SACS

SACS遺伝子産物は、Hsp70タンパク質結合活性、同一タンパク質結合活性、プロテアソーム結合活性を可能にする。封入体形成の負の制御に関与。ミトコンドリアと核に存在。Charlevoix-Saguenay痙性失調症に関与。
この遺伝子はサクシンタンパク質をコードし、N末端にUbLドメイン、DnaJドメイン、C末端にHEPNドメインを持つ。この遺伝子は中枢神経系で高発現し、皮膚、骨格筋、膵臓でも低レベルで見られる。この遺伝子は12.8kb以上の非常に大きなエクソンを含んでいる。この遺伝子に変異があると、常染色体劣性シャルルボワ・サグネー痙性失調症（ARSACS）と呼ばれる神経変性疾患となり、痙性と末梢神経障害を伴う早期発症の小脳失調症を特徴とする。siRNAを介したサクシンのノックダウンの効果に関する発表の著者らは、サクシンが変異型アタキシン-1から保護すると結論し、「大きなマルチドメインのサクシンタンパク質はHsp70シャペロン作用をリクルートすることができ、他の運動失調タンパク質の作用を制御する可能性を持っている」と示唆している（Parfitt et al.、PubMed: 19208651）。この遺伝子に関連する偽遺伝子が11番染色体に存在する。この遺伝子の選択的スプライシングにより複数の転写産物が生じる。[2013年5月、RefSeqより提供]。

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Charlevoix-Saguenay型痙性運動失調症（SACS、ARSACS）は、遺伝子の変異によって引き起こされる神経変性疾患です。この病気は、染色体13q12上のサクシンタンパク質（SACS）遺伝子の変異によって起こります。

SACSは常染色体劣性の遺伝病で、主に小児期に発症します。この病気の主な特徴は、小脳失調（バランスや協調の問題）、錐体路徴候（運動障害）、および末梢神経障害（手足の感覚や動きに影響）です。多くの患者は進行すると車椅子を必要とするようになりますが、認知機能（思考や記憶の能力）には影響がないことが多いです。

SACSの患者の中には、症状の発症が遅い場合や、最初に末梢神経障害の症状が現れるなど、非典型的な特徴を示す人もいます。

総じて、SACSは神経系に影響を及ぼす遺伝的疾患であり、様々な神経学的症状を引き起こすことが特徴です。この病気についての理解は、遺伝的要因に基づいています。

臨床症状

フランス領カナダでの研究により、特定の種類の早期発症痙性運動失調症が特定されました。この病気は、Bouchardらによって1978年に初めて詳細に報告され、後にARSACSと名付けられました。

ARSACSは、主に小児期に発症し、運動失調（動作のコントロールが困難）、構音障害（話す際の明瞭さの問題）、痙縮（筋肉の不随意収縮）、遠位筋の衰弱（手足の筋力低下）、眼振（目の不自然な動き）、共役追従眼球運動の障害（目の動きの調整障害）、網膜線条（目の奥の神経繊維が突出）などを特徴とします。多くの患者は車椅子に依存する生活を余儀なくされますが、認知機能に影響はないことが多いです。

Bouchardらによる研究では、この病気がフリードライヒ失調症と似ているが、異なる特徴を持つことが指摘されました。ARSACSの患者は、筋電図で脱神経の徴候がより多く見られ、神経伝導が遅いことが特徴です。また、この病気はケベック州の特定地域の家系に多く見られ、保因者率が高いことが示されています。

CTスキャンや気脳造影による研究では、ARSACSの患者の小脳萎縮が特に脳梁の上部と前葉に限られていることが明らかにされています。

総じて、ARSACSは特定地域に集中して発生する遺伝性の神経変性疾患であり、早期に発症し、特有の神経学的症状を持っています。この疾患は、特定の遺伝的特徴によって引き起こされることが示唆されています。

臨床的ばらつき

痙性失調症の臨床的ばらつきに関して、いくつかの異なる研究からの発見をまとめます。

El Euch-Fayacheら（2003年）は、チュニジア人の4家族（うち3家族は血族）で発見された痙性失調症のケースを報告しました。これらの患者は平均して4.5歳で症状が始まり、進行性の小脳失調、錐体性症候群、末梢神経障害などが一般的でした。しかし、これらの患者にはARSACSの特徴である網膜有髄線維がほとんど見られませんでした。

イタリアのCriscuoloら（2004年）とGriecoら（2004年）、日本のOgawaら（2004年）は、ARSACSの患者を報告しました。これらの患者にはARSACSの典型的な症状が見られましたが、網膜線条は軽度であったり、観察されなかったりしました。

Shimazakiら（2005年）は、日本人兄弟のケースを報告しました。彼らの症状は錐体路機能障害に関連していましたが、痙縮や反射亢進は見られませんでした。彼らは末梢神経変性を持っていることが確認されました。

Muonaら（2015年）は、進行性ミオクロニーてんかんの患者2人を報告しました。これらの患者はARSACSの診断を受けましたが、進行性ミオクロニーてんかんはARSACSでは以前に報告されていない症状でした。

最後に、Armourら（2016年）は、元々は異なる疾患と考えられていた双生児のケースを再評価し、彼らがSACS遺伝子の変異を持つARSACSであり、さらにTRPS1遺伝子の変異も持っていることを発見しました。

これらの研究は、ARSACSの臨床的特徴と遺伝的背景には多様性があり、地域や個体によって症状が異なる可能性があることを示しています。

マッピング

Richterら（1999年）の研究では、創始者効果の仮説に基づき、痙性失調症（ARSACS）の遺伝的原因を探るために12家族にわたるゲノムワイドスキャンが行われました。この研究では、患者間で染色体13q11に共通のホモ接合性が多く見られました。さらに、19の血統を調査した結果、ARSACS遺伝子座が13q12に位置するγ-サルコグリカン遺伝子（SGCG）の近くにあることが明らかになりましたが、SGCG自体には病気の原因となる変異は見つかりませんでした。

この研究では、ARSACSに関連するハプロタイプ（特定の遺伝子の組み合わせ）の2つの異なるグループが同定されました。一つは共通のSGCG対立遺伝子を持つ大きなグループで、もう一つは希少なSGCG対立遺伝子を持つ小さなグループです。これら2つのグループは互いに関連しているようには見えませんでした。これは、ARSACSに関連する2つの遺伝子変異が独立した起源を持つ可能性を示唆しています。

同様に、Mrissaら（2000年）は、チュニジアの大家族で発生した錐体症候群と末梢神経障害を伴う常染色体劣性小脳失調症が、ARSACSと同じ染色体13q11-q12に連鎖していることを証明しました。

これらの研究から、ARSACSの原因遺伝子が特定の染色体領域に位置していることが示唆され、遺伝的変異の異なる起源についての新たな洞察が得られました。

分子遺伝学

複数の研究において、痙性失調症（ARSACS）と関連する遺伝子の変異が同定されています。これらの発見は、ARSACSの遺伝的な多様性と複雑さを示しています。

Engertら（2000年）は、染色体13q11にあるSACS遺伝子の2つの異なる変異をARSACSの家系で発見しました。これらの変異はタンパク質の切断を引き起こし、以前に同定された2つの異なるハプロタイプに対応していました。

El Euch-Fayacheら（2003年）は、チュニジア人の4家族（うち3家族は血族）で、ARSACSと類似した表現型を持つ常染色体劣性失調症に関連するSACS遺伝子の4つの変異を特定しました。

Criscuoloら（2004年）とOgawaら（2004年）は、それぞれ南イタリアと日本のARSACS患者でSACS遺伝子の変異を確認しました。

Breckpotら（2008年）は、ベルギーのARSACS患者でSACS遺伝子の点変異と染色体13q12.12上の微小欠失を持つ複合ヘテロ接合体を報告しました。この欠失は、ARSACSの典型的な症状に加えて中等度の知覚性難聴を引き起こしました。

Baetsら（2010年）は、ARSACSの表現型を示す85人の指標患者のうち11人にSACS遺伝子の変異を特定しました。これらの変異には、ミスセンス変異、フレームシフト変異、ナンセンス変異、インフレーム欠失などが含まれていました。いくつかのケースでは、20歳を過ぎてから症状が現れることや、末梢神経障害が優勢であることが観察されました。

これらの研究は、ARSACSが複数の遺伝的変異によって引き起こされる可能性を示しており、患者によって症状の発現や重症度が異なることを示しています。また、遺伝子型と表現型の間に明確な相関関係がないことも示されています。

遺伝的異質性

Bouhlalら（2008年）の研究では、チュニジアの特異な高血族家族が報告されました。この家族の11人の患者は、3つの異なる遺伝的変異による常染色体劣性失調症に罹患していました。

この家族の中で、ビタミンE濃度が低かった7人の患者は、TTPA遺伝子の特定の変異をホモ接合体として持っており、AVED（ビタミンE依存性失調症）と診断されました。ビタミンE濃度が正常だった2人の患者は、FXN遺伝子の変異をホモ接合体として持ち、フリードライヒ失調症（FRDA）の診断がされました。また、ビタミンE濃度が正常だった残りの2人の患者はSACS遺伝子の変異を持っており、ARSACSと診断されました。これらの患者の臨床的表現型は比較的均一でしたが、SACS遺伝子変異を持つ2人の患者には膝の反射亢進が見られました。

家族の中には、TTPAとFXNの両方の遺伝子に異なる変異を持つ複合ヘテロ接合体である無症状の人もいました。

この研究は、同じ家族の中で複数の異なる遺伝病が存在する可能性と、そのような状況での遺伝カウンセリングの複雑さを強調しています。家族内で異なる遺伝的疾患が混在する場合、正確な診断と適切な医療対応が必要となります。

集団遺伝学

集団遺伝学の研究により、特定の地域における痙性失調症候群（ARSACS）の発生率とその遺伝的背景についての重要な発見がありました。

De Braekeleerら（1993年）は、カナダのSaguenay-Lac-Saint-Jean（SLSJ）地域におけるフランス系カナダ人の間で、ARSACSの出生時発症率が1/1,932であり、保因者の頻度が1/21であることを推定しました。この地域では、ARSACSの罹患家系の平均近親交配係数が対照家系の2倍、平均血縁係数が3倍であることが見られました。SLSJとCharlevoix地域におけるARSACSの高い発生率は、創始者効果による可能性が高いと示唆されました。

De BraekeleerとGauthier（1996年）は、SLSJ地域の567人の近親交配係数を計算しました。この地域では、感覚運動性多発ニューロパチーを含むARSACSのケースが特に多く見られました。また、この研究では近親婚の割合が高いことが明らかにされ、これが創始者効果による高い発生率の一因であることが示唆されました。

Vermeerら（2008年）は、オランダ人の早期発症する運動失調症患者43人のうち、16人（37％）にSACS遺伝子の病原性変異があることを発見しました。この研究で16の新規変異が同定され、表現型は他の地域で報告されたARSACS患者と類似していました。

これらの研究は、ARSACSが特定の地域や集団で高い発生率を示し、その原因が創始者効果による可能性が高いことを示しています。また、異なる地域での患者には異なる遺伝的変異が見られることも分かりました。

リファレンス

Armour, C. M., Smith, A., Hartley, T., Chardon, J. W., Sawyer, S., Schwartzentruber, J., Hennekam, R., Majewski, J., Bulman, D. E., FORGE Canada Consortium, Suri, M., Boycott, K. M. Syndrome disintegration: exome sequencing reveals that Fitzsimmons syndrome is a co-occurrence of multiple events. Am. J. Med. Genet. 170A: 1820-1825, 2016.

Baets, J., Deconinck, T., Smets, K., Goossens, D., Van den Bergh, P., Dahan, K., Schmedding, E., Santens, P., Rasic, V. M., Van Damme, P., Robberecht, W., De Meirleir, L., Michielsens, B., Del-Favero, J., Jordanova, A., De Jonghe, P. Mutations in SACS cause atypical and late-onset forms of ARSACS. Neurology 75: 1181-1188, 2010.
Bouchard, J. P., Barbeau, A., Bouchard, R., Bouchard, R. W. Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay. Canad. J. Neurol. Sci. 5: 61-69, 1978.
Bouchard, J. P., Barbeau, A., Bouchard, R., Bouchard, R. W. Electromyography and nerve conduction studies in Friedreich’s ataxia and autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS). Canad. J. Neurol. Sci. 6: 185-189, 1979.
Bouchard, J. P. Personal Communication. Quebec City, Quebec, Canada 4/23/1985.

Bouchard, R. W., Bouchard, J. P., Bouchard, R., Barbeau, A. Electroencephalographic findings in Friedreich’s ataxia and autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS). Canad. J. Neurol. Sci. 6: 191-194, 1979.

Bouhlal, Y., Zouari, M., Kefi, M., Ben Hamida, C., Hentati, F., Amouri, R. Autosomal recessive ataxia caused by three distinct gene defects in a single consanguineous family. J. Neurogenet. 22: 139-148, 2008.

Breckpot, J., Takiyama, Y., Thienpont, B., Van Vooren, S., Vermeesch, J. R., Ortibus, E., Devriendt, K. A novel genomic disorder: a deletion of the SACS gene leading to spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay. Europ. J. Hum. Genet. 16: 1050-1054, 2008.
Criscuolo, C., Banfi, S., Orio, M., Gasparini, P., Monticelli, A., Scarano, V., Santorelli, F. M., Perretti, A., Santoro, L., De Michele, G., Filla, A. A novel mutation in SACS gene in a family from southern Italy. Neurology 62: 100-102, 2004.

De Braekeleer, M., Gauthier, S. Autosomal recessive disorders in Saguenay-Lac-Saint-Jean (Quebec, Canada): a study of inbreeding. Ann. Hum. Genet. 60: 51-56, 1996.

De Braekeleer, M., Giasson, F., Mathieu, J., Roy, M., Bouchard, J. P., Morgan, K. Genetic epidemiology of autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay in Northeastern Quebec. Genet. Epidemiol. 10: 17-25, 1993.

De Braekeleer, M. Hereditary disorders in Saguenay-Lac-St-Jean (Quebec, Canada). Hum. Hered. 41: 141-146, 1991.

Dickie, M. M. Tumbler, tb. Mouse News Lett. 32: 45 only, 1965.

El Euch-Fayache, G., Lalani, I., Amouri, R., Turki, I., Ouahchi, K., Hung, W.-Y., Belal, S., Siddique, T., Hentati, F. Phenotypic features and genetic findings in sacsin-related autosomal recessive ataxia in Tunisia. Arch. Neurol. 60: 982-988, 2003.

Engert, J. C., Berube, P., Mercier, J., Dore, C., Lepage, P., Ge, B., Bouchard, J.-P., Mathieu, J., Melancon, S. B., Schalling, M., Lander, E. S., Morgan, K., Hudson, T. J., Richter, A. ARSACS, a spastic ataxia common in northeastern Quebec, is caused by mutations in a new gene encoding an 11.5-kb ORF. Nature Genet. 24: 120-125, 2000.

Fitzsimmons, J. S., Guilbert, P. R. Spastic paraplegia associated with brachydactyly and cone shaped epiphyses. J. Med. Genet. 24: 702-705, 1987.

Grieco, G. S., Malandrini, A., Comanducci, G., Leuzzi, V., Valoppi, M., Tessa, A., Palmeri, S., Benedetti, L., Pierallini, A., Gambelli, S., Federico, A., Pierelli, F., Bertini, E., Casali, C., Santorelli, F. M. Novel SACS mutations in autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay type. Neurology 62: 103-106, 2004.

Hennekam, R. C. M. Spastic paraplegia, dysarthria, brachydactyly, and cone shaped epiphyses: confirmation of the Fitzsimmons syndrome. J. Med. Genet. 31: 251-252, 1994.

Lacassie, Y., Arriaza, M. I., Duncan, M. C., Dijamco, C., McElveen, C., Stahls, P. F., III. Identical twins with mental retardation, dysarthria, progressive spastic paraplegia, and brachydactyly type E: a new syndrome or variant of Fitzsimmons-Guilbert syndrome? Am. J. Med. Genet. 84: 90-93, 1999.

Langelier, R., Bouchard, J. P., Bouchard, R. Computed tomography of posterior fossa in hereditary ataxias. Canad. J. Neurol. Sci. 6: 195-198, 1979.

Mrissa, N., Belal, S., Ben Hamida, C., Amouri, R., Turki, I., Mrissa, R., Ben Hamida, M., Hentati, F. Linkage to chromosome 13q11-12 of an autosomal recessive cerebellar ataxia in a Tunisian family. Neurology 54: 1408-1414, 2000.

Muona, M., Berkovic, S. F., Dibbens, L. M., Oliver, K. L., Maljevic, S., Bayly, M. A., Joensuu, T., Canafoglia, L., Franceschetti, S., Michelucci, R., Markkinen, S., Heron, S. E., and 39 others. A recurrent de novo mutation in KCNC1 causes progressive myoclonus epilepsy. Nature Genet. 47: 39-46, 2015.

Ogawa, T., Takiyama, Y., Sakoe, K., Mori, K., Namekawa, M., Shimazaki, H., Nakano, I., Nishizawa, M. Identification of a SACS gene missense mutation in ARSACS. Neurology 62: 107-109, 2004.

Richter, A., Rioux, J. D., Bouchard, J.-P., Mercier, J., Mathieu, J., Ge, B., Poirier, J., Julien, D., Gyapay, G., Weissenbach, J., Hudson, T. J., Melancon, S. B., Morgan, K. Location score and haplotype analyses of the locus for autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, in chromosome region 13q11. Am. J. Hum. Genet. 64: 768-775, 1999. Note: Erratum: Am. J. Hum. Genet. 64: 1257 only, 1999.

Shimazaki, H., Takiyama, Y., Sakoe, K., Ando, Y., Nakano, I. A phenotype without spasticity in sacsin-related ataxia. Neurology 64: 2129-2131, 2005.

Vermeer, S., Meijer, R. P. P., Pijl, B. J., Timmermans, J., Cruysberg, J. R. M., Bos, M. M., Schelhaas, H. J., van de Warrenburg, B. P. C., Knoers, N. V. A. M., Scheffer, H., Kremer, B. ARSACS in the Dutch population: a frequent cause of early-onset cerebellar ataxia. Neurogenetics 9: 207-214, 2008. Note: Erratum: Neurogenetics 10: 87 only, 2009.