RAX

RAX遺伝子産物は、DNA結合転写活性化因子活性、RNAポリメラーゼII特異的およびRNAポリメラーゼIIシス制御領域配列特異的DNA結合活性を可能にする。RNAポリメラーゼIIによる転写の正の制御に関与。核内に存在すると予測される。クロマチンの一部であると予測される。孤立性小眼球症に関与。
RAX遺伝子は眼の発生に関与するホメオボックス含有転写因子をコードする。この遺伝子は眼球原基の初期に発現し、網膜細胞の運命決定に必要であり、幹細胞の増殖も制御している。本遺伝子の変異は、小眼球症、無眼球症、コロボーマなどの眼球発達障害を持つ患者で報告されている。2009年10月RefSeqより提供。
脊椎動物の眼の発生には、前部神経板の特定、腹側前脳からの視胞の脱出、水晶体と網膜の細胞分化など、一連のステップが必要である。RAXを含むホメオボックス含有遺伝子は、脊椎動物および無脊椎動物の眼球形成において重要な役割を果たしている（Mathersら、1997）。
Dannoら（2008）は、RAXプロモーターの約2kb上流に位置する保存された非コード配列を同定し、これをCNS1と命名した。Xenopus卵母細胞を用いた研究で、彼らは内在性のOTX2 (600037)とSOX2 (184429)タンパク質がRAX CNS1に特異的に結合することを証明した。XenopusおよびHEK93T細胞を用いたレポーターアッセイにより、OTX2とSOX2がCNS1を介してRAXの転写を相乗的に活性化することが明らかになった。GSTプルダウン法および共沈降法により、OTX2とSOX2が物理的に相互作用することが示され、この相互作用はSOX2 HMGドメインのヘリックス2および3に位置するミスセンス変異（それぞれ184429.0008および184429.0004）によって影響を受け、その結果、RAX CNS1を介した転写誘導が減少した。Dannoら（2008年）は、OTX2とSOX2タンパク質間の直接的相互作用が、眼の発生におけるRAX発現を調整していると結論づけた。

611038　AR　3　

症候群性小眼球症-16（MCOPS16）は、口唇口蓋裂、前頭洞および/または蝶形骨洞の欠如、下垂体の欠如を含む正中線欠損の存在にばらつきがある両側の重度の小眼球症または無眼球症を特徴とする。一部の患者は発達遅延、知的障害または自閉症を示す（Voroninaら、2004；Abouzeidら、2012；Chassaingら、2014；Brachetら、2019）。

症候性小眼球症の遺伝的不均一性

その他の症候群性小眼球症には、染色体Xp11上のBCOR遺伝子（300485）に起因するMCOPS2（300166）、染色体3q26上のSOX2遺伝子（184429）の変異に起因するMCOPS3（206900）、染色体14q22上のOTX2遺伝子（600037）の変異に起因するMCOPS5（610125）、染色体14q22上のBMP4遺伝子（112262）の変異に起因するMCOPS6（607932）、染色体14q22上のBMP4遺伝子（112262）の変異に起因するMCOPS7（309801）などがある； 染色体14q22上のBMP4遺伝子（112262）の変異が原因のMCOPS6（607932）、染色体Xp22上のHCCS遺伝子（300056）の変異が原因のMCOPS7（309801）、染色体15q24上のSTRA6遺伝子（610745）の変異が原因のMCOPS9（601186）； 染色体10q25上のVAX1遺伝子（604294）の変異が原因のMCOPS11（614402）、染色体3p24上のRARB遺伝子（180220）の変異が原因のMCOPS12（615524）、染色体Xq28上のHMGB3遺伝子（300193）の変異が原因のMCOPS13（300915）； 染色体4q31上のMAB21L2遺伝子（604357）の変異に起因するMCOPS14（615877）、染色体4q上のTENM3遺伝子（610083）の変異に起因するMCOPS15（615145）、染色体18q21上のRAX遺伝子（601881）の変異に起因するMCOPS16（611038）。

症候群性小眼球症も染色体6q21に存在する（MCOPS8；601349）。進行性の脳萎縮を伴う小眼球症が報告されている（MCOPS10; 611222）。

以前はMCOPS4と呼ばれていた症候性小眼球症は、MCOPS1と同一の疾患であることが判明している。

WilliamsonとFitzPatrick（2014）は、小眼球症、無眼球症、および/またはコロボーマの表現型に関連する遺伝子をレビューした。彼らは、エクソン配列決定とaCGHによる遺伝子欠失の検出、および遺伝子内微小欠失と微小重複の高分解能解析を組み合わせると、両側性無眼球症または重症の小眼球症の症例の約75％が、SOX2（184429）またはOTX2（600037）遺伝子のヘテロ接合体変異、あるいはSTRA6遺伝子（610745）の二遺伝子間変異を有することが判明すると指摘している（MCOPS5、610125およびMCOPS9、601186も参照）。

臨床的特徴

先天的に眼球全体が小さい状態で、角膜、水晶体、網膜硝子体などの発生異常に伴って眼球の発達が障害されて起こるものが多い。臨床的無眼球、極小眼球という重度のものから軽度の小眼球まで、さまざまな程度がある。小眼球の大きさの定義として、我が国では、正常の眼球容積の2/3以 下、すなわち眼軸長が年齢の正常の約0.87以下とする馬嶋の基準が用いられることが多い。小児期より生涯にわたり重篤な視力障害をきたす。角膜、水晶体、網膜硝子体、視神経に至るまで多種多様な先天眼異常を合併し、その程度もさまざまである。染色体異常、全身疾患の合 併も高頻度である。また小児期から成人期にいたるまで強度屈折異常、白内障、緑内障、網膜剥離などの眼合併症を高頻度に生じる。無眼球・極小眼球では眼 窩・顔面骨の発育不全をきたす。

Voroninaら（2004）は、非血族の両親から生まれた12歳の男児で、右臨床的無眼球症および眼球麻痺、強角膜を伴う左小眼球症を報告した。眼球超音波検査で、右はごく小さな嚢胞遺残、左は持続性胎児性血管と網膜全剥離を認めた。7歳時の脳波検査では、皮質活動と一致する背景活動の異常な鈍化が認められ、患者は自閉症と診断された。脳のMRIは正常であった。

Lequeuxら（2008）は、両側の臨床的無眼球症とRAX遺伝子の突然変異を有する2歳のアルジェリア人女児を報告した。彼女は両側小口蓋裂を有していたが、他の形態異常や奇形はなく、精神運動発達は正常であった。生後14ヵ月で軽度の成長障害を示し、身長は-1SD、頭囲は-2SDであった。脳MRIでは、眼窩に線維組織を伴う両眼の欠損と視神経およびキアズマの低形成が認められた。視床下部と下垂体は正常であった。

Abouzeidら（2012年）は、両側性無眼球症と脳異常、およびRAX遺伝子の突然変異を有する、血縁関係のないエジプトの2家系から3人の小児を報告した。3人とも眼球が完全に欠如し、眉毛が上まぶたまで伸びており、口蓋垂が高かった。A家系の姉弟は精神運動発達が正常であったが、B家系の女児は全身の発達遅滞と肥満がみられた。両方の女児に眼窩MRIが施行され、初歩的な外眼筋と正常な涙腺を有する低形成眼窩が示された；脳MRIは視神経、路、およびキアズマの無発達を示し、下垂体は正常であった。さらに、A家系の女児では前頭洞と蝶形骨洞が欠如していた；B家系の女児では蝶形骨洞のみが欠如していたが、前頭側頭葉を主とする顕著な皮質萎縮を示し、脳室の空胞外拡張を伴っていた。A家系にはさらに2人の患児がいたが、下痢による重度の脱水で乳児期に死亡した。

孤立性または症候性の小眼球症または無眼球症患者150人のコホートから、Chassaingら（2014）はRAX遺伝子に変異を有する4人の患者を同定した。1人目は、両側の極度の小眼球症を有する4歳の男児（患者24）で、発達遅延と知的障害も有していた。彼には罹患したきょうだいがいた。2例目は、両側極度の小眼球症で発達遅滞のある18ヶ月の男児（患者25）であり、多尿・多飲であった。3番目は、Lequeuxら（2008年）によって報告された両側無眼球症の2歳のアルジェリア女児（患者26）であった。4例目は、剖検で確認された両側性無眼球症を有する26週目の女性胎児（患者27）であり、神経病理学的検査は正常であった。

Huangら（2017）は、両側非対称性眼球コロボーマと網膜弛緩症を有し、RAX遺伝子に変異を有する14歳の中国人男児を報告した。彼は14歳の時に左眼の視力低下が進行し、その時の最高矯正視力は右眼20/30、左眼20/200であった。両眼とも白内障は軽微であった。細隙灯検査で左眼に虹彩コロボーマ、眼底検査で右眼に視床コロボーマ、左眼に脈絡膜コロボーマを認めた。視野検査では、右の生理的盲点が拡大し、両眼のコントラスト感度が低かった。眼底フルオレセイン血管造影と光干渉断層計により、二次性網膜瘢痕を伴う両側の網膜血管炎が示唆された。眼球計測と脳MRIは報告されなかった。

Brachetら（2019）は、無眼球症、先天性下垂体機能低下症、糖尿病性不感症、および両側口唇口蓋裂を有し、RAX遺伝子に変異を有する10ヵ月の男児を研究した。出生時に両側無眼球症、両側口唇口蓋裂、小陰茎が認められ、生後数日間は低血糖が持続した。ホルモン分析の結果、汎下垂体機能低下症が認められたが、下垂体ホルモンは検出可能なレベルであった。その後数週間かけて糖尿病性不感症を発症し、MRIで真性無眼球症、トルコ鞍がないこと、下垂体茎は存在するが下垂体前葉および下垂体後葉は描出されないこと、咽頭底管開存、および完全な両側口蓋裂が示された。その他の異形や異常は認められなかった。

分子遺伝学

Voroninaら(2004)は、臨床的無眼球症および/または小眼球症を有する75人のRAX遺伝子を解析し、自閉症と診断された右臨床的無眼球症と左小眼球症を有する12歳の男児において、ナンセンス変異(601881.0001)とミスセンス変異(601881.0002)の複合ヘテロ接合を同定した。
Lequeuxら（2008）は、非血縁の両親から生まれた3番目の子供である、両側臨床的無眼症の2歳のアルジェリア人女児において、RAX遺伝子の欠失とナンセンス変異（それぞれ601881.0003と601881.0004）の複合ヘテロ接合を同定した。両親のDNAは分離解析に使用できなかった。
OTX2（600037）、VAX1（604294）、SOX2（184429）遺伝子の変異が陰性であった、両側性無眼球症と脳異常を有するエジプト人の姉弟（A家系）と血縁関係のないエジプト人の女児（B家系）において、Abouzeidら（2012）はRAX遺伝子の塩基配列を決定し、3人全員において同じスプライス部位変異（601881.0005）のホモ接合性を同定した。両家族の罹患していない両親はこの変異に対してヘテロ接合体であり、民族的に一致した80人または96人のヨーロッパ人対照者ではこの変異は認められなかった。RAX遺伝子を挟むマイクロサテライトマーカーのハプロタイプ解析では、A家系とB家系で異なる対立遺伝子が示されたが、著者らは、報告されているRAX変異の頻度が低いことから、より小さな共通領域が存在する可能性があることを示唆した。
孤立性または症候性の小眼球症または無眼球症患者150人のコホートから、Chassaingら（2014）は、RAX遺伝子の二塩基変異（例えば、611038.0006を参照）を有する4人の患者を同定し、そのうちの1人はLequeuxら（2008）によって以前に報告された2歳のアルジェリア人女児であった。変異はそれぞれの家系で疾患と分離した。患者のうち2人は発達遅滞を示し、そのうちの1人は多飲多尿であった。
Huangら（2017）は、両側非対称性眼球コロボーマと網膜弛緩症を有する14歳の中国人男児の全エクソーム塩基配列決定により、RAX遺伝子のミスセンス変異（I38T）のホモ接合性を同定し、この変異は家族内の疾患と分離し、500人の中国人エクソームからなる社内のデータベースや公開変異データベースでは認められなかった。眼球および脳MRIの測定値は報告されていない。
両側無眼球症、口唇口蓋裂、および下垂体低形成による汎下垂体炎と糖尿病性不定愁訴を有する生後10ヵ月の男児において、Brachet et al. (2019)は、下垂体機能低下症や口蓋裂に関連する25の遺伝子を解析し、RAX遺伝子の1bp欠失（611038.0007）のホモ接合性と、RAXの意義不明のミスセンス変異（A88T）のホモ接合性を同定した。健康な近親者は両変異のヘテロ接合体保因者であり、解析した他の遺伝子には変異は認められなかった。著者らは、以前に報告されたバイアレリックRAX変異を有する患者の一部は、診断されていない下垂体機能低下症または糖尿病性不感症を有していた可能性があることを示唆した。