PLP1

PLP1遺伝子産物（プロテオリピドプロテイン）は、同一のタンパク質結合活性を可能にする。黒質の発生に関与。細胞膜に存在。Pelizaeus-Merzbacher病（ペリツェウス・メルツバッハ病）および遺伝性痙性対麻痺2に関与。
PLP1遺伝子は、ミエリンの主成分である膜貫通型タンパク質脂質をコードしている。コードされるタンパク質は、ミエリン鞘の圧縮、安定化および維持、ならびにオリゴデンドロサイトの発達および軸索の生存において役割を果たすと考えられている。この遺伝子の変異はPelizaeus-Merzbacher病や痙性対麻痺2型の原因となる。スプライシングの結果、DM20スプライスバリアントを含む複数の転写産物バリアントが生じる。2015年2月、RefSeqより提供。

312080　XLR　3　

ペリツェウス-メルツバッハー病（PMD）は、PLP1遺伝子（300401）の変異によって引き起こされます。この遺伝子は染色体Xq22上にあり、数字記号（#）が使われています。

痙性対麻痺-2（SPG2；312920）は、対立遺伝子の疾患です。

PMDは、中枢神経系でミエリンが適切に形成されないX連鎖性劣性低髄鞘白質ジストロフィー（HLD1）であり、眼振、痙性四肢麻痺、運動失調、発達遅滞が臨床的特徴とされています（井上、2005による要約）。

臨床的特徴

タイラー（1958）によれば、最初は頭部と眼球の回転運動が起こり、時折不思議なことにこれが消失することがあります。このような患者は時に「head nodders」や「eye waggers」とも呼ばれます。その他の特徴には、脚の痙縮、後に腕の痙縮、小脳失調、痴呆、パーキンソン症状が生後10〜20年の間に現れることがあります。

Ford（1960）はPelizaeus-Merzbacher病をびまん性脳硬化症の慢性乳児型と呼び、これは乳児期から始まり、早くて8日目、遅くとも3ヵ月目までに発症し、非常にゆっくりと進行するため、中年期まで生存することもあります。初期の症状には、眼球振盪、頭部振戦、筋緊張低下、振戦、錐体徴候が含まれます。末梢神経系のミエリンは神経伝導に影響せず、伝導速度は正常です。

Renierら（1981）はPelizaeus-Merzbacher病に3つのタイプを認め、その特徴を述べています。古典型は乳児期に発症し、青年期後期から青年期に死亡することがあり、初期の徴候は眼振、頭部運動、頭部振戦です。成熟に従って運動失調、痙縮、不随意運動が現れ、視神経萎縮、小頭症、正常以下の体性発達も見られます。結合型は急速に進行し、乳児期または小児期に致死的となります。移行型は中間型で、喘鳴が見られることがあります。

Kayeら（1994）は、PLP1遺伝子に変異が認められた新生児期の筋緊張低下と反射低下を示す2人の兄弟のケースを報告しており、PMDでは末梢神経系のミエリンが障害され、脊髄性筋萎縮症の臨床像が示唆される可能性があります。

Pelizaeus（1885）の患者の1人は52歳まで生き、Tyler（1958）が報告した家系では、罹患した男性が51歳でまだ生きていました。Johnsonら（1991）は、5世代にわたって6人がI型PMDに罹患した家系を調査し、初期症状として生後数週間で’Wavering eyes’と’Floppy head’が認められました。

Hanefeldら（2005年）は、遺伝的にPMDが確認された5人の小児に対して定量的プロトン磁気共鳴分光法（MRS）を行い、その結果から中枢神経系ミエリンの形成における異常が示唆されました。

Stevensonら（2009）は、PLP1遺伝子の半接合体変異を持つアフリカ系アメリカ人の家族を報告し、MRI所見が大脳基底核の鉄沈着を示唆していることを述べています。

キャリア女性

PMDの原因であるPLP遺伝子の微細な重複を持つ女性の場合、通常は無症状です。女性保因者の神経学的症状に関する研究（Hurstら、2006）では、PMDの症状は重篤な罹患男性親族によって評価されるべきであり、女性において臨床症状が発現することはほとんどなかったと結論されました。保因者の女性の症状は、病変のタイプによって異なりました。PLP1遺伝子の重複を持つ女性が時折早期発症の神経学的表現型を示す可能性があり、これはミエリン補償の結果である可能性があります（井上ら、2001）。

診断

Schinzelら（1988）とBoltshauserら（1988）によれば、MRIは遺伝子のキャリアを発見するのに効果的な手段であることを示唆しています。絶対的保因者obligate carrierでは、脳室周囲や皮質下白質に、高い信号強度を持つ両側の多発部位が見られました。

Feldmanら（1990）によると、出生時の喘鳴や呼吸の困難、妊娠中の過度な呼吸が報告され、気管軟化症が疑われました。早期の診断手段として、聴覚脳幹反応の典型的な異常が示唆されました。

Woodwardら（1998）は、PMDにおける重要な遺伝子の異常はPLPの過剰摂取であることを確認し、interphase fluorescence in situ hybridization（FISH）が診断と遺伝子のキャリアを容易に見つける信頼性の高い技術であることを示しました。彼らは、4つの家系における重複のブレークポイントの特徴を解明し、再配列の起源とメカニズムを示唆しました。これにより、ミエリンの障害において遺伝子の量が重要であることが強調されました。

出生前診断に関しては、Bridgeら（1991）はPLP遺伝子の遺伝子内MspI多型と関連したDNAマーカーを使用して、キャリアの発見と出生前診断を行いました。Boespflug-Tanguyら（1994）は、PLPエクソン変異が証明できない罹患家族に対する遺伝カウンセリングを向上させるためにRFLP分析が使用できることを示唆しました。Woodwardら（1999）は、PMDの出生前診断にリンパ球調製におけるinterphase FISH法を使用し、胎児が非罹患であることを確認しました。

鑑別診断に関しては、Hennekeら（2010）は、GJC2遺伝子の変異によるPMD様疾患患者と古典的PMD患者の神経生理学的な結果を検討し、古典的PMD患者では脳幹聴覚誘発電位（BAEP）が有意に悪化していることを明らかにしました。BAEPはこれら2つの障害を鑑別するのに有用なツールであると結論づけられました。

病原性

Koeppenら（1987）によれば、18歳のPMD患者の脳では、プロテオリピッドアポプロテイン（リポフィリン）が不足していることが、免疫細胞化学と酵素結合免疫吸着法で証明されました。一方で、ミエリン特異的な脂質が不足しているにもかかわらず、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質、2-プライム,3-プライム-環状ヌクレオチド-3-プライム-ホスホジエステラーゼへの免疫反応性は残存していました。

GowとLazzarini（1996）は、PLP遺伝子の2つの産物であるPLPとDM20のタンパク質輸送に基づき、PMDの古典型と出生型の疾患の重症度の違いを示唆しました。古典的PMD変異は、トランスフェクトされたCOS-7細胞の小胞体（ER）へのPLPの蓄積と相関し、一方で同種のDM20は分泌経路を通って細胞表面へ移行しました。しかし、PMDの突然変異はCOS-7細胞の小胞体中に変異型PLPとDM20タンパク質の蓄積を引き起こし、細胞表面への輸送がほとんどなかったことがわかりました。また、変異型DM20は同族PLPの輸送を促進し、疾患の重症度に影響を与える可能性があります。

井上ら（1996）は、PMDの4つの家系でPLP遺伝子の重複を同定しました。これにより、PMDは単なる点突然変異だけでなく、PLP遺伝子の重複や欠失によっても引き起こされる可能性があります。PLP遺伝子の過剰発現がPMDにおける重要な遺伝子異常であることを示唆し、PLP重複が疾患の分子基盤として支持されていることが動物モデルで確認されました。PLP遺伝子のコピー数と過剰発現のレベルと神経症状の重症度が相関しているとされています。

Southwoodら（2002）は、PLP1遺伝子の異なる変異が異なる疾患表現型を引き起こすことを指摘しました。アンフォールドタンパク質応答（UPR）が疾患表現型の調節因子として関与していることを示唆し、UPRによる代謝ストレスへの反応が異なる変異によって引き起こされる疾患の重症度の変化に関与していると結論づけました。小胞体での変異PLP1タンパク質の蓄積が大きいほど、UPRがより激しくなり、アポトーシスや疾患の重症度が上昇する可能性が高まります。

Numataら（2013）は、PLP1-A243V変異体を発現させると小胞体シャペロンの一部が不足し、小胞体シャペロンの枯渇とゴルジ体の断片化が起こることを発見しました。これらの変化はPLP1変異の重症度と相関し、遺伝性小胞体ストレス関連疾患の病因における輸送異常の一因である可能性が示唆されました。

分子遺伝

Cremersら（1987）は、PMDの典型的な所見を示した男児の剖検で、X染色体近位長腕への挿入転座を発見しました。Xq21-q22の重複が同定され、PLP遺伝子が2コピー存在していました。母親の核型は正常であり、重複はde novo（新規）突然変異によるものでした。

古典的PMDの患者において、Gencicら（1989）はPLP遺伝子のエクソン5にミスセンス変異を報告しました。

Hodesら（1993）は、Pelizaeus-Merzbacher病と診断された患者の約30％にプロテオリピド蛋白遺伝子のコード部分に変異があることを発見しました。変異は一般に劣性であり、いくつかの変異は女性に多く見られました。

Mimaultら（1999）は、82例の散発性PMDのうち77％にPLP変異があることを報告しました。PLP遺伝子の完全重複が最も頻繁で、遺伝子のコード領域やスプライス部位における点突然変異はそれほど多くなかったと述べています。

Hudsonら（1989）は、PLP遺伝子の突然変異を報告し、Watanabeら（1973）によって最初に報告され、WilkusとFarrell（1976）によってさらに特徴づけられた6世代にわたる家系を研究しました。この家系では、典型的なPelizaeus-Merzbacher病の症状に加え、生後3ヵ月の罹患児にミエリン鞘がオリゴデンドロサイトのペリカリアと終末突起にボール状の構造になる異常が見られました。PLP遺伝子の異常は検出されず、別のX染色体上の遺伝子座が影響を及ぼしている可能性が提唱されましたが、後の研究でこの家系の罹患者はPLP1遺伝子の重複を有していることが確認されました。

遺伝子型表現型の関連

Caillouxら（2000）は、PLP1遺伝子の検査を通じて、52のPMDと28のSPG家系における遺伝子型と表現型の関連性を調査しました。PMD症例の56％とSPG症例の14％で異常が見つかり、これらの変異の性質が臨床的な重症度と関連していました。PMDの重症型では、特にエクソン2および4でのミスセンス変異が多く、他のDMタンパク質で高度に保存されている位置のアミノ酸が変化していました。一方で、PMDの軽症型は、切断タンパク質の産生をもたらす変異やミスセンス変異によって引き起こされることが多かった。変異の多くはエクソン5に影響を及ぼし、細胞質外C-Dループに一部のみ保存されているアミノ酸の置換をもたらした。SPGはスプライス部位の変異やPLP特異的B-Cループの変化と関連していました。

Regisら（2008）は、PLP1重複を有する5人のPMD患者を調査し、臨床的疾患の重症度とPLP1重複の大きさとの関連性を見いだしませんでした。

細胞遺伝

Carvalhoら（2012年）は、Xq22の複雑な重複が、男児とその姉妹2人、および母親におけるPMDの家族に関連していることを報告しました。PLP1遺伝子を含む11MBのXq22重複内に56kbのXq22重複が逆向きに挿入され、これによりPLP1のコピー数が増加しました。この再構成は、PMDの典型的な特徴を示す3歳の男児と、軽度の発達遅滞がある5歳と6歳の姉妹に影響を与えました。姉妹は血液中でランダムなX不活性化パターンを示しましたが、頬粘膜細胞では正常対立遺伝子を支持する歪んだパターンを示しました。これから、女性保因者ではゲノム再配列が組織特異的に発現する可能性が示唆されました。

Bahrambeigiら（2019）は、Pelizaeus-Merzbacher病とPLP1コピー数増加を有する50人の男性患者のゲノム再配列を解析しました。解析の結果、33人が単一の重複を有し、17人が複雑なゲノム再配列（CGR）を有していました。CGR患者のうち、9人にはコピー中立領域で区切られた重複があり、3人には重複に挟まれた3重化があり、他の5人にはその他の複雑な再配列が同定されました。40例では、PCR増幅により少なくとも1つのブレークポイントジャンクションが確認されました。Bahrambeigiら（2019）は、公表されたPLP1再配列のメタ解析を行い、単一の重複を55％の個体で、最も一般的なCGRとして重複に挟まれた3重形成を20％の個体で発見しました。接合点の約32％でマイクロホモロジーの証拠があり、接合点の22％でマイクロホモロジーの証拠があったと報告しています。

集団遺伝学

Bonkowskyら（2010）は、遺伝性白質ジストロフィーを有する122人の小児を対象とした病院および診療所ベースの後方視的研究において、最も一般的な診断は、メタクロマチック白質ジストロフィー（250100）（8.2％）、ペリツェウス-メルツバッハー病（7.4％）、ミトコンドリア病（4.9％）、および副腎白質ジストロフィー（300100）（4.1％）でした。51％の患者では最終診断が報告されていません。疾患は重篤で、49％にてんかんが認められ、死亡率は34％、死亡時の平均年齢は8.2歳でした。一般的な白質ジストロフィーの集団発生率は、出生7,663人に1人であった。

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痙性対麻痺-2（SPG2）は、ミエリンプロテオリピドタンパク質遺伝子（PLP1；300401）の変異によって引き起こされる可能性があり、それゆえにペリザエウス-メルツバッハー病（PMD；312080）と逆の関係にあるため、この項目では番号記号（#）が使用されています。

遺伝性痙性対麻痺（SPG）は、通常は重度の下肢痙縮を特徴とする進行性で多様な臨床的および遺伝学的な疾患群です。SPGには「非合併型」（単独の痙縮が進行するもの）および「合併型」（他の神経学的特徴とともに痙縮が進行するもの）があり、X連鎖型、常染色体優性型、常染色体劣性型が存在します。

臨床的特徴

SPG2（PMDの対立関係）は、痙性対麻痺の一形態であり、神経学的な特徴には下肢痙縮が含まれます。症状には眼振、構音障害、感覚障害、精神遅滞なども現れ、MRI検査で脳の異常が確認されることがあります。また、家族においては遺伝的なパターンが見られ、異なる症状の程度が異なることもあります。

さらに、PLP1遺伝子に異常がある場合、異常がミエリン形成に影響を与え、神経伝達が障害されることが考えられます。これにより、痙性対麻痺の症状が引き起こされる可能性があります。

Gormanら(2007)は、PLP1遺伝子のヘミ接合体変異(300401.0026)によるSPG2の男児を報告しました。患者は10歳の時、上気道感染後の学業不振、複視、不器用さを呈しました。MRIで多巣性のT2白質髙信号域を認めました。メチルプレドニゾロン大量静注療法により臨床的改善がみられました。その後数年にわたり、眼振、構音障害、運動失調、振戦、進行性の認知機能低下を特徴とする神経学的悪化のエピソードがありました。これらのエピソードは一時的にメチルプレドニゾロン治療に反応し、炎症プロセスを示唆しました。

重要なポイント

SPG2は遺伝的な病気であり、X連鎖性であることがあります。症状の程度や種類は患者によって異なり、MRI検査や遺伝的な検査が病因の解明に役立ちます。治療法は限定的であり、症状の緩和が主なアプローチです。

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