お知らせ

02/06

2021年2月10日(予定)NHKクローズアップ現代でNIPTに関して放送されます。
当院も取材を受けておりますので是非ご覧下さい。

07/02

週間新潮掲載の記事がヤフーニュースに掲載されました。
2か月ほどで消えるのでスクショを張り付けておきます。
news.yahoo.co.jp/articles/a87aec43a59f8b0c15009b6f64bdf48de9559e27

yahooニュース「新型出生前診断」の拡大で”ビジネス化”加速の懸念 儲けに走るクリニックの手口

07/02

www.dailyshincho.jp/article/2020/07020559/?all=1&page=1

新型出生前診断」の拡大で“ビジネス化”加速の懸念 儲けに走るクリニックの手口

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RAI1遺伝子

遺伝子名:  RETINOIC ACID-INDUCED GENE 1; RAI1
別名: RETINOIC ACID-INDUCIBLE 1
染色体: 17
遺伝子座: 17p11.2
遺伝カテゴリー: Rare Single Gene variant-Multigenic CNV/functional-Functional-Syndromic
関連する疾患:Smith-Magenis syndrome 182290 AD, IC(孤発例)

omim.org/entry/607642

RAI1遺伝子の機能

RAI1の変異は、Smith-Magenis症候群の原因となる。RAI1はCLOCK遺伝子発現の主要な正の制御因子であり、概日性制御因子であるとされている。

Williamsら(2012)は、HEK293T細胞において、低分子干渉RNAを用いてRAI1をノックダウンすると、BMAL1(ARNTL;602550)とヘテロ二量体化して概日フィードバックループの遺伝子を活性化する転写因子であるCLOCK(601851)の発現が低下することを、定量的なリアルタイムPCRを用いて明らかにした。また、RAI1をノックダウンすると、CLOCKの標的遺伝子やその他の概日フィードバックループの構成要素のいくつかが制御不能となった。U2OS-B細胞でRAI1をノックダウンすると、BMAL1の発現量で測定される概日周期の長さが減少した。一般的なSMS欠失、非典型的なSMS欠失、RAI1ミスセンス変異(Q1562R; 607642.0005)を持つヒト線維芽細胞では、中核的な概日遺伝子の発現が制御されていた。クロマチン免疫沈降法マイクロアレイ解析、レポーター遺伝子アッセイにより、CLOCK遺伝子のイントロン1に機能的なRAI1結合要素が存在することが明らかになった。Williamsら(2012)は、RAI1はCLOCK遺伝子発現の主要な正の制御因子であり、概日性制御因子であると結論づけている。

RAI1遺伝子の発現

Seranskiら(1999)は、RAI1を、いくつかの神経疾患や悪性疾患に関連する17p11.2染色体の不安定領域内に同定した。RT-PCRにより、調べたすべての成人および胎児の組織で発現が検出された。

また,Seranskiら(2001)は,胎児脳cDNAライブラリーを用いたcDNA選択,RT-PCR,RACEにより,完全長のRAI1 cDNAを得た。この1,863アミノ酸タンパク質は、多型のCAGリピートによってコードされているN末端のポリグルタミンストレッチを含んでいる。C末端にはポリセリンストレッチと3つのRAI1ドメインがあり、これらは転写因子-20(TCF20; 603107)と類似している。RAI1には膜を貫通するような疎水性のドメインはない。ノーザンブロット解析の結果、いくつかの転写産物が発現していることがわかった。8kbの転写産物は、胎児の肝臓を除くすべての成人および胎児の組織、脳領域で発現していた。10kbの転写物は、心臓、腎臓、膵臓、胃、甲状腺、脊髄、リンパ節に弱く発現していた。1.5kbの転写産物は胎盤でのみ検出された。

Toulouseら(2003)はデータベース解析により、RAI1のコード領域にCAGリピートが含まれていることを明らかにした。神経芽細胞腫細胞株のcDNAを用いてESTのアセンブルとPCRを行い、RAI1をクローニングした。その結果、RAI1は1,906アミノ酸を含み、マウスのRai1と79%の相同性を示した。Toulouseら(2003)は、CAGリピートによってコードされるポリグルタミン経路が、RAI1では最大18個のグルタミンを含み、マウスホモログでは4個しかないことを指摘している。ノーザンブロット解析により、調べたすべてのヒト組織で8kbの転写産物が単一で発現していることが確認された。心臓と脳で最も高い発現が見られた。脳の各部位のノーザンブロット解析では、脳梁を除くすべての部位で同様の発現が確認された。

RAI1遺伝子と自閉症スペクトラムASDとの関係

自閉症に関連するRAI1遺伝子の希少な変異が見つかっている。また、RAI1遺伝子の変異は、ポトツキ・ルプスキ症候群やスミス・マゲニス症候群との関連も指摘されている。

RAI1遺伝子とその他の疾患との関係

スミス-マゲニス症候群

FISH法により、Seranskiら(1999年)は、SMSではRAI1遺伝子が欠失していることを決定した。Seranskiら(2001)は、分析したすべてのSMS患者において、RAI1遺伝子のヘテロ接合性の欠失を確認した。13人のSMS患者のCAGリピートの塩基配列を調べたが、拡張、フレームシフト、点変異は検出されなかった。健常者とSMS患者では、ゲル電気泳動で5種類のRAI1対立遺伝子が検出され、配列解析では、CAGリピートの大きさが36〜42bpであることがわかった。

Smith-Magenis症候群(SMS)は,通常,17p11.2の欠失を伴う精神遅滞症候群である。罹患者は、自傷行為や睡眠障害などの特徴的な行動異常と、特徴的な頭蓋顔面および骨格の異常を有する。Slagerら(2003年)は、SMSに一致する表現形質を有するが、標準的な蛍光in situハイブリダイゼーション法で検出可能な17p11.2欠失を有さない3人において、RAI1蛋白質に蛋白質切断をもたらす優性フレームシフト変異(607642.0001-607642.0003)を同定した。その結果、SMSは、これまでに報告されている微小欠失症候群と類似しており、1つの遺伝子がほとんどの特徴に関与しているが、他の欠失遺伝子が全体的な表現型を修飾している可能性が示唆された。RAI1のハプロ不全が、本症候群の行動学的、神経学的、耳鼻咽喉科的、頭蓋顔面的特徴の原因であると考えられるが、心臓や腎臓の欠損などのより多様な特徴は、17p11.2領域の他の遺伝子のヘミ接合に起因すると考えられる。

Biら(2004年)は、FISHで検出可能な欠失を持たない2人のSMS患者に、2つの新規RAI1変異(フレームシフト変異1つ、ナンセンス変異1つ)があることを報告した。この2人の患者と、これまでに報告されたRAI1点状変異の3例、および共通の欠失を持つ患者の臨床的特徴を比較すると、SMSの臨床的特徴のほとんどはRAI1の変異に起因することが示唆されたが、RAI1点状変異を持つ個人の間でも表現型の違いは存在する。RAI1のバイオインフォマティクス解析およびヒトとマウスのオルソログとの比較ゲノム解析の結果、C末端にジンクフィンガー様の植物性ホメオドメイン(PHD)があり、これはクロマチンベースの転写制御因子であるtrithoraxグループに保存されていることがわかった。これらの結果から、RAI1は多タンパク質複合体を介して転写制御に関与しており、その機能がSMS患者では変化している可能性が示唆された。

Girirajanら(2005年)は、17p11.2欠失のないSMSの特徴を持つ4人の患者を対象に、RAI1遺伝子の変異解析を行った。その結果、2人の患者ではRAI1に小さな欠失があり、タンパク質のフレームシフトと早発終了が生じていた(それぞれ607642.0006と607642.0007)。他の2名の患者では、ミスセンス変異(それぞれ607642.0004、607642.0005)が確認されました。他のゲノムのオルソログを見ると、これらのミスセンス変異は遺伝子の同じように保存された領域に発生していた。これらの変異はde novoであった。患者の臨床的特徴は、17p11.2欠失の場合とは異なり、低身長と内臓の異常がないことが一般的であった。4名の患者は全員、発達遅延、運動能力や認知能力の低下、頭蓋顔面や行動の異常、睡眠障害などを有していた。また、これまでRAI1遺伝子変異との関連は考えられていなかったが、1名の患者には痙攣が認められた。このように、RAI1遺伝子のハプロ不全は、頭蓋顔面、行動、神経学的徴候や症状など、SMSのほとんどの特徴と関連している。

Biら(2006)は、RAI1遺伝子に点変異を持つSMS患者2人を報告した。著者らは、SMS患者で報告された11の突然変異のうち、1塩基平板の挿入または欠失による5つのフレームシフトはすべてポリCトラクト内で起こり、2つは同じ7分子のCトラクト内であったと述べている。もう一人の患者は5歳の女の子で、遺伝していない父親から受け継いだミスセンス変異と母親から受け継いだ18コピーのCAGリピートの複合ヘテロ接合体であり、ADHDの既往があった。肥満で感情的な問題を抱えていた妹は、ミスセンス変異を持っていたが、大きなCAGリピートは持っていなかった。また、民族的にマッチした120人の対照者にはミスセンス変異は見られなかった。Biら(2006)は、この女性患者に見られた明らかなSMS表現型は、まれなヌクレオチド変化と比較的大きなCAGリピートの組み合わせによるものではないかと示唆している。

Girirajanら(2006年)は、17p11.2欠失または遺伝子間変異をそれぞれ有する31人のSMS患者について、分子解析および遺伝子型-表現型解析を行い、フィッシャー正確検定によって障害の30の特徴について比較したことを報告した。31人中8人が共通の3.5Mbの欠失を有していたが、31人中10人がより小さな欠失を、2人がより大きな欠失を、1人が非典型的な17p11.2欠失を有していた。欠失のない10人の患者はRAI1にヘテロ接合の突然変異を持っていた。欠失のある患者とRAI1変異のある患者の表現型を比較したところ、SMSの30の特徴のうち21の特徴がRAI1のハプロ不全によるものであることがわかった。一方、心臓の異常、言語や運動の遅れ、筋緊張低下、低身長、難聴は、RAI1変異ではなく17p11.2欠失と関連している(Pは0.05以下)。さらに、より小さな欠失を持つ患者は、RAI1遺伝子変異を持つ患者と同様の特徴を示す。Girirajanら(2006)は、RAI1がSMSの大部分の特徴の原因となる主要な遺伝子であるが、17p11.2内の他の遺伝子が、この症候群の多様な特徴と全体的な重症度に寄与していると結論づけている。

脊髄小脳失調症2

脊髄小脳失調症2型(SCA2; 183090)は、常染色体優性遺伝で、アタキシン2タンパク質(ATX2; 601517)に含まれるポリグルタミンを含む多形の(CAG)nトラクトが拡張することで発症します。繰り返しの長さと発症年齢は反比例しているが、SCA2の発症年齢の差異の約50%は説明がつかないままであった。ポリグルタミン障害の残りの変動の一部は、他の家族的要因によるものと考えられる。Hayesら(2000)は、他のCAG含有タンパク質が膨張したアタキシン2と相互作用し、タンパク質の蓄積速度に影響を与え、その結果、発症年齢に影響を与えるのではないかという仮説を立てた。この仮説を検証するために、彼らは、SCA2の発症年齢に影響を与える可能性のある10個のCAG含有遺伝子を、段階的重回帰法を用いて調べた。その結果、SCA2の拡大反復の影響を考慮した上で、RAI1遺伝子座がSCA2の発症年齢の分散にさらに4.1%寄与することがわかった。SCA3(109150)ではそのような効果は認められなかった。この結果は、RAI1がSCA2の神経変性に関与している可能性を示唆するものであり、他のCAG含有タンパク質が様々なポリグルタミン障害の病因に関与している可能性を提起している。

Jooberら(1999)は、統合失調症の重症度(181500)と神経弛緩薬に対する患者の反応に関連するCAGリピート多型を同定した。彼らは、神経弛緩薬に反応することができた精神分裂病患者は、対照者に比べて有意に短いCAGリピートを示すことを発見した。非応答者は対照者と差がなかった。

この記事の著者:仲田洋美(医師)

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