RAB39B遺伝子

名:　 -ASSOCIATED PROTEIN ; RAB39B
別名:
: X
:　Xq28
カテゴリー: Rare Single Gene variant-Multigenic /functional-Functional-Syndromic
関連する：Mental retardation, X-linked 72 300271 XLR
Waisman syndrome 311510 XLR

omim.org/entry/300774

RAB39B遺伝子の機能

RAB39Bに代表されるRABタンパク質は、膜コンパートメント間の小胞輸送の制御に関与する低分子GTPaseである（Chengら、2002年）。

この遺伝子は、Rabタンパク質のファミリーのメンバーをコードしています。Rabタンパク質は、小胞輸送に関与する低分子GTPaseです。

Giannandreaら（2010）は、ヒトとマウスの脳にRAB39B遺伝子が発現していることを示し、出生後の発育過程や成人では胎児に比べて有意に発現が増加していることを明らかにした。最も発現が高かったのは、海馬の神経細胞前駆体および神経細胞であった。マウス細胞を用いた研究では、Rab39bはゴルジ装置に局在し、細胞表面から選別・リサイクルエンドソームを経由してトランスゴルジネットワークに循環するマーカーと共局していることから、小胞輸送に関与していることが示唆された。マウスの海馬初代神経細胞でRab39b遺伝子をダウンレギュレーションすると、神経突起末端の成長円錐の数が減少し、神経細胞の分岐の数も減少し、無秩序な成長が見られた。さらに、神経突起の伸長が低下すると、シナプスの形成不全や不安定性が生じる可能性が示唆された。

Vanmarsenilleら（2014）は、マウスの海馬初代ニューロンにおいてRab39b遺伝子を過剰発現させると、コントロールと比較して、神経細胞の分岐が有意に減少するとともに、シナプスの数も減少することを示した。これらの知見から、RAB39B遺伝子の投与量が増えると、神経細胞の発達が阻害され、ヒトでは認知機能障害につながる可能性が示唆された（300815）。

Wilsonら（2014）は、Rab39bに対するショートヘアピンRNA（shRNA）を導入したマウス海馬ニューロンでは、樹状突起におけるαシヌクレイン（SNCA；163890）免疫反応性パンクタの密度が対照群に比べて30％低いことを見出した。これらの細胞のイムノブロット解析では、Rab39bが40％、SNCAが50％減少していることが確認された。これらの結果から、RAB39BのダウンレギュレーションがSNCAのホメオスタシスの制御に影響を与えていることが示唆された。

RAB39B遺伝子の発現

ヒト胎児脳cDNAライブラリーの大規模シークエンスにおいて、Chengら（2002）はRAB39Bをクローニングした。RAB39Bは、213アミノ酸からなるタンパク質で、分子量は24kDと推定される。RAB39Bは、GTP/GDP結合に関与する4つのドメイン、制御タンパク質と相互作用することが予測される5つのRabFドメイン、およびC末端のプレニル化モチーフ（xxCxC）を含む。ヒトの16組織におけるRAB39Bの発現は、ノーザンブロット解析で検出できるレベルを下回っていたが、PCR解析では、心臓と肝臓を除く調べたすべての組織でRAB39Bが検出された。

Wilsonら（2014）は、マウスとヒトの神経芽細胞腫細胞において、内因性RAB39Bが小胞輸送経路のマーカー、特に初期エンドソームと共局していることを発見した。

RAB39B遺伝子と自閉症スペクトラムASDとの関係

RAB39B遺伝子のまれな変異は、自閉症との関連が確認されています（Giannandrea et al.

RAB39B遺伝子とその他の疾患との関係

X-linked mental retardation 72

X-linked mental retardation（MRX72；300271）を有する2つの血縁関係のない家族において、Giannandreaら（2010年）は、RAB39B遺伝子に2つの異なるヘミ接合型の変異（300774.0001-300774.0002）があり、この変異がこの疾患と分離していることを明らかにしました。

ウェイズマン症候群

Wilsonら（2014）は、Laxovaら（1985）によって報告されたWaisman症候群（WSMN；311510）を有するウィスコンシン州の家族の罹患者において、RAB39B遺伝子のヘミ接合型のミスセンス変異（T168K；300774.0003）を同定し、その結果、変異タンパク質の不安定化とターンオーバーの増加が見られ、機能喪失と一致した。この疾患は、精神運動発達の遅れ、知的障害、早期に発症するパーキンソン病を特徴とする。In vitroの細胞研究では、RAB39Bの欠損がαシヌクレインの定常レベルの低下と関連していることが示された。Wilsonら（2014）は、SNCAのホメオスタシスの調節不全と小胞輸送の欠陥が、この神経疾患の症状をもたらしたと結論づけている。RAB39B遺伝子の変異は、早期発症のパーキンソン病の187人や、脳の鉄蓄積を伴う神経変性症の男性48人には認められなかった（例えば、NBIA1、234200参照）。

Mataら（2015）は、X連鎖優性パーキンソン病を分離する大規模な血統を同定した。7人の罹患者は男性5人、女性2人で、男性5人のうち2人は知的障害を有していた。罹患者全員がRAB39B遺伝子にミスセンス変異（G192R; 300774.0004）を有していた。また、40歳、55歳、86歳の3人の非罹患女性と、41歳の非罹患男性もこの変異を有していた。Mataら（2015年）は、続いて家族性パーキンソン病の587例をスクリーニングし、1つのミスセンスと1つのフレーム内一塩基欠失を同定した。これらの変異は、in silicoでは劇症化すると予測されたが、家族で評価することはできなかった。

Yuanら（2015年）は、中国本土の漢民族患者502人のRAB39B遺伝子の配列を決定し、遺伝子のコーディング領域やイントロン・エキソン境界に病原性の変異や変種は認められなかった。

Lochteら（2016）は、男性330人を含む552人のパーキンソン病患者において、すべてのイントロンおよびイントロン-エキソン境界を含むRAB39B遺伝子の配列を決定しました。患者の多くはドイツ系だが、8人のフィリピン人も含まれていた。平均発症年齢は50.9±15.3歳で、22.2％に家族歴が認められました。いずれの血統もX連鎖遺伝を示唆するものではなかった。また、Lochte氏ら（2016年）は、X連鎖性ジストニア・パーキンソン症（XDP；314250）のフィリピン人91人、XDPのハプロタイプを持たないXDP表現型のフィリピン人8人、ドイツ人対照者186人を対象に、RAB39Bのバリアントについてシーケンスを行った。その結果、3つのバリアント（同義語1、イントロン2）が同定されましたが、病原性の証拠は決定的ではありませんでした。Lochteら（2016）は、1,000人以上のパーキンソン病患者においてRAB39Bに確信的な変異がないことを示したYuanら（2015）の所見と合わせて、知的障害がなく、明確なX連鎖遺伝を持たない古典的なパーキンソン病患者におけるRAB38B変異はまれであり、遺伝子検査に含める必要はないと結論づけている。