OPN1MW

CBBM
GCP
green cone photoreceptor pigment
green cone pigment
green-sensitive opsin
M-pigment
middle-wave-sensitive pigment
OPN1MW1
OPSG_HUMAN
opsin 1 (cone pigments), medium-wave-sensitive
photopigment apoprotein

中波長感受性オプシン-1遺伝子（OPN1MW）と赤感性オプシン遺伝子（OPN1LW）は、ヒトの視覚色素のうち緑色および赤色を感知する役割を持つ、非常に興味深い遺伝子群です。これらの遺伝子はX染色体上に位置し、赤色色素遺伝子が単独で存在するのに対し、緑色色素遺伝子は複数個存在することが一般的です。これらの遺伝子はタンデム配列、すなわち連続して配置されており、これがヒトの豊かな色覚の基礎を形成しています。

緑色錐体色素（OPN1MW）の最大感度が530nmに位置することは、緑色を認識するための物理的な基盤を提供します。赤色錐体色素（OPN1LW）も同様に、赤色の光に対する感度を持つことで、人間の色覚に重要な役割を果たしています。これらの遺伝子がX染色体上に配置されていることは、色覚異常が性染色体上に位置する遺伝子によって引き起こされるため、男性が色覚異常を発症しやすい理由を説明しています。男性はX染色体を1つしか持たないため、この染色体上の遺伝子に異常がある場合、影響を受けやすいのです。

さらに、遺伝子座制御領域（LCR）は、これらの遺伝子の発現をコントロールする重要な要素です。LCRは、赤色および緑色色素遺伝子の錐体特異的な発現を促し、これらが異なる錐体細胞で個別に発現することを可能にします。この制御領域が、遺伝子の正確な発現パターンを保証し、視覚システムの精密な色識別能力を支えています。

この複雑な遺伝的構造は、人間の色覚の多様性と精度の背後にある生物学的基盤を示しています。さらに、色覚異常の遺伝的原因を理解するための鍵となり、将来の治療法開発に向けた研究において重要な役割を果たしています。

OPN1MW遺伝子は、人間の色覚において中心的な役割を果たしています。この遺伝子は、黄色や緑色の光に特に敏感なオプシン色素を生成するための指令を持つタンパク質の合成を指示します。このタンパク質は、網膜内の中波長感受性錐体（M錐体）に存在し、光を受けると化学反応を引き起こして細胞の電荷を変化させ、その結果として脳へと伝達される視覚信号を生成します。脳は、M錐体だけでなく、他の2種類の錐体（L錐体とS錐体）からの情報も統合して、我々が見る世界の豊かな色彩を作り出します。

OPN1MW遺伝子と、長波長の光（赤色光）に敏感なオプシン色素をコードするOPN1LW遺伝子は、X染色体上に並んで配置されており、しばしばこれらの遺伝子の間で複雑な遺伝子ダイナミクスが観察されます。これらの遺伝子の活性は、遺伝子座制御領域（LCR）と呼ばれるDNAの特定の領域によって細かく調節されており、この制御領域の存在が色覚の発現において重要な役割を果たしています。LCRに最も近い2つのオプシン色素遺伝子のみが網膜で活性化され、人間の色覚に寄与します。

OPN1MW遺伝子のコピー数や配列の違いは、色覚異常を含む様々な視覚的特性に影響を与える可能性があり、この遺伝子と関連するダイナミクスは色覚研究において重要な研究対象です。色覚異常の診断や理解を深めるためには、これらの遺伝子の働きや相互作用についてのさらなる研究が必要とされています。

Blue cone monochromacy 青錐体1色型色覚　303700 XLR　3

Colorblindness, deutan 色覚異常2型色覚　038003 XL　3　

Nathansらによる1986年の研究は、色覚科学における画期的な成果でした。彼らは、ヒトの視覚において中心的な役割を果たす3種類の視覚色素（赤、緑、青のオプシン）をコードするゲノムおよびcDNAクローンを単離し、それぞれの塩基配列を決定しました。これにより、赤と緑のオプシンが極めて高い相互同一性（96％）を示す一方で、青のオプシンとは顕著に異なり（43％の同一性）、ロドプシンとの間には41％の同一性があることが明らかにされました。

### クローニングと発現のプロセス

1. **クローニング**: クローニングにより、特定のDNA断片を分離し、それを宿主細胞内で複製させることができます。Nathansらは、特定の視覚色素をコードするDNA断片を単離し、これをプラスミドやウイルスベクターに挿入して、宿主細胞内での増幅と研究を可能にしました。

2. **発現**: DNA断片が宿主細胞に挿入されると、それに基づくタンパク質（この場合はオプシン）が細胞内で合成されます。このプロセスにより、オプシンの構造や機能を直接研究することが可能になります。

### 科学的発見とその意義

この研究により、色覚異常の分子基盤に関する重要な洞察が得られました。赤と緑のオプシンがX染色体上に存在し、高い相互同一性を持つことから、これらが赤緑色覚異常の原因であることが示唆されました。また、青のオプシンが常染色体上に存在し、赤緑のオプシンとは著しく異なることから、青色覚に関わる異常が他の色覚異常とは異なる遺伝的メカニズムによることが示唆されました。

Nathansらの研究は、色覚異常の診断や治療に向けた分子遺伝学的アプローチの基礎を築きました。赤色と緑色のオプシン遺伝子の高い相互同一性は、これらの遺伝子間で起こる不均等なクロスオーバーが赤緑色覚異常の一因であることを示唆しており、色覚異常の遺伝子診断や将来的な治療法の開発に重要な情報を提供しています。

Nathansらによる1986年の研究では、OPN1MW遺伝子の詳細な構造が明らかにされました。この遺伝子は、人間の色覚において重要な役割を担う中波長（M錐体）光受容体のオプシンをコードしています。彼らの研究により、OPN1MW遺伝子には6つのエクソンが含まれていることが決定されました。

エクソンは、遺伝子のコーディング領域であり、タンパク質の合成に直接関与する部分です。これらのエクソンは、プレmRNAから不要なイントロンが除去された後、成熟mRNAを形成するために連結されます。OPN1MW遺伝子の6つのエクソンは、M錐体オプシンの生産に必要な正確な情報を提供し、色を識別するための視覚プロセスに不可欠です。

この発見は、色覚異常やその他の視覚障害の分子生物学的基盤を理解する上で重要な一歩となりました。また、OPN1MW遺伝子の構造的特徴を明らかにすることで、遺伝的変異が色覚にどのように影響を与えるかを解明するための基礎が築かれました。Nathansらの研究は、色覚異常の診断や治療に向けた研究においても貴重な情報を提供しています。

Nathansらによる1986年の研究は、色覚異常と関連する遺伝子マッピングにおける重要な進歩を示しました。彼らは、中波長（M波長、OPN1MW）および長波長（L波長、OPN1LW）に敏感な錐体色素をコードする遺伝子をX染色体の遠位部、Xqにマッピングしました。さらに、これらの遺伝子が互いに、そしてG6PD遺伝子と緊密に連結していることを明らかにしました。

この発見は、色覚異常の分子遺伝学的基盤を解明する上での大きなステップでした。OPN1MWとOPN1LW遺伝子は、人間が赤や緑の色を識別する能力に直接関与しており、これらの遺伝子の変異は赤緑色覚異常の原因となります。また、G6PD遺伝子は、G6PD欠乏症を引き起こすことが知られており、この遺伝子が色覚異常の遺伝子と緊密に連結していることは、遺伝的疾患の研究において興味深い発見でした。

このマッピング研究により、色覚異常に関する遺伝子の正確な染色体上の位置が明らかになり、これは遺伝子の機能や相互作用のさらなる研究の出発点となりました。また、遺伝的疾患の診断や治療に向けた研究においても、この情報は非常に価値があります。遺伝子のマッピングは、疾患の分子的メカニズムを理解するための基礎的なステップであり、Nathansらの研究はその分野における重要な貢献と評価されています。

ここでは主に、視覚色素とその遺伝子のバリエーションが色覚異常にどのように関連しているか、そして光によるメラトニン抑制のメカニズムについて述べています。

### 視覚色素と遺伝子

視覚色素は、オプシンというアポタンパク質と、11-シス型レチナールまたは11-シス型デヒドロレチナールという発色団から構成されます。オプシンに発色団が共有結合することで、光を吸収し、そのエネルギーを視覚信号に変換します。異なる視覚色素の吸収スペクトルの違いは、オプシンの一次構造の違いによって生じ、これにより色覚が可能になります。

色覚を媒介する3種類の錐体の視覚色素は、異なる3種類の錐体オプシンに結合した11-cisレチナールによって、吸収スペクトルが異なります。この違いが、人が赤、緑、青の3原色を見分ける基礎を成しています。色覚異常は、これらの錐体オプシンをコードする遺伝子の変化に起因するとされています。

### 光とメラトニンの関係

光曝露は、血漿メラトニン濃度の抑制や概日リズムの位相シフトを引き起こす可能性があります。Rubergらの研究では、色覚異常を持つ人々でも、健常者と同様に、光によるメラトニン抑制が観察されました。この結果から、正常な三色覚系が光を介した神経内分泌調節に必要ではないことが示唆されます。

これらの情報は、視覚の分子生物学と神経科学の理解を深める上で非常に重要です。遺伝子のバリエーションが視覚認識にどのように影響を及ぼし、光が生物の概日リズムにどのように作用するかの理解に寄与します。

分子遺伝学における重要な発見の一部を紹介します。これらの研究は、色覚異常とその遺伝的背景に関する深い理解を提供しています。

色素遺伝子の構造: Nathansらの1986年の研究では、正常な色覚を持つ人々の間で、赤色色素遺伝子が単一であるのに対し、緑色色素遺伝子の数が異なることが明らかにされました。これらの遺伝子は、頭から尾までのタンデム配列になっています。非相同ペアリングと不等式クロスオーバーが色覚異常の発症メカニズムである可能性が示唆されており、遺伝子の転換も関与しているかもしれません。

色覚異常における特定の変異: Winderickxらは1992年に、緑色色素オプシンの203位におけるシステインからアルギニンへの置換（C203R変異）が、赤/緑色覚異常の一因であることを発見しました。この変異は集団において2％の頻度で見られ、必ずしも常に発現するわけではありませんでした。

突然変異の地理的分布: Jaglaらによる2002年の研究では、ヨーロッパ中部の先祖を持つ色覚異常者50人のうち5人にC203R突然変異が見られ、この変異の創始者効果が示唆されました。

青色錐体単色症（BCM）の遺伝子変異: Nathansらは1993年に、BCMを持つ男性において、GCPとRCP遺伝子の両方にC203R変異が存在することを同定しました。この発見は、BCMの遺伝的基盤に対する理解を深めるものでした。

BCMの家族研究: Reyniersらは1995年に、BCMの家族におけるRCPとGCP遺伝子の両方にC203R突然変異が存在することを報告しました。この結果は、BCMが特定の遺伝子変異によって引き起こされる可能性があることを支持します。

BCMのさらなるケーススタディ: 英国の3家系において、Michaelidesら（2005年）とGardnerら（2009年）は、エクソン4にR203置換を含む単一の不活性ハイブリッド遺伝子を同定しました。この遺伝子は、BCMの原因としてさらに研究されています。

これらの研究は、色覚異常の分子遺伝学的基盤を明らかにし、特定の遺伝子変異がいかにして色覚に影響を及ぼす可能性があるかを示しています。

X連鎖性錐体ジストロフィー5型

X連鎖性錐体ジストロフィー5型に関する記述は、特定の遺伝子変異が視覚障害にどのように影響するかを示す研究の一例です。この状態は、X染色体上の特定の位置、Xq27.3に関連しています。錐体ジストロフィーは、網膜の錐体細胞が損傷または機能不全になることにより起こり、これは色覚、中心視野、および細かい詳細の視覚を制御する細胞です。

この研究では、3世代にわたる英国の家族が調査され、錐体ジストロフィーの原因としてMW（ミディアムウェーブ長）およびLW（ロングウェーブ長）遺伝子の両方における特定のミスセンス変異、W177Rが特定されました。この変異は、MW遺伝子のエクソン3内の高度に保存された残基（アミノ酸）における変更を指し、正常なタンパク質の機能に重大な影響を与えることが分かります。

変異が発生するプロセスは遺伝子転換によって起こり、MW遺伝子からLW遺伝子へエクソン3の塩基配列がブロック単位で移動します。これは、遺伝子間でDNAの断片が物理的に移動し、遺伝子の一部が別の遺伝子に組み込まれることを意味します。このプロセスは、視覚系の錐体細胞が感じる色の範囲に影響を及ぼす可能性があります。

さらに、MW C203RおよびW177R変異体の機能解析から、これらの変異体は野生型タンパク質と比較して発現量が低く、小胞体に保持され、凝集しやすくなり、結果として細胞内封入体を形成することが明らかになりました。これは、変異型タンパク質が正常に折りたたまれず、細胞内で正常に機能しないことを示しています。これらの変異によるタンパク質の異常な蓄積は、細胞損傷や病気の進行に寄与する可能性があります。

この研究は、視覚障害を引き起こす遺伝子変異の理解を深め、将来的にはこれらの遺伝的疾患の治療法の開発に繋がる可能性があります。

甲状腺ホルモン受容体ベータ（Thrb）の研究は、視覚科学の分野において重要な進歩をもたらしました。このリガンド活性化転写因子は、胚網膜の外核層に発現し、錐体光受容体の発達と機能に不可欠な役割を果たします。Ngらによる2001年の研究では、マウスモデルを用いてThrb遺伝子の欠失が錐体光受容体に与える影響が明らかにされました。

この研究での主要な発見は、Thrb遺伝子を欠失したマウスでは、緑（M）錐体が選択的に失われ、青（S）錐体の数が増加するというものでした。これは、Thrbの欠如により、錐体光受容体がデフォルトのS錐体経路をたどるようになり、M錐体のアイデンティティの形成にTHRBが不可欠であることを示唆しています。この現象は、錐体光受容体の分化において特定の分子がどのように重要な役割を果たしているかを理解する上で、貴重な洞察を提供します。

さらに、著者らはThrbの変異がヒトにおける錐体障害と関連している可能性を示唆しました。この仮説は、ヒトにおける色覚異常やその他の錐体関連の視覚障害の分子的基盤を解明するための重要な糸口を提供します。動物モデルを用いたこのような研究は、視覚障害の治療法を開発するための基礎となる知識を拡大し、将来的に視覚障害を持つ人々の生活の質を向上させる可能性を秘めています。

アレリック・バリアント（6例）：ClinVar はこちら

0.0001重変異
色覚異常, 重タン
opn1mw, cys203arg
Winderickxら(1992)が報告するまでは、赤緑色覚異常はすべてXq28上の赤/緑オプシン遺伝子配列内の粗大な再配列と関連していた。Winderickxら(1992)は、このような再配列を伴わない重篤な重色覚異常（303800参照）の男性を報告した。その代わりに彼らは、緑色オプシンの203位の高度に保存されたシステインのアルギニンへの置換が、おそらく彼の色覚異常を説明していることを発見した。驚くべきことに、この変異は集団にかなり多く（2％）見られたが、常に発現しているわけではなかった。Winderickxら(1992)は、正常な色覚の人に5プライムの緑と赤のハイブリッド遺伝子が発現していないことと類似して、変異遺伝子がいくつかの緑オプシン遺伝子のうち遠位（3プライム）に位置する場合に発現不全が起こることを示唆した。この変異はまた、ある種のX連鎖性網膜ジストロフィーの素因となるかもしれない。

Jaglaら(2002)は、50の多遺伝子型deuteranope(303800参照)のうち、中間のヨーロッパ人の祖先の5人にC203R変異を観察しており、この変異の創始者効果を示唆している。

0.0002青錐体単色性
opn1mwおよびopn1lw、cys203arg
青色錐体単色症（BCM；303700）につながる比較的頻度の高い突然変異は、GCP遺伝子のヌクレオチド648におけるチミンからシトシンへの置換である（Winderickxら、1992）。この変異は、アミノ酸位置203の必須システインがアルギニン（C203R）に置換されているため、高度に保存されたジスルフィド結合を破壊する。C203Rのバリアントは、正常な色覚を持つ白人男性65人中1人にみられたことから、Winderickxら（1992）は、この変異は白人男性集団の2％にも存在すると推定している。Nathansら(1989)は、BCMを持つ3家族において、C203R変異を持つ単一の5原色赤、3原色緑のハイブリッド遺伝子を同定した。

8人の罹患者を持つ3世代BCM家系の男性発端者において、Nathansら(1993)はGCPとRCP(300822.0003)遺伝子にC203R変異を同定した。さらに、14人の血縁関係のないBCM発端者において、Nathansら(1993)はC203R変異を持つ単一の5-prime red, 3-prime green hybrid遺伝子を同定した。

Reyniersら(1995)は、RCPとGCPの両方にC203R突然変異が存在することによるBCMの家族を報告した。RCPのエクソン4におけるC203R突然変異のフランキング配列はGCPに特徴的であり、この突然変異が遺伝子転換によってGCPからRCPに移行したことを示している。

Michaelidesら(2005)は、X連鎖性劣性遺伝のBCMを有する英国の家系で、高齢の患者において進行性の疾患が認められたことから、5-prime-L/M-3-primeのハイブリッド遺伝子を1つ同定し、これはエクソン3内での組換えの結果であり、エクソン4にはC203Rの置換があった。

Gardnerら(2009)は、BCMを持つ2つの英国家系において、エクソン4にR203置換を持つ不活性なハイブリッド5-prime-L/M-3-prime遺伝子の存在を同定した。

.0003 色覚異常、デウタン
opn1mw, asn94lys
日本人のdeutan色覚異常(CBD; 303800)の被験者において、Ueyamaら(2002)は単一の緑色色素遺伝子にasn94-to-lys(AAC-to-AAA)のミスセンス突然変異を発見した。この変異型オプシンは培養COS-7細胞で発現させると吸光度を示さなかった。

.0004 色覚異常、デウタン
OPN1MW, ARG330GLN
deutan色覚異常（CBD; 303800）の日本人男性において、Ueyamaら（2002）は両方の緑色色素遺伝子にarg330-to-gln（CGA-to-CAA）変異を発見した。

.0005 色覚異常、デュータン
OPN1MW, -71A-C
deutan色覚異常(CBD; 303800)で遺伝子型が正常な日本人37人中32人(86.5%)において、Ueyamaら(2003)は、アレイの2番目の位置に緑色色素遺伝子の-71A-C転座を同定した。プロモーター-71Cの変化を持つ被験者の表現型は多様であり、最も重篤なもの（5人に見られる重耳視）から最も軽度のもの（8人に見られる色素色覚異常）まであったが、説明できなかった。

.0006 錐体ジストロフィー5、x連鎖性
opn1mw, trp177arg
Gardnerら(2010)は、Xq27.3にマッピングされたX連鎖性錐体ジストロフィー（303700参照）を有する3世代の英国家系における長距離PCRおよび配列解析により、罹患メンバーの錐体オプシン遺伝子配列が、MWエクソン3における529T-C転移を含むLW遺伝子からなり、その結果、高度に保存された残基でtrp177-to-arg（W177R）置換が生じ、次いでエクソン3において同一のW177R変異を含むMW遺伝子からなることを証明した。両遺伝子の変異型MWエクソン3を挟む配列を解析した結果、W177Rは遺伝子転換によってMW遺伝子からLW遺伝子にエクソン3の配列のブロック単位で移行したことが示された。この変異は200本以上の染色体からなる集団サンプルでは検出されなかった。

www.omim.org/entry/300821