死亡した2人の兄弟を報告しました。これらの患者は生後数週間で心臓と筋肉のCOX活性の低下を示しました。

これらの報告は、SCO2遺伝子の変異によるCOX欠損症が引き起こす深刻な健康問題を示しています。これらの患者は通常、筋緊張の低下、呼吸困難、肥大型心筋症を発症し、多くの場合、乳児期に死亡します。

分子遺伝

ミトコンドリア複合体IV欠損症核タイプ2（MC4DN2）は、遺伝子の変異によって引き起こされる疾患で、主に乳児に影響を与えることが知られています。

Papadopoulouら（1999年）は、MC4DN2を発症した3人の乳児について報告しました。これらの乳児は血縁関係がなく、SCO2遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（Q53X, E140K, S225F）を持っていました。この遺伝的パターンは、常染色体劣性遺伝と一致しています。つまり、患者は両親からそれぞれ異なる変異を1つずつ受け継いでいる状態です。

同様に、Jakschら（2000年）は、MC4DN2の2家系3人の患者について報告しました。これらの患者もまた、SCO2遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（E140K; R171W）を持っていました。

さらに、Tarnopolskyら（2004年）は、MC4DN2を発症した男性新生児について報告しました。この新生児は、SCO2遺伝子の複合ヘテロ接合ミスセンス変異（E140K; C133Y）を持っていました。この場合も、患者の各親はそれぞれの変異を1つずつ持っていましたが、両親自体は症状を示していませんでした。

これらの研究から、MC4DN2は遺伝的に異なる変異の組み合わせによって発症することが分かります。患者は両親から異なる変異を受け継ぐことにより、この重度の疾患を発症する可能性があります。

遺伝子型表現型の関係

Jakschら（2001年）の研究では、SCO2遺伝子の特定の変異（E140K）と関連して、肥大型心筋症といくつかの神経学的症状を有する乳児3名について報告しました。これらの乳児は、生後3ヶ月から6ヶ月の間に哺乳不良、重度の筋緊張低下、発達遅滞などを呈しました。さらに、眼球の動きに制限、舌の筋収縮、呼吸パターンの異常、四肢の痙縮、脳波の変化など、様々な神経学的症状が見られました。血液検査では乳酸値の上昇が確認され、脳画像ではLeigh症候群に似た特徴が見られました。2人の患者は生後11ヶ月と18ヶ月で肥大型心筋症を発症し、1人は生後8ヶ月で心筋症を発症しました。3人のうち2人は生後13ヶ月と8ヶ月で死亡し、1人は生後25ヶ月で生存していました。この研究は、遺伝子型が様々な症状と関連していることを示唆しています。

Freisingerら（2004年）は、Jakschら（2001年）によって報告された患者の1人（患者A）についての追跡調査を報告しました。皮下および経口銅による治療を行った結果、心筋症の臨床的な改善が見られましたが、ミオパチーや神経学的異常の改善は見られませんでした。この患者は脊髄性筋萎縮症に類似した重度の筋緊張低下を示し、経管栄養と永続的な人工呼吸が必要でした。患者は生後42ヶ月で肺炎により死亡しました。

リファレンス

Freisinger, P., Horvath, R., Macmillan, C., Peters, J., Jaksch, M. Reversion of hypertrophic cardiomyopathy in a patient with deficiency of the mitochondrial copper binding protein Sco2: is there a potential effect of copper? J. Inherit. Metab. Dis. 27: 67-79, 2004.

Jaksch, M., Horvath, R., Horn, N., Auer, D. P., Macmillan, C., Peters, J., Gerbitz, K.-D., Kraegeloh-Mann, I., Muntau, A., Karcagi, V., Kalmanchey, R., Lochmuller, H., Shoubridge, E. A., Freisinger, P. Homozygosity (E140K) in SCO2 causes delayed infantile onset of cardiomyopathy and neuropathy. Neurology 57: 1440-1446, 2001.
Jaksch, M., Ogilvie, I., Yao, J., Kortenhaus, G., Bresser, H.-G., Gerbitz, K.-D., Shoubridge, E. A. Mutations in SCO2 are associated with a distinct form of hypertrophic cardiomyopathy and cytochrome c oxidase deficiency. Hum. Molec. Genet. 9: 795-801, 2000.

Papadopoulou, L. C., Sue, C. M., Davidson, M. M., Tanji, K., Nishino, I., Sadlock, J. E., Krishna, S., Walker, W., Selby, J., Glerum, D. M., Van Coster, R., Lyon, G., and 9 others. Fatal infantile cardioencephalomyopathy with COX deficiency and mutations in SCO2, a COX assembly gene. Nature Genet. 23: 333-337, 1999.

Salviati, L., Sacconi, S., Rasalan, M. M., Kronn, D. F., Braun, A., Canoll, P., Davidson, M., Shanske, S., Bonilla, E., Hays, A. P., Schon, E. A., DiMauro, S. Cytochrome c oxidase deficiency due to a novel SCO2 mutation mimics Werdnig-Hoffmann disease. Arch. Neurol. 59: 862-865, 2002. Note: Erratum: Arch. Neurol. 60: 749 only, 2003.

Tarnopolsky, M. A., Bourgeois, J. M., Fu, M.-H., Kataeva, G., Shah, J., Simon, D. K., Mahoney, D., Johns, D., MacKay, N., Robinson, B. H. Novel SCO2 mutation (G1521A) presenting as a spinal muscular atrophy type I phenotype. Am. J. Med. Genet. 125A: 310-314, 2004. Note: Erratum: Am. J. Med. Genet. 130A: 218 only, 2004.

Tay, S. K. H., Shanske, S., Kaplan, P., DiMauro, S. Association of mutations in SCO2, a cytochrome c oxidase assembly gene, with early fetal lethality. Arch. Neurol. 61: 950-952, 2004.

Verdijk, R. M., de Krijger, R., Schoonderwoerd, K., Tiranti, V., Smeets, H., Govaerts, L. C. P., de Coo, R. Phenotypic consequences of a novel SCO2 gene mutation. Am. J. Med. Genet. 146A: 2822-2827, 2008.

Yang, H., Brosel, S., Acin-Perez, R., Slavkovich, V., Nishino, I., Khan, R., Goldberg, I. J., Graziano, J., Manfredi, G., Schon, E. A. Analysis of mouse models of cytochrome c oxidase deficiency owing to mutations in Sco2. Hum. Molec. Genet. 19: 170-180, 2010.

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近視-6（MYP6）は、染色体22q13にあるSCO2遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされる近視です。近視は眼の屈折異常で、遠くの物がぼやけて見える状態です。この状態は、遠くの物からの光が網膜の手前で焦点を結び、近くの物は網膜上で焦点が合うために起こります。

Stambolianら（2004年）は、特に中国人、日本人、アシュケナージ・ユダヤ人の大家族を対象に近視感受性遺伝子を探しました。彼らはアシュケナージ系アメリカ人家族で研究を行い、22q12に遺伝的要因があることを発見しました。

Kleinら（2007年）も、Beaver Dam Eye Studyのデータを使って、22q領域と近視の関連を確認しました。

Tran-Vietら（2013年）は、4世代にわたる大家族で高度な近視を持つ9人のメンバーを調査し、SCO2遺伝子にヘテロ接合性の変異を発見しました。彼らはまた、他の高度近視患者140人のSCO2遺伝子を調べ、さらにヘテロ接合体変異を発見しました。彼らは、SCO2変異がCOX欠損型の致死性小児心筋症を引き起こすことに注目し、近視と心筋症の関連についてさらなる調査を提案しました。

この研究は、近視がSCO2遺伝子の変異により引き起こされることを示しており、特定の遺伝子変異が眼の状態にどのように影響を及ぼすかを理解するのに役立ちます。

リファレンス

Kaiser, P. K., Friedman, N. J., Pineda, R., II. The Massachusetts Eye and Ear Infirmary Illustrated Manual of Ophthalmology. Vol. 2. Philadelphia: Saunders. 2004. P. 457.

Klein, A. P., Duggal, P., Lee, K. E., Klein, R., Bailey-Wilson, J. E., Klein, B. E. K. Confirmation of linkage to ocular refraction on chromosome 22q and identification of a novel linkage region on 1q. Arch. Ophthal. 125: 80-85, 2007.

Saw, S.-M., Katz, J., Schein, O. D., Chew, S.-J., Chan, T.-K. Epidemiology of myopia. Epidemiol. Rev. 18: 175-187, 1996.

Stambolian, D., Ibay, G., Reider, L., Dana, D., Moy, C., Schlifka, M., Holmes, T., Ciner, E., Bailey-Wilson, J. E. Genomewide linkage scan for myopia susceptibility loci among Ashkenazi Jewish families shows evidence of linkage on chromosome 22q12. Am. J. Hum. Genet. 75: 448-459, 2004.

Tran-Viet, K.-N., Powell, C., Barathi, V. A., Klemm, T., Maurer-Stroh, S., Limviphuvadh, V., Soler, V., Ho, C., Yanovitch, T., Schneider, G., Li, Y.-J., Nading, E., Metlapally, R., Saw, S.-M., Goh, L., Rozen, S., Young, T. L. Mutations in SCO2 are associated with autosomal-dominant high-grade myopia. Am. J. Hum. Genet. 92: 820-826, 2013.