遺伝子名:　oligophrenin 1　OPHN1
別名:　OPN1; MRX60; ARHGAP41
染色体: X
遺伝子座: Xq12
遺伝カテゴリー: Rare Single Gene variant–Syndromic
関連する疾患：Mental retardation, X-linked, with cerebellar hypoplasia and distinctive facial appearance　300486 XLRomim.org/entry/300127

機能

OPHN1遺伝子産物は細胞の移動や軸索・樹状突起の伸長に関与するRho-GTPase活性化タンパク質である。

OPHN1は、Rho GTPase-activating protein（RhoGAP）をコードしており、その機能低下はX連鎖性精神遅滞（300486）と関連している（Kasri et al.

Billuartら（1998）は、in situハイブリダイゼーションを用いて、マウスのOphn1遺伝子が、発生過程において、すべての組織で低レベルで発現し、神経管の発達中の神経上皮のすべての部分で高レベルで発現することを発見した。分化の後期および成熟脳では、さまざまな脳構造で有意なレベルの発現が見られる。In vitroの解析では、RhoGAPタンパク質であるオリゴプレニン-1は、RhoサブファミリーのメンバーのGTP加水分解を特異的に刺激し、それによってRho-GTPase活性を負に制御することが示された。RhoGAPタンパク質の不活性化は、GTPaseターゲットの構成的な活性化を引き起こす可能性があり、これは、in vivoでの軸索や樹状突起の細胞移動や伸長に影響を与えることが知られている。Billuartら（1998）は、認知機能障害とRho GTPasesに依存するシグナル伝達経路の欠損との関連を示唆している。

Govekら（2004）は、RNA干渉（RNAi）およびアンチセンスRNAを用いて、ラット海馬スライスのCA1ニューロンにおけるオリゴフレニン-1のダウンレギュレーションにより、樹状突起棘の長さが有意に減少することを見出した（12～18％の減少）。細胞培養において、OPHN1を発現させると、活性のあるRho-GTPasesの全体的なレベルが低下し、OPHN1のレベルが低下すると、RhoA（165390）およびRho-kinaseの活性が上昇した。RhoA活性の増加は樹状突起の背骨の長さの減少をもたらし、Rho-kinaseを阻害すると背骨の長さは回復した。この結果から、内在性のオリゴプレニン-1が正常に作用してRhoシグナル経路を抑制し、樹状突起の背骨の長さを維持していること、オリゴプレニン-1の欠損によって抑制が解除されると、その後にRhoキナーゼ活性が上昇して背骨の長さが減少することが示唆された。

Kasriら（2009）は、ラット海馬の培養神経細胞におけるOphn1の発現を時間的・空間的に操作することで、Ophn1が活動に依存した興奮性シナプスの成熟と可塑性に重要な役割を果たしていることを示した。Ophn1の局在と興奮性シナプスにおける機能は、シナプスの活動とNMDA受容体（GRIN1; 138249参照）の活性化に依存していた。また、Ophn1は、RhoGAP依存的にAMPA受容体（GRIA1；138248参照）の安定性を制御していた。Ophn1のシグナル伝達が欠損すると、シナプスのAMPA受容体やスパインの構造が不安定になり、可塑性が損なわれ、最終的にはスパインやNMDA受容体が消失することになる。

Khelfaouiら（2009）は、ヒトOPHN1を餌として胎児脳cDNAライブラリーの酵母2ハイブリッドスクリーニングを行った。(2009)は、アンフィフィシンII (BIN1; 601248)、エンドフィリンB1 (SH3GLB1; 609287)、エンドフィリンB2 (SH3GLB2; 609288)、CIN85 (SH3KBP1; 300374)などのクラスリンを介したエンドサイトーシス(CME)に関与するタンパク質がOPHN1と相互作用することを見出した。GSTプルダウンアッセイでは、OPHN1のプロリン-SH3結合部位を介した相互作用が確認された。CMEに関与するタンパク質との相互作用により、OPHN1はエンドサイトに集中し、RhoA(165390)/ROCK1(601702)のシグナル伝達経路をダウンレギュレートし、ROCK1のエンドサイトーシス抑制機能を抑制した。マウスでOphn1を破壊すると、シナプス小胞のエンドサイトーシスとシナプス後のAMPA受容体（GRIA1, 138248参照）の内在化が低下し、その結果、海馬におけるNMDA依存性の長期抑圧がほぼ完全に失われた。ROCK1阻害剤でこの経路を薬理学的に阻害すると、OPHN1-null細胞のCME欠損だけでなく、Ophn1-nullマウスの海馬におけるシナプス可塑性も完全に回復した。

発現

Billuartら(1998)は、軽度の精神遅滞とX;12の平衡転座を持つ女性患者の接合部断片を検出するプローブを用いて、ヒト、マウス、線虫のESTに類似したESTを同定した。このESTを用いて、彼らは802アミノ酸のタンパク質をコードする新規のヒト胎児脳cDNAを単離し、これをoligophrenin-1と命名した。このタンパク質は、細胞骨格の変化を調節するRhoGAPの典型的なドメインを含んでいる。ノーザンブロット解析では、ヒト胎児脳のRNAに7.5kbのoligophrenin-1転写産物が最も多く含まれていることが示された。蛍光in situハイブリダイゼーションの結果、この患者で確認されたX;12転座の切断点はOPHN1遺伝子の第2イントロン内に位置し、その結果、最初の2つのエクソン（うち1つには翻訳開始コドンが含まれている）の12番目の誘導体が変位していることがわかった。RT-PCR実験では、OPHN1遺伝子の発現が認められなかった。

Khelfaouiら（2009）は、OPHN1には、N末端にBAR（Bin/amphiphysin/Rvs）ドメイン、プレックストリン・ホモロジー（PH）ドメイン、中央部にRhoGAPドメイン、そして複数のSH3結合ドメインを含む3つのC末端プロリンリッチ領域が存在すると指摘している。

自閉症スペクトラムASDとの関係

OPHN1遺伝子のまれな変異は、自閉症や統合失調症（Pitonら、2011年、Celestino-Soperら、2011年）だけでなく、先天性小脳低形成（CCH）や精神遅滞などでも確認されている。

その他の疾患との関係

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