PRF1

PRF1遺伝子産物は、同一タンパク質結合活性とワイドポアチャネル活性を可能にする。免疫学的シナプス形成、タンパク質ホモオリゴマー化、タンパク質輸送など、いくつかのプロセスに関与。細胞溶解顆粒、細胞質、膜に存在。細胞膜で活性。クローン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症2、ヒト免疫不全ウイルス感染症、多発性硬化症、非ランゲルハンス細胞組織球症などいくつかの疾患に関与する。ファンコニー貧血、慢性疲労症候群、ヒト免疫不全ウイルス感染症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスのバイオマーカー。
PRF1遺伝子は、補体成分C9と構造が類似しており、免疫に重要なタンパク質をコードしている。このタンパク質は、顆粒酵素の放出とそれに続く標的細胞の細胞溶解を可能にする膜孔を形成する。孔の形成が標的細胞の細胞膜で起こるのか、あるいは標的細胞内のエンドソーム膜で起こるのかは議論のあるところである。この遺伝子の変異は、糖尿病、多発性硬化症、リンパ腫、自己免疫性リンパ増殖症候群（ALPS）、再生不良性貧血、および幼児期のまれで致死的な常染色体劣性疾患である家族性血球貪食性リンパ組織球症2型（FHL2）など、ヒトの様々な疾患と関連している。2017年8月、RefSeqより提供。

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再生不良性貧血（AA）は、骨髄が正常に機能せず、赤血球や白血球などの重要な血液成分を十分に生産できない病状です。この病気は年間100万人に2〜5人の割合で発生し、その多くは原因不明です。しかし、約15％のケースでは薬物や感染症が原因で、約5〜10％は遺伝的要因が関係しています。

遺伝的なAAの原因として、いくつかの遺伝子の変異が指摘されています。例えば、インターフェロン-γ（IFNG）遺伝子、NBS1遺伝子、PRF1遺伝子、SBDS遺伝子の変異はAAと関連している可能性があります。特に、IFNG遺伝子の特定の多型は、AAのリスクを高めることが発見されています。また、NBS1遺伝子の変異は、AAのある日本人の子どもにおいて確認され、PRF1遺伝子の変異も成人発症のAA患者に見られ、これらの変異が細胞の異常な活性化や増殖に関与していると考えられています。

さらに、TERT遺伝子やTERC遺伝子の変異もAAと関連しており、これらは骨髄不全を引き起こすことがあります。SBDS遺伝子の変異は、平均年齢が若い患者に見られ、これらの患者の一部は軽度の貧血の既往歴がある保因者の子供でした。

このように、AAは遺伝的要因と環境的要因の両方によって引き起こされる可能性があり、様々な遺伝子変異が関与していることがわかっています。これらの知見は、AAのより良い理解と治療法の開発に役立つ可能性があります。

リファレンス
Calado, R. T., Graf, S. A., Wilkerson, K. L., Kajigaya, S., Ancliff, P. J., Dror, Y., Chanock, S. J., Lansdorp, P. M., Young, N. S. Mutations in the SBDS gene in acquired aplastic anemia. Blood 110: 1141-1146, 2007.

Dufour, C., Capasso, M., Svahn, J., Marrone, A., Haupt, R., Bacigalupo, A., Giordani, L., Longoni, D., Pillon, M., Pistorio, A., Di Michele, P., Iori, A. P., Pongiglione, C., Lanciotti, M., Iolascon, A. Homozygosis for (12)CA repeats in the first intron of the human IFN-gamma gene is significantly associated with the risk of aplastic anaemia in Caucasian population. Brit. J. Haemat. 126: 682-685, 2004.

Shimada, H., Shimizu, K, Mimaki, S., Sakiyama, T., Mori, T., Shimasaki, N., Yokota, J., Nakachi, K., Ohta, T., Ohki, M. First case of aplastic anemia in a Japanese child with a homozygous missense mutation in the NBS1 gene (I171V) associated with genomic instability. Hum. Genet. 115: 372-376, 2004.

Solomou, E. E., Gibellini, F., Stewart, B., Malide, D., Berg, M., Visconte, V., Green, S., Childs, R., Chanock, S. J., Young, N. S. Perforin gene mutations in patients with acquired aplastic anemia. Blood 109: 5234-5237, 2007.

Vulliamy, T., Marrone, A., Dokal, I., Mason, P. J. Association between aplastic anaemia and mutations in telomerase RNA. Lancet 359: 2168-2170, 2002.

Young, N. S. The etiology of acquired aplastic anemia. Rev. Clin. Exp. Hemat. 4: 236-239, 2000.

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家族性血球貪食性リンパ組織球症-2（FHL2）は、幼児期や小児期の初期に発症する遺伝性の免疫系疾患です。この病気は、染色体10q22に位置するパーフォリン（PRF1）遺伝子の特定の変異が原因で起こります。患者は通常、遺伝子の変異を両親から受け継いでいます。

FHL2の主な症状には、発熱、浮腫、肝脾腫（肝臓と脾臓の異常な腫れ）、および肝機能障害が含まれます。また、神経障害、痙攣、運動失調などの神経系の問題もよく見られます。患者の血液検査では、血液成分の減少、凝固異常、フィブリノゲン（血液凝固に関わるタンパク質）の低下、およびトリグリセリド（血中の脂質の一種）の増加が確認されることがあります。

この病気の特徴は、T細胞（一種の白血球）やマクロファージ（感染を防ぐための細胞）の過剰活性化と増殖によって、γ-インターフェロンやTNF-αなどのサイトカイン（免疫系のメッセンジャー分子）が過剰に産生されることです。さらに、細胞傷害性T細胞やナチュラルキラー細胞（NK細胞）の機能が低下しています。

FHL2は、骨髄、リンパ節、脾臓、肝臓などにおける血球貪食（血液成分を異常に吸収すること）の特徴がみられる病状です。化学療法や免疫抑制療法で一時的な症状緩和は可能ですが、根本的な治療には骨髄移植が必要であり、それが行われない場合、病気は致命的になる可能性があります。

簡単に言うと、FHL2は遺伝的な免疫異常症で、幼い子どもに多く発症し、特定の免疫細胞の異常な動作によって引き起こされます。治療には骨髄移植が重要であり、早期の診断と治療が重要です。

臨床的特徴

Goransdotter Ericsonらの2001年の研究では、家族性血球貪食性リンパ組織球症-2（FHL2）と診断された7家族が報告されました。これらの家族は血縁関係がなく、3家族がトルコ、1家族がスウェーデン出身でした。患者は生後1ヶ月から58ヶ月の間に発症し、発熱、脾臓の腫れ、2種類以上の血液成分の減少、高トリグリセリド血症（血中の脂肪分が高い状態）、またはフィブリノゲン（血液凝固に関与するタンパク質）の低下といった症状を示しました。

これらの患者は、骨髄、脾臓、リンパ節の生検で血球貪食症（血液成分を異常に吸収する状態）が見られました。この報告では、5人の患者が骨髄移植を受けずに亡くなりましたが、骨髄移植を受けた2人は生存していたことが示されています。ただし、このうちの1人は軽度の知的遅延を持っていました。

要するに、FHL2は幼児期に多くの重篤な症状を引き起こし、骨髄移植が重要な治療法であることが示されています。しかし、骨髄移植を受けても完全な回復が保証されるわけではなく、一部の患者には知的遅延などの後遺症が残る可能性があります。

臨床的ばらつき

Chiappariniらの2011年の研究では、特異的な神経学的症状を示した13歳の女の子のケースが報告されています。この女の子は、運動失調（動作のコントロールが難しい状態）、頭痛、複視（物が二重に見える）、嘔吐、そして進行性の頭蓋内圧の上昇を経験しました。彼女の眼底検査では乳頭浮腫（視神経の腫れ）が見られ、脳のMRI検査では小脳の腫れと扁桃ヘルニア（脳の一部が通常の位置からずれる）が確認されました。

彼女の脳脊髄液検査では、タンパク質、IgG（免疫グロブリンG）、IgM（免疫グロブリンM）の異常な増加が見られ、これは血液脳関門（脳と血液を隔てるバリア）の障害を示していました。ステロイド治療を受けた後、彼女は一時的に改善しましたが、ステロイドを中止すると発熱、運動失調の悪化、下肢の感覚低下などの症状が再び現れました。さらに、臓器の腫れも見られました。

血液検査では、トリグリセリド（血中の脂肪分）とフェリチン（鉄を貯蔵するタンパク質）の増加、貧血、肝酵素の上昇、およびナチュラルキラー（NK）細胞活性の低下が確認されました。骨髄生検では、骨髄の低形成（骨髄の細胞が十分に成長しない状態）が見られ、赤血球の生成は正常でしたが、リンパ球と組織球細胞（免疫系の細胞）が増加していました。治療を受けた後、18ヶ月後の彼女の状態は良好でした。

遺伝子解析の結果、彼女はPRF1遺伝子のホモ接合体変異を持っていました。このケースは、PRF1遺伝子の変異が引き起こすことが知られている病気に関連しており、特に神経系に影響を及ぼす珍しい症例として注目されています。

遺伝

Goransdotter Ericsonら（2001）が報告した家族におけるFHL2の遺伝パターンは常染色体劣性遺伝と一致しました。

診断

Aricoら（2002年）とTrizzinoら（2008年）の研究に基づいて、家族性血球貪食性リンパ組織球症-2（FHL2）の診断方法についての簡単な説明です。

Aricoらは、FHL2の診断のためにフローサイトメトリー分析を使った新しいアプローチを提案しました。フローサイトメトリーは、血液中の細胞を分析するための技術で、この場合、ナチュラルキラー（NK）細胞のパーフォリン（細胞を破壊するのに役立つタンパク質）の発現を測定します。彼らの方法を使用して、パーフォリンの発現がない患者7人を含む19人の患者が評価され、これによってFHLと他の関連疾患を区別することができました。

一方、Trizzinoらは、PRF1遺伝子の変異が確認された124人のFHL患者のデータを分析しました。彼らの研究によると、フローサイトメトリーでパーフォリンの発現が確認されない患者が40人、減少している患者が6人、正常な患者が4人いました。また、ナチュラルキラー細胞の活性は、報告された70人の患者のうち54人（77％）で欠如しているか、著しく低下していました。

さらに、Trizzinoらは、血小板減少症がFHL患者に最も頻繁に見られる症状であり、発熱と脾腫はそれぞれ96％と98％、貧血と高フェリチン血症は90％の患者に認められたと指摘しました。リンパ節の腫れや中枢神経系の病変はそれぞれ35％と36％の患者に見られ、24％の患者には皮疹がありました。

要するに、これらの研究は、FHL2の診断において、NK細胞のパーフォリン発現の分析と、血小板減少症や他の症状の存在を評価することの重要性を強調しています。これらのアプローチは、FHL2の診断をより正確に行うための重要な手段となっています。

臨床管理

Locatelliらによる2020年の研究では、18歳以下の原発性血球貪食性リンパ組織球症（原発性HLH）の患者を対象に、新しい治療法の効果と安全性が検討されました。この治療法は、デキサメタゾン（ステロイド薬）と併用して、emapalumabというヒト抗インターフェロンγ抗体を使用します。

この臨床試験では、前に治療を受けたことがある27人の患者と、まだ治療を受けていない7人の患者、合計34人がemapalumabを投与されました。この中で26人が試験を完了しました。治療の結果、前治療を受けた患者の63％とemapalumabを新たに受けた患者の65％に治療効果が見られました。また、前治療群の70％とemapalumab群の65％の患者が骨髄移植に進むことができました。

最終的に、前治療群の74％とemapalumab群の71％の患者が生存していました。emapalumabによる臓器への毒性は確認されませんでしたが、治療中に10人の患者が重篤な感染症を発症しました。さらに、1人の患者は播種性ヒストプラスマ症（真菌感染症）のため、emapalumabの投与が中止されました。

この研究により、emapalumabは原発性HLHの患者に対する有効な治療選択肢であると結論づけられました。ただし、emapalumabを使用する際には感染症のリスクも考慮する必要があります。

リファレンス

Arico, M., Allen, M., Brusa, S., Clementi, R., Pende, D., Maccario, R., Moretta, L., Danesino, C. Haemophagocytic lymphohistiocytosis: proposal of a diagnostic algorithm based on perforin expression. Brit. J. Haemat. 119: 180-188, 2002.

Chiapparini, L., Uziel, G., Vallinoto, C., Bruzzone, M. G., Rovelli, A., Tricomi, G., Bizzi, A., Nardocci, N., Rizzari, C., Savoiardo, M. Hemophagocytic lymphohistiocytosis with neurological presentation: MRI findings and a nearly miss (sic) diagnosis. Neurol. Sci. 32: 473-477, 2011.

Clementi, R., Emmi, L., Maccario, R., Liotta, F., Moretta, L., Danesino, C., Arico, M. Adult onset and atypical presentation of hemophagocytic lymphohistiocytosis in siblings carrying PRF1 mutations. (Letter) Blood 100: 2266-2267, 2002.

Dufourcq-Lagelouse, R., Jabado, N., Le Deist, F., Stephan, J.-L., Souillet, G., Bruin, M., Vilmer, E., Schneider, M., Janka, G., Fischer, A., de Saint Basile, G. Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis to 10q21-22 and evidence for heterogeneity. Am. J. Hum. Genet. 64: 172-179, 1999.

Goransdotter Ericson, K., Fadeel, B., Nilsson-Ardnor, S., Soderhall, C., Samuelsson, A., Janka, G., Schneider, M., Gurgey, A., Yalman, N., Revesz, T., Egeler, R. M., Jahnukainen, K., Storm-Mathiesen, I., Haraldsson, A., Poole, J., de Saint Basile, G., Nordenskjold, M., Henter, J.-I. Spectrum of perforin gene mutations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Am. J. Hum. Genet. 68: 590-597, 2001.
Lipton, J. M., Westra, S., Haverty, C. E., Roberts, D., Harris, N. L. Case 28-2004: Newborn twins with thrombocytopenia, coagulation defects, and hepatosplenomegaly. New Eng. J. Med. 351: 1120-1130, 2004. Note: Erratum: New Eng. J. Med. 351: 2025 only, 2004.

Locatelli, F., Jordan, M. B., Allen, C., Cesaro, S., Rizzari, C., Rao, A., Degar, B., Garrington, T. P., Sevilla, J., Putti, M. C., Fagioli, F., Ahlmann, M., Dapena Diaz, J.-L., Henry, M., De Benedetti, F., Grom, A., Lapeyre, G., Jacqmin, P., Ballabio, M., de Min, C. Emapalumab in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. New Eng. J. Med. 382: 1811-1822, 2020.

Molleran Lee, S., Villanueva, J., Sumegi, J., Zhang, K., Kogawa, K., Davis, J., Filipovich, A. H. Characterisation of diverse PRF1 mutations leading to decreased natural killer cell activity in North American families with haemophagocytic lymphohistiocytosis. J. Med. Genet. 41: 137-144, 2004.

Stepp, S. E., Dufourcq-Lagelouse, R., Le Deist, F., Bhawan, S., Cartain, S., Mathew, P. A., Henter, J.-I., Bennett, M., Fischer, A., de Saint Basile, G., Kumar, V. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science 286: 1957-1959, 1999.

Trizzino, A., zur Stadt, U., Ueda, I., Risma, K., Janka, G., Ishii, E., Beutel, K., Sumegi, J., Cannella, S., Pende, D., Mian, A., Henter, J.-I., Griffiths, G., Santoro, A., Filipovich, A., Arico, M. Genotype-phenotype study of familial haemophagocytic lymphohistiocytosis due to perforin mutations. J. Med. Genet. 45: 15-21, 2008.

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非ホジキンリンパ腫（NHL）は、いくつかの遺伝子の変異と関連がある複雑ながんです。Wiernikら（2000年）とAltieriら（2005年）の研究は、この病気に遺伝的な要因が大きく関わっていることを示しています。

Wiernikらの研究では、複数の世代にわたってNHLを発症した家族の例を分析しました。彼らは、親子ペアの発症年齢と世代間での無病生存率の違いを調べ、発症年齢が25歳以上のペアに限定して分析を行いました。その結果、子世代は親世代よりも早い年齢でNHLを発症する傾向があることが明らかになりました。このことは、家族性NHLに遺伝的な要素が関与していることを示唆しています。

一方、Altieriらの研究では、スウェーデンの家族がんデータベースを用いて、NHL患者の親や兄弟姉妹が異なるタイプのリンパ増殖性悪性腫瘍に罹患している場合の、NHLの特定のサブタイプの罹患率を調べました。この研究では、親や兄弟姉妹に非ホジキンリンパ腫の病歴がある人々の中で、特定のNHLサブタイプの罹患率が高いことが分かりました。これは、NHLには強い家族性の関連があるという結論につながりました。

簡単に言えば、これらの研究は、非ホジキンリンパ腫には遺伝的な要因が強く関わっており、家族内で発症する傾向があることを示しています。これは、NHLのリスクを評価する際に家族歴を考慮する重要性を強調しています。

病態

活性化B細胞様（ABC;activated B cell）びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）は、B細胞リンパ腫の一種で、特定の遺伝的変異が関連しています。このリンパ腫の約10%は、NF-κBという分子を活性化する変異型CARD11遺伝子を持っています。Davisら（2010年）の研究では、このリンパ腫の新たな理解と治療戦略についての重要な発見がありました。

彼らの研究では、RNA干渉遺伝学的スクリーニングという技術を使用し、Brutonチロシンキナーゼ（BTK）が、通常のCARD11を持つABC DLBCLの生存に必要であることを明らかにしました。さらに、彼らはB細胞レセプター（BCR）のサブユニットを無効化すると、通常のCARD11を持つABC DLBCL細胞が死滅することを発見しましたが、他のタイプのリンパ腫細胞は死滅しませんでした。

この研究では、ABC DLBCLの細胞において、BCRが抗原に刺激された正常B細胞と同様に活動していることが観察されました。特に、CD79BとCD79AというBCRの一部であるITAMシグナルモジュールに変異が頻繁に見られました。これらの変異は、BCRの表面発現を増加させ、BCRシグナルのフィードバック阻害因子であるLynキナーゼを弱めることが分かりました。

Davisらの研究によって、ABC DLBCLにおける病態の新たな理解が深まり、これらの知見が新しい治療戦略の開発につながる可能性が示唆されました。要するに、このリンパ腫は特定の遺伝的変異によってB細胞レセプターが常に活性化され、それが病気の進行に関与していることが明らかになったのです。

分子遺伝

非ホジキンリンパ腫（NHL）、特にその中でもびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）と関連する遺伝子の変異についての複数の研究からの重要な発見を簡単にまとめます。

Clementiら（2005年）は、パーフォリン遺伝子の変異を持つ非ホジキンリンパ腫患者4人を報告しました。これは、血球貪食性リンパ組織球症と関連があると考えられています。

Lenzら（2008年）は、DLBCLにおけるCARD11遺伝子の変異に着目しました。彼らは、特にABC DLBCLと呼ばれるサブタイプでCARD11遺伝子にミスセンス変異が見られることを発見し、これがNF-κB経路の構成的活性化に関与していることを明らかにしました。

Compagnoら（2009年）の研究では、ABC DLBCLとGCB DLBCLのサブタイプのいずれも、NF-κB経路に関連する複数の遺伝子に変異が見られることを示しました。特にTNFAIP3遺伝子の変異は一般的であり、ABC DLBCLの50％以上に影響を及ぼすことが判明しました。

Morinら（2010年）は、GCBサブタイプのDLBCLと濾胞性リンパ腫で、EZH2遺伝子の再発性の体細胞変異を同定しました。これは、ヒストン修飾に関与する重要な遺伝子です。

Pasqualucciら（2011年）は、DLBCLと濾胞性リンパ腫の両方でCREBBPおよびEP300遺伝子の変異が頻繁に見られることを報告しました。これらの変異は、タンパク質のアセチル化を制御する酵素に影響を及ぼし、リンパ腫の発生に関与することが示唆されました。

Morinら（2011年）は、B細胞性非ホジキンリンパ腫において、ヒストン修飾に関与する複数の遺伝子に変異が見られることを発見しました。これにより、クロマチン生物学がリンパ腫の発生に重要な役割を果たしていることが示唆されました。

最後に、Scuoppoら（2012年）は、リンパ腫においてAMD1とeIF5A遺伝子を含む新しい癌抑制因子を同定しました。これらは、ポリアミン代謝経路を介してアポトーシス（細胞の自然な死）を制御することが示されました。

これらの研究は、DLBCLおよびその他の非ホジキンリンパ腫において、遺伝的変異が重要な役割を果たしていることを示しており、将来の治療法開発に重要な洞察を提供しています。

リファレンス

Altieri, A., Bermejo, J. L., Hemminki, K. Familial risk for non-Hodgkin lymphoma and other lymphoproliferative malignancies by histopathologic subtype: the Swedish Family-Cancer Database. Blood 106: 668-672, 2005.

Clementi, R., Locatelli, F., Dupre, L., Garaventa, A., Emmi, L., Bregni, M., Cefalo, G., Moretta, A., Danesino, C., Comis, M., Pession, A., Ramenghi, U., Maccario, R., Arico, M., Roncarolo, M. G. A proportion of patients with lymphoma may harbor mutations of the perforin gene. Blood 105: 4424-4428, 2005.

Compagno, M., Lim, W. K., Grunn, A., Nandula, S. V., Brahmachary, M., Shen, Q., Bertoni, F., Ponzoni, M., Scandurra, M., Califano, A., Bhagat, G., Chadburn, A., Dalla-Favera, R., Pasqualucci, L. Mutations of multiple genes cause deregulation of NF-kappaB in diffuse large B-cell lymphoma. Nature 459: 717-721, 2009.

Davis, R. E., Ngo, V. N., Lenz, G., Tolar, P., Young, R. M., Romesser, P. B., Kohlhammer, H., Lamy, L., Zhao, H., Yang, Y., Xu, W., Shaffer, A. L., and 25 others. Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma. Nature 463: 88-92, 2010.

Lenz, G., Davis, R. E., Ngo, V. N., Lam, L., George, T. C., Wright, G. W., Dave, S. S., Zhao, H., Xu, W., Rosenwald, A., Ott, G., Muller-Hermelink, H. K., and 10 others. Oncogenic CARD11 mutations in human diffuse large B cell lymphoma. Science 319: 1676-1679, 2008.
Morin, R. D., Johnson, N. A., Severson, T. M., Mungall, A. J., An, J., Goya, R., Paul, J. E., Boyle, M., Woolcock, B. W., Kuchenbauer, F., Yap, D., Humphries, R. K., and 26 others. Somatic mutations altering EZH2 (tyr641) in follicular and diffuse large B-cell lymphomas of germinal-center origin. Nature Genet. 42: 181-185, 2010.
Morin, R. D., Mendez-Lago, M., Mungall, A. J., Goya, R., Mungall, K. L., Corbett, R. D., Johnson, N. A., Severson, T. M., Chiu, R., Field, M., Jackman, S., Krzywinski, M., and 38 others. Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkin lymphoma. Nature 476: 298-303, 2011.

Pasqualucci, L., Dominguez-Sola, D., Chiarenza, A., Fabbri, G., Grunn, A., Trifonov, V., Kasper, L. H., Lerach, S., Tang, H., Ma, J., Rossi, D., Chadburn, A., Murty, V. V., Mullighan, C. G., Gaidano, G., Rabadan, R., Brindle, P. K., Dalla-Favera, R. Inactivating mutations of acetyltransferase genes in B-cell lymphoma. Nature 471: 189-195, 2011.

Scuoppo, C., Miething, C., Lindqvist, L., Reyes, J., Ruse, C., Appelmann, I., Yoon, S., Krasnitz, A., Teruya-Feldstein, J., Pappin, D., Pelletier, J., Lowe, S. W. A tumour suppressor network relying on the polyamine-hypusine axis. Nature 487: 244-248, 2012.

Wiernik, P. H., Wang, S. Q., Hu, X.-P., Marino, P., Paietta, E. Age of onset evidence for anticipation in familial non-Hodgkin’s lymphoma. Brit. J. Haemat. 108: 72-79, 2000.