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RPL10遺伝子の機能

RPL10遺伝子は、60Sサブユニットの構成要素であるリボソームタンパク質をコードしている。このタンパク質は、リボソームタンパク質のL10Eファミリーに属しています。
リボソームタンパク質L10（RPL10）は、大規模なリボソームサブユニット（60S）の高度に保存された構成要素であり、タンパク質合成に重要な役割を果たしている（Gongら, 2009）。

Ohら（2002）は、HeLa細胞ライブラリを用いたyeast 2-hybridアッセイにより、QMがYES1と相互作用することを示した。免疫沈降分析とタンパク質プルダウンアッセイにより、QMはYES1のSRC (190090) ホモロジー3 (SH3) ドメインと相互作用することが示された。QMはまた、SRC、FYN（137025）、HCK（142370）、LYN（165120）を含む他のSRCファミリーメンバーとも相互作用した。変異解析の結果、QMにはYES1との結合に必要な2つの領域があり、どちらの領域にもSH3結合モチーフは含まれていなかった。完全長のQMは、YES1の自己リン酸化活性を抑制することで、YES1のキナーゼ活性を抑制した。この阻害作用は、主にQMのC-末端ドメインによるものであり、2つのSH3結合領域による寄与は小さかった。QMはYES基質ではなかった。QMを過剰発現させると、YES1のmRNAおよびタンパク質の発現が増加した。

RPL10遺伝子の発現

ウィルムス腫瘍（194070年参照）の抑制遺伝子を単離する試みとして、Dowdyら（1991年）は、腫瘍化したウィルムス腫瘍細胞株と、余分なt(X;11)転座染色体を含む非腫瘍化誘導体を用いてサブトラクティブ・ハイブリダイゼーション・アッセイを行った。その結果、QMと名付けられた単一の新規cDNAクローンが同定された。QMのmRNAは、腫瘍化した細胞株と腫瘍化していない細胞株の間で変化しており、QM遺伝子は腫瘍抑制遺伝子の候補として注目されている。

van den Ouwelandら（1992）は、Xqter領域の疾患遺伝子を調査する過程で、Dowdyら（1991）によって発表されたcDNA配列と100％の同一性を示したQM遺伝子を保持していると思われるコスミドを発見した。

Kornら（1992）は、ゲノムの大領域のコーディングポテンシャルを網羅的に解析するための重要なステップとして、オーバーラップするクローンライブラリーで定義された転写産物を迅速に分離できるプロトコルを開発した。この技術を、Xq28の900kbの領域を含む2つのコスミドコンティグからの転写物の解析に適用した。その結果、81個のcDNAクローンが同定され、そのうち54個のクローンがコスミドコンティグにマッピングされた。コンティグマップ上に配置された54個のクローンのうち、12個のcDNAクローンが、以前に報告された2つの遺伝子、L1CAM（308840）とQMに属することが示された。

Xq28領域のコスミドクローンの特性を調べる過程で、Kanekoら（1992）は、あるクローンに種を超えて保存されている配列を発見した。この保存された配列をプローブとして用いてcDNAクローンを分離し、そのヌクレオチド配列がQM cDNAのものと同じであることを証明した。Dowdyら（1991）は、QM cDNAが主にαヘリックスからなる予測される親水性の25kD塩基性タンパク質をコードしていることを示した。体細胞ハイブリッドパネルのサザンブロット分析から、QM遺伝子は、2番、3番、6番、14番、16番、そしておそらく他の染色体にも代表的な遺伝子を持つ多遺伝子ファミリーに属することが示唆された。ノーザンブロット解析では、調べたすべての成人組織、およびHeLa細胞、線維芽細胞、体細胞ハイブリッドなどの細胞株でQMの発現が検出され、肝臓、脾臓、精巣、副腎で発現が増加していた。

QMは、以前DXS648と呼ばれていた遺伝子によってコードされる214アミノ酸のポリペプチドである。QMは電荷を帯びたアミノ酸を多く含み、JUN癌遺伝子（165160）やDNAに結合する。DNAデータベースの検索では、QMと他の既知の転写因子との間に一致するものはなかったが、Farmerら（1994）は、多様な真核生物を対象とした研究を行った結果、タンパク質の最初の175残基に高度な保存性があることを発見した。最も注目すべきは、特定の領域に荷電アミノ酸がかなり保存されていることである。様々なホモログの配列分岐の速度は遅く、2200万年に1%の変化というオーダーであることが判明し、真核細胞においてQMが重要な役割を果たしていることが示された。Farmerら（1994）は、QMが転写制御タンパク質の新しいクラスに属することを示唆した。

Ohら（2002）は、213アミノ酸のQMタンパク質が、4つのαヘリックス、2つのPKC（176960参照）リン酸化部位、2つのN-ミリストイル化部位、2つのアミド化部位を含むことを明らかにした。QMは、いくつかの腫瘍細胞株の細胞質において、YES1（164880）と共局在していた。

RPL10遺伝子と自閉症スペクトラム障害ASDとの関係

RPL10遺伝子のまれな変異は、自閉症との関連が確認されている。

X連鎖性自閉症への感受性 5

Klauckら（2006）は、自閉症患者において、RPL10遺伝子のエクソン7の末端の保存された残基に2つのミスセンス変異（L206M, 312173.0001およびH213Q, 312173.0002）を同定した（AUTSX5; 300847）。Chiocchettiら（2011）は、H213Q変異を持つ家族をさらに1人確認しています。

RPL10遺伝子とその他の疾患との関係

X-linked Syndromic Mental Retardation 35　X染色体連鎖精神発達地帯35

Brooksら（2014）は、X-linked syndromic mental retardation-35（MRXS35；300998）の家族3名において、RPL10遺伝子にヘミジグーのミスセンス変異（K78E；312173.0003）を同定した。この変異は、X連鎖遺伝子パネルの配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されたもので、家族内で障害と分離した。担ぎ手の女性は、変異のあるX染色体が完全に歪んだX不活性化を示した。変異を注入しても、ゼブラフィッシュのrpl10-nullモルファントの小頭症表現型を救済することができなかった（「動物モデル」参照）ことから、K78Eは機能的にヌルいアリルであると考えられる。

Thevenonら（2015）は、MRXS35を発症した家族の男性4名において、RPL10遺伝子にヘミジグーのミスセンス変異（G161S; 312173.0004）を同定した。エクソームシークエンスによって発見されたこの変異は、家族の中で障害と分離していた。担ぎ手の女性は、変異のあるX染色体の完全に歪んだX不活性化を示した。変異体の機能的研究や患者の細胞の研究は行われなかった。

Zanniら（2015年）は、MRXS35を有するイタリアの2人の男性の第一従兄弟において、RPL10遺伝子にヘミジグーのミスセンス変異（A64V; 312173.0005）を同定した。この変異は、X染色体エクソームシークエンスで発見され、サンガーシークエンスで確認され、公的データベースに対してフィルタリングされたもので、家族の中でこの障害と分離した。キャリアーの女性は、完全に歪んだX不活性化を示した。酵母を用いた研究では、A64V変異体タンパク質は機能的であり、温度感受性の高い成長および翻訳の欠陥を回復できることが示された。リボソームプロファイル解析では、A64V変異は、翻訳開始の減少を示す大きな80Sピークの減少と、翻訳活性のあるリボソームの増加を示すポリソームの増加を伴うことが示されました。なお、この患者は脊椎骨形成不全を有していました。

T細胞性ALLにおける体細胞変異

De Keersmaeckerら（2013年）は、小児T-ALL 122例中12例（9.8％）で、リボソームタンパク質RPL5（603634）およびRPL10（312173）に影響を及ぼす変異を同定し、RPL10では酵母からヒトまで不変の残基であるarg98の変化が再発していることを明らかにした。RPL10のarg98からserへの変異体を発現させた酵母やリンパ系細胞では、リボソームの生合成障害が見られた。

プロフィール

この記事の筆者：仲田洋美（医師）

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

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