PLOD1

PLOD1遺伝子産物は、プロコラーゲン-リジン5-ジオキシゲナーゼ活性を可能にする。表皮の発達と低酸素への応答に関与。細胞外エキソソームに存在。エーラス-ダンロス症候群1型に関与。
リシル水酸化酵素は、小胞体のシステナに局在する膜結合性のホモ二量体タンパク質である。この酵素（補酵素は鉄とアスコルビン酸）はコラーゲン様ペプチド中のリシル残基のヒドロキシル化を触媒する。結果として生じるヒドロキシリシル基は、コラーゲン中の糖鎖の結合部位であり、したがって分子間架橋の安定性にとって重要である。エーラス-ダンロス症候群VI型の患者の中にはリシル水酸化酵素活性が欠損しているものがいる。この遺伝子には異なるアイソフォームをコードする2つの転写産物変異体が見つかっている。2015年10月、RefSeqより提供。

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エーラス・ダンロス症候群（EDS）は、皮膚の過伸展、関節の過可動、組織の脆弱性などの特徴を持つ、遺伝性結合組織障害の一群です。後弯症型EDSの主な特徴は、出生時の筋緊張低下、全身の関節弛緩、出生時の側弯、強膜の脆弱性、そして眼球の破裂です（Beightonら、1998年）。

かつて別の疾患とされていたNevo症候群は、実際にはEDS VI型と同じものであることが分かりました（Voermansら、2009年）。

エーラス・ダンロス症候群は遺伝的に多様で、FKBP14遺伝子（614505）の変異によるEDSSKCL2（614557）もその一例です。

現在のEDSの分類は、Malfaitら（2017年）による2017年の国際分類に基づいています。この分類では、13の異なるEDS亜型が認識されており、これはBeightonら（1998年）が提唱した「Villefranche分類」を改訂したものです。

Beightonら（1998年）は、Villefranche分類と呼ばれる改訂版の病型分類を提案しました。それぞれの病型には、主要な診断基準と軽微な診断基準が定義され、可能な限り検査所見で補完されました。これには、古典型（EDS IおよびII）、超可動性型（EDS III）、血管型（EDS IV）、後側彎型（EDS VI）、関節軟骨症型（EDS VIIAおよびVIIB）、皮膚棘突起型（EDS VIIC）が含まれます。それ以外にも、「特定不能」のカテゴリーを含む6つの病型が存在します。

• 古典型： V型プロコラーゲンの異常、常染色体優性遺伝、原因遺伝子は、COL5A1 COL5A　関節の過伸展、創傷治癒遅延、関節可動性亢進を呈する。
• 関節型：常染色体優性遺伝を示すが、原因遺伝子は不明である。柔らかい皮膚、関節可動性亢進を認める。関節の過伸展性が中心（脱臼・亜脱臼）です。慢性難治性疼痛、機能性腸疾患（便秘や下痢を繰り返す）、自律神経異常（立ちくらみ、動悸など）など多彩な症状が見られることもあります。
• 血管型： Ⅲ型プロコラーゲンの異常、常染色体優性遺伝、原因遺伝子は、COL3A1　動脈病変（動脈解離・瘤・破裂、頸動脈海綿静脈洞ろう）、臓器破裂（腸管、子宮破裂）、 気胸といった重篤な合併症を生じます。また、内出血しやすい、皮膚が薄い（皮下静脈のが透けて見える）などの特徴があります。
• 後側彎型： リジンハイドロオキシラーゼの先天的欠損が原因の常染色体劣性遺伝病である。出生時の筋緊張低下、全身性弛緩性関節、先天性進行性脊椎後側彎、眼球破裂などを認める。
• 多発関節弛緩型：I型プロコラーゲンのN-プロテイナーゼ切断部位の異常。常染色体優性遺伝、原因遺伝子は、COL1A1 COL1A2 反復性亜脱臼を伴い全身性の関節可動性亢進、両側先天性股関節脱臼を認める。
• 皮膚弛緩型：プロコラーゲンN-プロテイナーゼの欠損が原因、常染色体劣性遺伝。原因遺伝子は、ADAMTS2　皮膚の脆弱性、たるんだ皮膚を認める。

臨床症状

1972年にPinnellらが報告した研究では、エーラス・ダンロス症候群（EDS）の特徴を示唆する2人の姉妹が登場します。彼らはコラーゲン中のヒドロキシリシンの欠損と、リジンによる化学量論的置換があり、これによりコラーゲンの架橋が影響を受けていました。この状態では皮膚のコラーゲンが異常に可溶性で、患者は幼少期から重度の側弯症、関節脱臼、伸縮性の高い皮膚、早期の胎膜破裂などの臨床的な特徴が見られました。

McKusick（1966年）は、同様の欠損を持つ患者を報告し、彼らを「EDSの眼球脊髄症型」と呼びました。これは先に眼科文献で報告され、後にSussmanら（1974年）によって酵素学的に研究されました。Beighton（1970年）は、この患者を基にしてエーラス・ダンロス症候群の常染色体劣性型の可能性を提唱しました。このタイプでは、皮膚や関節の変化がみられる一方で、網膜剥離などの重篤な眼の合併症が特徴でした。

Mechanic（1972年）は、臨床的に特定されていないEDSの症例のコラーゲンを研究し、ヒドロキシリシノノルロイシンと他の架橋の欠損を発見し、この疾患における架橋の欠損を示唆しました。

他にも様々な症例が報告されており、それぞれが異なる特徴を持っています。これらの症例では、様々な遺伝子の変異が関与しており、臨床的な表現にも多様性が見られます。

診断

伝統的に、EDS VIの臨床診断は、皮膚の真皮層を加水分解して分析し、ヒドロキシリジンの不足や、培養された皮膚線維芽細胞の酵素活性の低下によって確認されます（Steinmannら、1993に詳細があります）。また、EDS VIに特有の特徴であるリシルピリジノリンとヒドロキシリジルピリジノリンの尿中比の変化によっても確認できます（Steinmannら、1995による研究）。

Dembureら（1984）は、EDS VIの出生前診断や保因者の検出の可能性を示唆しました。

遺伝

Pinnellら(1972)とHautalaら(1993)が報告した家族におけるEDSKSCL1の伝播パターンは常染色体劣性遺伝と一致していました。

分子遺伝

Pinnellら（1972）が初めて証明したVI型エーラス-ダンロス症候群の2人の姉妹では、リシル水酸化酵素活性が低下していることが示されました。それに続いて、Hautalaら（1993）は、同じくVI型の患者で、Alu-Alu組換えによって引き起こされた、PLOD1遺伝子の7番目のエクソンに相当する大規模な重複（153454.0002）が、ホモ接合性であることを確認しました。また、McKusick（1966）とSussmanら（1974）によって報告された別の患者にも、Pousiら（1994）が同じ変異を発見しました。

Giuntaら（2005）はNevo症候群と診断された7人の患者（そのうち2人はHilderinkとBrunner（1995）によって、1人はAl-Gazaliら（1997）によって報告されている）を調査し、全ての患者においてPLOD1遺伝子にホモ接合性の変異が見られました（153454.0001と153454.0006を参照）。

小児期のEDS VIの患者において、Salavouraら（2006）はPLOD1遺伝子のホモ接合性欠失を同定しました。

リファレンス

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