遺伝子名:　POLYGLUTAMINE-BINDING PROTEIN 1; PQBP1
別名:　NUCLEAR PROTEIN CONTAINING A WW DOMAIN, 38-KD; NPW38
染色体: X
遺伝子座:　Xp11.23
遺伝カテゴリー:
関連する疾患：Renpenning syndrome 309500 XLR

omim.org/entry/300463

PQBP1遺伝子の機能

PQBP1は、核内ポリグルタミン結合タンパク質で、WWドメインを含んでいる。　Waragai et al.

今福ら(1998)は、PQBP1のargおよびaspリッチモチーフが、マウスBrn2のポリグルタミン構造との結合に必須であることを欠失解析により示した。

Waragaiら(1999)は，PQBP1がその極性アミノ酸リッチドメインを介してポリグルタミン・トラクトに結合することで細胞機能を媒介することを提案した。彼らは、免疫沈降法を用いて、PQBP1がマウスBrn2と結合することを確認した。コトランスフェクション実験では、PQBP1は、Brn2が標的遺伝子をトランザクティヴに活性化する能力を抑制しました。Waragaiら(1999)は，PQBP1が拡張したポリグルタミン路に高い親和性で結合することに着目し，ハンチンチン(613004)やアンドロゲンレセプター(AR; 313700)のポリグルタミン路とPQBP1が相互作用することを確認しました。PQBP1を過剰発現させると、培養細胞の成長が抑制され、様々なストレスに対する感受性が高まることがわかった。

Komuroら(1999)は、PQBP1のWWドメインが、酵母2-hybridアッセイやin vivoの哺乳類細胞において、転写活性化因子として機能することを観察した。しかし、WWドメインの転写活性は、WWドメインを挟むPQBP1の領域によって抑制されていました。また，試験管内で翻訳されたPQBP1は，ポリ（rG）樹脂に特異的に結合したことから，PQBP1がRNA結合タンパク質として機能していることが示唆された。

Okazawaら（2002）は、ポリグルタミンを介した病態の背景には転写の変化があると考え、PQBP1が脊髄小脳変性症-1（SCA1；164400）の病態に関与している可能性を提唱した。研究チームは、in vitroおよびin vivoのアッセイを用いて、アタキシン1（ATX1; 601556）とPQBP1の相互作用が、ポリグルタミン配列の拡大によって正の影響を受けることを示した。免疫沈降実験では、変異型アタキシン-1がPQBP1とRNAポリメラーゼII（pol II）ラージサブユニット（180660）との相互作用を増強したことから、著者らは、変異型アタキシン-1の存在下でPQBP1が三元複合体を形成していると提唱した。PQBP1と変異型ataxin-1は、細胞株において協力的に作用し、転写を抑制し、細胞死を誘導した。Okazawaら(2002)は、小脳におけるPQBP1の高発現が、変異型ataxin-1による細胞死を促進し、SCA1患者の組織で見られる部位特異的な神経変性に寄与していると考えた。

Enokidoら（2002）は、初代培養小脳神経細胞に対するPQBP1の影響を検討し、PQBP1の過剰発現は小脳神経細胞の基底転写を阻害し、低カリウム条件に対する脆弱性を高めると結論づけた。

Wanら（2015）は、分画したヒトSK-N-BE2神経芽細胞腫細胞において、細胞質のPQBP1がメッセンジャーリボヌクレオプロテイン粒子、40Sおよび60Sサブユニット、80Sモノリボソームと共役するが、ポリリボソームとは共役しないことを明らかにした。ショウジョウバエのPqbp1は、光受容体細胞において同様の分布を示し、RNA結合モチーフを提供するFmr1（309550）と相互作用していた。ショウジョウバエのPqbp1をノックダウンすると、光受容体特異的な少数のタンパク質の発現が阻害されるため、光受容体における微絨毛の積層が乱れる。ヒトPQBP1を発現させると、ショウジョウバエのPqbp1-ノックダウン光受容体におけるタンパク質発現が回復した。

Yohら（2015）は、初代ヒト単球由来樹状細胞（MDDC）を対象とした標的RNA干渉スクリーンを用いて、PQBP1を、自然免疫応答を開始するためにヒト免疫不全ウイルス（HIV）-1（609423参照）と直接相互作用する免疫制御因子として同定した。PQBP1は、逆転写されたHIV-1のDNAに結合し、cGAS（MB21D1；613973）と相互作用して、IRF3（603734）依存性の自然免疫応答を開始した。PQBP1の変異（MOLECULAR GENETICS参照）を保有するレンペニング症候群（309500）患者のMDDCは、HIV-1チャレンジに対する自然免疫応答が著しく減衰しており、HIV-1感染の近位自然免疫センサーとしてのPQBP1の役割が支持された。Yohら（2015）は、PQBP1は、cGASとの結合およびcGAS活性の制御を通じて、HIVに対するcGAS/IRF3依存性の自然免疫応答の必須構成要素であると結論づけている。

PQBP1遺伝子の発現

今福ら（1998）は、ヒト胚脳cDNAライブラリーを用いた酵母2ハイブリッドスクリーニングにおいて、マウスBrn2（POU3F2、600494）のポリグルタミン部分を餌にして、PQBP1をクローニングした。PQBP1は、アルギニンとアスパラギン酸に富むドメインを持ち、らせん状の構造をしていることがわかった。ノーザンブロット法により、ヒト脳内でのPQBP1の発現が確認されました。

Waragaiら(1999)は、以前にクローン化したPQBP1の特性をさらに明らかにした(Imafuku et al., 1998)。PQBP1は、酸性領域と酸性-塩基性アミノ酸反復領域の間に位置する、2つの保存されたtrp(W)残基を持つタンパク質-タンパク質相互作用モチーフであるN-末端のWWドメインを含んでいます。また、PQBP1は、核内局在化シグナルも推定されています。Waragaiら(1999)は、ノーザンブロット法を用いて、調べた8つの組織すべてに1.0kbの転写産物を検出した。ノーザンブロット解析およびin situハイブリダイゼーションにより、PQBP1は脳のいくつかの領域に存在し、小脳、海馬、嗅球で最も高い発現が認められました。免疫組織化学的手法により、PQBP1は脳内の主に神経細胞に存在することが示されました。Waragaiら（1999）は、PQBP1-GFP融合タンパク質の発現と免疫蛍光法により、PQBP1タンパク質が核に局在することを示しました。

小室ら（1999）は、タンパク質-タンパク質相互作用ドメインを持つタンパク質をコードする配列を完全長cDNAデータベースで検索することにより、PQBP1を同定し、NPW38と名付けた。小室ら（1999）は、SDS-PAGE法とウェスタンブロット法を用いて、PQBP1の見かけの分子量が38kDであることを示した。ノーザンブロット解析では、調べた16の組織すべてに1.3kbのPQBP1転写物が検出された。

Iwamotoら(2000)は，Komuroら(1999)とWaragaiら(1999)が同定したPQBP1に加えて，4つの代替的なPQBP1転写物を同定し，PQBP1aからPQBP1dと命名した。すべてのPQBP1転写産物は、N-末端領域にWWドメインを保持するタンパク質をコードしているが、C-末端領域には大きな違いがある。Iwamotoら(2000)は、PQBP1aとPQBP1dはホモポリマーグルタミンリピートとの相互作用を担うドメインと核局在化シグナルを欠いていると指摘している。

PQBP1遺伝子と自閉症スペクトラムASDとの関係

PQBP1遺伝子の病的変異は自閉症スペクトラムに関係するとしてClinVarに病原性があると登録されている。

PQBP1遺伝子とその他の疾患との関係

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