MYO7A

DFNA11
DFNB2
MYO7A_HUMAN
myosin VIIA (Usher syndrome 1B (autosomal recessive, severe))
NSRD2
USH1B

MYO7A遺伝子によってコードされる非従来型ミオシンは、細胞内の物質輸送と細胞骨格の動態に重要な役割を果たしています。非従来型ミオシンは、アクチンフィラメントに沿って動く能力を持ち、その動きは主に分子の頭部にあるATPアーゼ活性によって駆動されます。この頭部は、アクチンとの相互作用を介して力を発生させ、分子を前進させることができる構造的に保存された領域です。

MYO7Aの尾部は、非常に特殊化されており、異なる細胞内コンパートメントや高分子構造への特定の結合を可能にする複数のドメインを含んでいます。この尾部の機能は、細胞内での特定の貨物の選択的な輸送を可能にすることで、細胞の特定の領域へ正確に物質を運ぶ役割を果たします。

特に、MYO7Aは、聴覚や視覚などの感覚機能において重要な役割を果たしていることが知られています。このタンパク質の変異は、遺伝性難聴や網膜変性症などの疾患を引き起こすことがあります。これは、MYO7Aが感覚細胞内でのシグナル伝達や細胞構造の維持に不可欠であるためです。

Weilらによる1995年の研究では、MYO7Aとその機能についての重要な初期の調査結果が提供されました。その後の研究では、MYO7Aの具体的な機能や、異なる細胞型や生理的状況での役割についてさらに詳細が明らかにされています。この遺伝子とタンパク質の理解は、特定の遺伝子疾患の治療法の開発に向けた基礎を築いています。

MYO7A遺伝子は、細胞内で重要な役割を果たす非従来型ミオシンの一種、ミオシンVIIAの産生を指示します。これらのタンパク質は、細胞の運動や形状を調節するアクチンフィラメントと相互作用し、細胞内での分子やその他の貨物の輸送メカニズムに中心的な役割を担っています。科学者たちは、ミオシンがアクチンフィラメントを利用して、細胞内での貨物輸送のためのトラックとして機能していると考えています。

内耳では、ミオシンVIIAは定位繊毛の発達と維持に不可欠で、これらの繊毛は音波を感知して曲がることで、音波を神経信号に変換するプロセスに重要な役割を果たします。この変換プロセスは、聴覚において中心的なものであり、定位繊毛の適切な機能は、音波を正確に脳に伝えるために必要です。定位繊毛はまた、身体のバランスと方向感覚を維持する前庭系の機能にも寄与しています。

網膜において、ミオシンVIIAは特に網膜色素上皮（RPE）で発現しており、このタンパク質は網膜の栄養供給とサポートに重要な役割を果たしています。研究では、ミオシンVIIAがメラノソームと呼ばれる色素を含む小さな袋をRPE内で輸送することによって、正常な視覚機能に不可欠な役割を担っていることが示されています。この色素は、光による損傷から網膜を保護し、視覚過程に必要な光吸収を助けます。

ミオシンVIIAの機能障害は、聴覚障害や視覚障害を引き起こす可能性があり、特にアッシャー症候群や特定の形態の遺伝性難聴といった疾患と関連しています。このタンパク質の研究は、聴覚と視覚の両方における疾患メカニズムの理解を深め、将来的な治療法の開発に貢献する可能性があります。

Deafness, autosomal dominant 11 常染色体優性難聴11　601317 AD　 3

Deafness, autosomal recessive 2 　常染色体劣性難聴2 　600060　AR　3

Usher syndrome, type 1B アッシャー症候群1D 　276900 AR　3

Weilらは1995年に、ポジショナルクローニングを通じて染色体11q上のアッシャー症候群IB型（USH1B）の候補遺伝子領域内からMYO7A遺伝子を同定しました。この遺伝子からのクローンは網膜cDNAライブラリーから単離され、予測された蛋白質はミオシンのモーターヘッドを主にコードし、マウスの蛋白質と95％同一であることが示されました。RT-PCRにより、ヒトの腎臓、肝臓、網膜での発現が確認されましたが、脳やEpstein-Barrウイルスによって形質転換されたリンパ球では検出されませんでした。

続く1996年、WeilらはミオシンVIIAのcDNA配列を発表し、2,215アミノ酸の非従来型ミオシン構造を持つタンパク質を予測しました。このタンパク質は二量体化して2頭分子になると予想され、その尾部C末端はバンド4.1タンパク質スーパーファミリーの膜結合ドメインと相同性を持つことが明らかにされました。また、複数のスプライシングされたアイソフォームが同定され、ヒト胚におけるin situハイブリダイゼーション解析により、網膜色素上皮と視細胞、蝸牛と前庭神経上皮におけるMYO7Aの発現が示されました。

Gibsonら（1995）は、マウスのMyo7a遺伝子が蝸牛と前庭の機能障害を特徴とするshaker-1（sh1）表現型の原因であることを特定しました。ポジショナルクローニングとYACクローニングを用いて、この遺伝子がミオシンVIIAをコードしていることが確認されました。

Chenら（1996）はMYO7A遺伝子の新たな部分をコードするcDNAをクローニングし、2つの異なる転写物を発見しました。これらの転写物は精巣で最も豊富に見られ、特に長い方の転写産物は、新規な’MyTH4’ドメインとタリンや他のバンド4.1ファミリーメンバーの膜関連部分に類似したドメインを含んでいました。

これらの研究は、MYO7A遺伝子とミオシンVIIAタンパク質の機能、およびそれがアッシャー症候群や聴覚・視覚の生理学において果たす役割の理解を深めることに貢献しました。

MYO7A遺伝子に関するこれらの研究結果は、遺伝子の構造に関して若干の違いを示していますが、どちらの研究もこの遺伝子が大規模で複雑な構造を持つことを強調しています。Weilらによる1996年の研究では、MYO7A遺伝子が48のコードするエクソンを含むと決定しましたが、Kelleyらの1997年の報告では、この遺伝子が49エキソンを含み、全長が120キロベース（kb）に及ぶと報告されています。

エクソンは、遺伝子のコーディング領域を構成するDNAの一部であり、タンパク質の合成に直接関与する情報を含んでいます。MYO7A遺伝子のように多数のエクソンを持つ遺伝子は、一般に複数のドメインを持つ大きなタンパク質をコードしており、それぞれのドメインが特定の機能を担っています。この場合、MYO7Aタンパク質は非従来型ミオシンであり、その多機能性は、複数のエクソンによってコードされた構造的および機能的ドメインの多様性に起因しています。

遺伝子の大きさやエクソンの数が異なる報告があることは、研究の進展に伴って遺伝子構造に関する理解が深まり、精密なマッピング技術やゲノム解析の改善により、より正確な遺伝子の構成が明らかにされることがあるためです。これらの研究結果は、MYO7A遺伝子とそのタンパク質製品の詳細な機能的理解に寄与し、遺伝性疾患の診断や治療において重要な情報を提供しています。

Wuらによる2011年の研究は、MYO7Aタンパク質とSANSタンパク質間の相互作用に関する重要な洞察を提供しています。この研究は、これらのタンパク質の結晶構造を2.8オングストロームの分解能で明らかにし、特にMYO7AのMyTH4-FERMドメインとSANSの中心ドメイン（CEN）との間の相互作用を詳細に記述しています。

生化学的特徴と結晶構造:

MyTH4-FERMドメイン：MYO7Aに含まれるMyTH4ドメインとFERMドメインは、細胞内でのシグナル伝達や細胞骨格の組織化に関与する重要な領域です。これらのドメインは、細胞内での位置決めやタンパク質間相互作用にも重要な役割を果たしています。
SANSの中心ドメイン（CEN）：SANSタンパク質の中心ドメインは、聴覚に関連するタンパク質間の相互作用において中心的な役割を果たします。このドメインは、SANSの2つの高度に保存されたセグメント（CEN1とCEN2）を含んでおり、これらはMYO7AのMyTH4-FERMドメインと結合します。
スーパーモジュールの形成：MyTH4-FERMドメインとCENドメインの結合により、一体化した構造的・機能的なスーパーモジュールが形成されます。このスーパーモジュールは、聴覚機能の維持において重要な役割を果たす可能性があります。

研究の意義:
Wuらの研究は、MYO7AとSANSの間の相互作用がどのようにして聴覚機能を支えるかについての理解を深めます。特に、この相互作用が難聴の原因となる変異の機構を説明する可能性があることを示しています。MYO7AのMyTH4-FERMドメインにおける既知の難聴原因変異が、この複合体の構造や機能にどのように影響を与えるかを機構論的に理解することは、難聴の治療戦略を考える上で有用です。
この研究は、聴覚障害の分子的基盤を理解する上での重要な進展であり、難聴の治療に向けた新たなアプローチの開発に寄与する可能性があります。また、タンパク質間相互作用の構造的基盤を明らかにすることで、聴覚科学の分野における基礎研究においても重要な役割を果たします。

MYO7A遺伝子は、アッシャー症候群1B、レーバー先天性黒内障、聴覚系疾患、先天性眼振など、多様な感覚障害におけるその役割を示しています。ミオシンタンパク質は、メカノケミカルな活性を持ち、アクチンとの相互作用、他のタンパク質との結合、細胞骨格の構造と運動に関与する部位を含む複数のドメインを特徴としています。
メカノケミカル（mechanochemical）という用語は、物理的な力（メカニカルな力）と化学反応が結びついた現象やプロセスを指します。この用語は、力学的エネルギーが化学的エネルギーに変換される過程、またはその逆の過程を記述するために用いられます。メカノケミカルプロセスは、物質を粉砕、圧縮、引っ張るなどの物理的操作によって、化学反応を引き起こすか、またはその速度や方向を変えることができます。

MYO7Aは、非常に短い尾部を持つ型破りなミオシンであり、カルモジュリン結合活性、細胞骨格タンパク質との結合活性、ミクロフィラメント運動活性など、細胞内で多岐にわたる機能を果たしています。これらの機能は、平衡感覚、リソソームの組織化、視覚認識、音の知覚など、生体内で重要な過程に関与しており、この遺伝子の変異は、聴覚障害や網膜変性を含む多様な病態に直接関連しています。

また、この遺伝子の産物はリソソーム膜、視細胞の内分節や外分節など、細胞内の特定の構造に局在しています。これにより、細胞内の特定の過程や構造の維持に不可欠な役割を担っていることが示されます。

選択的スプライシングによって生じる複数の転写産物の存在は、この遺伝子が細胞内で多様な機能を果たすための機構の一つを示唆しています。これにより、特定の細胞タイプや組織で必要とされる特定の機能を持つタンパク質バリアントが生産される可能性があります。

このミオシン遺伝子の欠損がマウスのshaker-1表現型およびヒトのアッシャー症候群1Bと関連していることは、この遺伝子の機能が哺乳類の聴覚と視覚の正常な発達と維持に不可欠であることを強調しています。このような研究は、これらの感覚障害の治療戦略を開発する上での重要な基盤となります。

Weilら(1996) は、MYO7Aがヒト胚の網膜の色素上皮と視細胞で発現しており、これらの細胞型がアッシャー症候群IB型の網膜変性過程に関与する可能性を示しました。また、この遺伝子が内耳の感覚細胞でも発現していることから、アッシャー症候群患者の聴覚障害と前庭機能障害が、内耳感覚細胞の形態形成欠陥に起因する可能性があることを示唆しました。

El-Amraouiら(1996) は、MYO7Aが胚発生期および成人期の網膜色素上皮と視細胞で発現していることを発見し、視細胞の内節、外節の基部、およびシナプス終末で主に位置していることを明らかにしました。マウスでは、MYO7Aの発現が色素上皮細胞に限定されていること、およびマウスとヒトの両方の発育中の耳での発現が、アッシャー症候群の聴覚障害と平衡障害との相関を示しました。

Boedaら(2002) は、MYO7A、CDH23、ハルモニン遺伝子の欠損がアッシャー症候群の異なる形式を引き起こすことを指摘し、これらのタンパク質が相互作用して毛束の形成と定位繊毛の凝集を確実にすることを示しました。特に、ハーモニンbがCDH23とMYO7Aと相互作用していることを示し、これらのタンパク質の結合が耳の有毛細胞の機能に重要であることを明らかにしました。

Bahloulら(2010) は、Cdh23とハルモニンA、およびミオシン-7aが相互作用して複合体を形成し、これが聴覚感覚の伝達における重要な役割を果たすことを発見しました。

これらの発見は、アッシャー症候群の病態生理学的メカニズムの理解を深めるとともに、将来の治療法の開発に向けた標的の同定に貢献します。特に、これらのタンパク質の相互作用や機能の詳細な理解は、聴覚障害、前庭機能障害、および視覚障害の治療に役立つ可能性があります。

アッシャー症候群IB型

アッシャー症候群IB型に関するこれらの研究は、遺伝性聴覚・視覚障害におけるMYO7A遺伝子の重要性を強調しています。アッシャー症候群は複数の型に分類され、その中でもIB型はMYO7A遺伝子の変異によって引き起こされることが知られています。

研究の要点は以下の通りです。

Weilら(1995): アッシャー症候群IBの患者5家系でMYO7A遺伝子の5つの異なる変異を同定しました。これらの変異は、細胞骨格の異常と広範な組織変性を伴う表現型を反映しています。

Westonら(1996): 189人のI型アッシャー症候群患者において、MYO7A遺伝子の運動ドメインのN末端コード部分に13の変異を同定し、これらの変異が疾患と分離していることを確認しました。

Levyら(1997): USH1B患者7人のMYO7A遺伝子の完全なコード配列と3プライム非コード配列の直接配列解析を可能にし、4つの新規変異を同定しました。

Adatoら(1997): 12の異なる民族グループのUSH1B家族を対象にMYO7A遺伝子の全49エクソンにわたる変異スクリーニングを実施し、新規変異を含む複数の変異を検出しました。

Ouyangら(2005): 米国と英国の患者を対象にI型アッシャー症候群の原因遺伝子の系統的変異スクリーニングを行い、観察された変異の約35〜39％がMYO7AとCDH23遺伝子に関与していることを発見しました。

Riazuddinら(2008): パキスタン人23家族のアッシャー症候群IB患者において、14の新規変異を含むMYO7A遺伝子の17のホモ接合性変異対立遺伝子を同定しました。

これらの研究は、MYO7A遺伝子の変異がアッシャー症候群IB型の発症に直接関与していることを示しています。さらに、これらの研究は、アッシャー症候群の診断、遺伝カウンセリング、および将来の治療戦略の開発において重要な役割を果たしています。変異の同定は、疾患の分子生物学的基盤を理解し、患者に最適なサポートと情報を提供するために不可欠です。

非症候性難聴

Liuら(1997)による研究では、中国四川省の8家系における常染色体劣性非症候性難聴（DFNB2; 600060）のうち2家系でMYO7A遺伝子の変異が確認されました。1家系では、R244P変異をホモ接合体で持つ3人の兄弟姉妹が罹患していました。また、日本人家族において、常染色体優性非症候性難聴（DFNA11;601317）に関連するMYO7A遺伝子のヘテロ接合体変異が同定され、罹患者全員が舌後両側感音難聴を示し、その後徐々に進行しました。オランダ人家族では、Luijendijkら(2004)が同様のパターンのヘテロ接合体変異を発見しました。

パキスタンの血縁家族では、Riazuddinら(2008)によってDFNB2関連のホモ接合体変異が見つかりました。さらに、Hildebrandら(2010)はイラン人家族の3人の兄弟姉妹において、別のホモ接合体変異（R395H）を特定しました。

これらの研究結果は、MYO7A遺伝子の変異が世界各地の様々な人口集団における非症候性難聴の原因であることを示しており、遺伝的診断とカウンセリングにおいて重要な情報を提供しています。これにより、特定の遺伝子変異に基づく難聴の診断、治療、および管理戦略の開発が可能になります。

確認待ちの関連

Wangらによる2011年の研究は、MYO7A遺伝子の特定のミスセンス変異がレーバー先天性黒内障（LCA）と関連していることを示唆しています。レーバー先天性黒内障は、非常に重度の遺伝性網膜変性疾患であり、通常、生後すぐにまたは幼少期早期に診断されます。この状態は、視力の重度の低下、眼振（目の不随意運動）、および網膜機能の喪失を特徴としています。

この研究で同定されたMYO7A遺伝子のミスセンス変異（578C-T; T193I）は、運動ドメインに位置しています。運動ドメインは、MYO7Aタンパク質がアクチンフィラメントに結合し、ATPを利用して力を発生させることを可能にする重要な部分です。この変異がホモ接合性であった家族4人は、出生時から視力が低く、眼振と神経上皮萎縮を示し、網膜電図で記録が得られなかったと報告されています。これらの臨床的特徴は、LCAの典型的な症状と一致しています。

興味深いことに、この研究で観察された患者は難聴を示さなかったとされています。これは、MYO7A遺伝子の変異が通常、聴覚障害を伴う遺伝性疾患、特にUsher症候群タイプ1B（USH1B）と関連していることとは対照的です。この事実は、MYO7A遺伝子における変異が様々な臨床的表現を示す可能性があり、特定の変異が特定の組織や細胞タイプに特異的な影響を与える可能性があることを示唆しています。

この研究の結果は、MYO7A遺伝子が異なる遺伝性疾患にどのように関与しているかを理解する上で重要です。また、特定の遺伝子変異がどのように特定の疾患の発症に寄与するかを理解することは、疾患の診断、治療、および管理において重要な意味を持ちます。このような研究は、遺伝性疾患に対するより効果的な治療法の開発に向けた道を開く可能性があります。

Balciunieneら(1998)の研究では、スウェーデンの家族における非症候性難聴が、常染色体優性遺伝のDFNA2(600101)および/またはDFNA12(601543)に関連する二遺伝性遺伝によって引き起こされることが示されました。この家系では、両方の対立遺伝子を保有することにより難聴の重症度が増加していることが観察され、DFNB15(601869)においても同様の二遺伝性遺伝の可能性が示唆されました。

Chenら(1997)は、インド系の家族で観察された常染色体劣性非症候性難聴が、3qと19pの2つの異なる遺伝子座に関連していることを発見しました。この発見は、難聴の遺伝的背景が複数の遺伝子座による複雑な相互作用によって影響を受ける可能性があることを示しています。

Adatoら(1999)は、連鎖解析を通じて、3q21.3-q25.2領域にUSH3遺伝子座が含まれていること、そして19p13.3-p13.1には非従来型ミオシン群のメンバーであるMYO1F遺伝子(601480)が含まれていることを発見しました。この結果は、特定の遺伝子座が異なる形式の難聴に関与していること、および非従来型ミオシンが難聴の発症に重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。

これらの研究は、難聴の遺伝的要因として二遺伝性遺伝の可能性を浮き彫りにし、難聴の遺伝的複雑性と多様性に新たな光を当てています。さらに、特定の遺伝子変異が難聴の発症にどのように寄与しているかを理解することは、将来的な診断や治療戦略の開発に貢献する可能性があります。

Shaker-1（sh1）ホモ接合体マウスは、前庭機能障害による多動、頭突き、旋回行動と共に、コルチ器官の機能障害と進行性変性を伴う神経上皮型蝸牛欠損を示します。Gibsonら(1995)による報告では、この障害に関連するMyo7a遺伝子の3つの異なる変異がマウスで同定されました。これらの変異はすべてミオシンのモーターヘッド領域に位置しています。sh1マウスの表現型は、網膜変性を伴わない点でヒトのアッシャー症候群と異なりますが、Weilら(1995)はヒトの非症候性劣性難聴DFNB2がsh1に相当する可能性を指摘しています。

Liuら(1998)は、変異型Myo7aがshaker-1マウスの網膜色素上皮（RPE）におけるメラノソームの分布異常を引き起こすことを示しました。この変異型Myo7aはRPEで正しく局在していましたが、メラノソームの適切な機能はMyo7aの活動に依存していることが示されました。

ゼブラフィッシュのcircler変異体は、感覚有毛細胞の機能障害を示し、Ernestら（2000）はcircler変異体marinerがゼブラフィッシュMyo7aホモログの変異によるものであることを発見しました。この発見はミオシンVIIAの機能が脊椎動物において保存されていることを示しています。

Liuら（1999）は、変異型Myo7aを持つマウスの視細胞でミオシンVIIaがオプシンの輸送に関与している証拠を提示しました。これは、オプシンの輸送異常がアッシャー症候群の失明に関与する可能性を示唆しています。

Boedaら(2001)は、Myo7a/MYO7Aプロモーター領域とイントロン1の制御下でGFPレポーター遺伝子を発現するトランスジェニックマウスを作製し、有毛細胞限定の発現パターンを確立しました。これは、特定の遺伝子の発現を内耳の感覚細胞に限定するために、特定の制御配列が十分であることを示しています。

Gibbsら（2003）は、shaker-1マウスの網膜における変異表現型を研究し、Myo7a欠損がRPEによる視細胞外分節ディスクの貪食異常を引き起こすことを発見しました。これはUSH1Bの進行性失明に関与している可能性があります。

最後に、Karolyiら(2003)の研究は、複数のミオシン遺伝子（MYO15、MYO6、MYO7A）が聴覚に必須であり、これらの遺伝子の変異は聴覚または視覚の機能障害のみを引き起こすことを示しています。これらの発見は、ミオシン遺伝子の変異が引き起こす機能障害の理解を深め、聴覚と視覚障害の治療法開発に貢献する可能性があります。

アレリック症候群（21例）：Clinvarはこちら

0001 アッシャー症候群IB型
Myo7a, arg150ter
アッシャー症候群IB型(USH1B; 276900)の家族の罹患者において、Weilら(1995)はMYO7A遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合性を同定した：エクソン1の163C-T転移によるarg150からterへの置換(R150X)と6bpの欠失である(276903.0003)。R150Xタンパク質はATP結合部位の前で切断されると予測された。

.0002 アッシャー症候群 IB型
Myo7a, Gln234ter
IB型アッシャー症候群(USH1B; 276900)の家族の罹患者において、Weilら(1995)はMYO7A遺伝子のエクソン3におけるヘテロ接合性のC-T転移を同定し、gln234-ter(Q234X)置換とアクチン結合部位の前でのタンパク質の切断をもたらした。

.0003 アッシャー症候群IB型
MYO7A、6bp欠損、EX3
IB型アッシャー症候群(USH1B; 276900)の2家族の罹患者において、Weilら(1995)はMYO7A遺伝子のエクソン3のコドン217に同じフレーム内6-bp欠失(GACACT)を同定し、アミノ酸残基asp(D)とile(I)の欠損をもたらした。1家系では、罹患した2人の兄弟が父親から欠失変異を、母親からナンセンス変異（276903.0001）を受け継いだ。この2家系は地理的に異なる地域であったことから、6bpの欠失には2つの独立した突然変異事象が関与していることが示唆された。欠失は、2つの5bpの直接反復を含む11bpの配列で起こり、複製スリップかスリップ鎖のミスペアが突然変異事象の原因である可能性が考えられた。

.0004 アッシャー症候群、ib型
Myo7a, arg212his
IB型アッシャー症候群(USH1B; 276900)の患者において、Weilら(1995)はMYO7A遺伝子のエクソン7にarg212からhis(R212H)への置換をもたらすGからAへの転移を同定した。

Westonら(1996)は、R212HとR212C(276903.0005)がUSH1Bの研究において20人の発端者から得られた23の突然変異対立遺伝子のうち8つを占めたと述べている。3つの対立遺伝子（1つはヘテロ接合体、1つはホモ接合体）において、R212H変異はエクソン9のR302H (276903.0006)変異とシスで生じた。オランダ人家族の罹患した兄弟姉妹は、両方のコドンにおいて二重変異のホモ接合体であったが、フィンランド人家族の罹患した兄弟姉妹は、両方の変異の父方のみの遺伝を示した。R302HとR212Hはいずれも罹患者に単独で観察され、対照者では単独でも二重変異でも観察されなかった。これら3つの変異は最も多く観察され、発見された変異全体の約50％を占めたが、それでも調査されたUSH1B染色体全体の3％以下であった。さらに、USH1Bと隣接するいくつかの多型マーカーとの間に連鎖不平衡は見られなかったことから、共通のUSH1B対立遺伝子ではなく、独立に生じたいくつかの突然変異が存在することが示唆された。

.0005 アッシャー症候群、ib型
Myo7a, arg212cys
アッシャー症候群IB型(USH1B; 276900)を持つ家系の罹患者において、Weilら(1995)はMYO&A遺伝子のエクソン7におけるC-T転移を同定し、arg212-to-cys(R212C; 276903.0005)置換をもたらした。

.0006 アッシャー症候群、ib型
Myo7a, arg302his
Westonら(1996)は、アッシャー症候群IB型(USH1B; 276900)のMYO7A遺伝子のarg302-to-his(R302H)変異を、ヘテロ接合体では2対立遺伝子に、R212H変異(276903.0004参照)とシスで3対立遺伝子(ヘテロ接合体で1回、ホモ接合体で1回)に同定した。R302HとR212Hはともに罹患者に単独で観察され、対照者では単独でも二重変異でも観察されなかった。

.0007 常染色体劣性難聴 2
Myo7a, arg244pro
Liuら(1997)は、中国四川省の常染色体劣性非症候性難聴(DFNB2; 600060)8家系のうち2家系でMYO7A遺伝子の変異を発見した。1家系では、罹患した兄弟姉妹3人がarg244-pro（R244P）置換のホモ接合体であった。

Riazuddinら（2008）は、R244P変異はタンパク質のモータードメインに位置していると述べている。マウスのオルソログであるR233Pを用いたin vitro研究では、アッシャー症候群IB (USH1B; 276900)変異体に対応するMYO7A構築物で観察されたのと同様に、変異体タンパク質は有毛細胞の定位繊毛内に局在しないことが示された。R233Pはアクチンフィラメントへの親和性は正常であったが、ATPase速度は野生型に比べて低下していた。

.0008 常染色体劣性難聴 2
Myo7a, IVS3AS, A-G, -2
非症候性常染色体劣性難聴(DFNB2; 600060)の中国人家族において、Liuら(1997)は、2人の兄弟姉妹が1つの対立遺伝子においてイントロン3(IVS3-2A-G)のアクセプタースプライス部位変異の複合ヘテロ接合体であり、もう1つの対立遺伝子はエクソン28(276903.0009)にval1199insT(fs)のT挿入を持ち、28アミノ酸下流でフレームシフトと停止コドンを起こしていることを発見した。

.0009 常染色体劣性難聴 2
Myo7a, 1-bp ins, ex28
Liuら(1997)による非症候性常染色体劣性難聴(DFNB2; 600060)の中国人家族において複合ヘテロ接合状態で発見されたMYO7A遺伝子のエクソン28におけるT挿入については、276903.0008を参照。

.0010 常染色体劣性難聴 2
アッシャー症候群、ib型、含む
myo7a, met599ile
チュニジアの大家族の罹患者において、22人が常染色体劣性感音性難聴（DFNB2; 600060）（Guilfordら、1994年）と報告されたが、Weilら（1997年）は、MYO7A遺伝子のエクソン15の最後のヌクレオチドにおいて、ホモ接合性のGからAへの転移を同定し、met599からile（M599I）への置換をもたらした。この突然変異は、同じチュニジア地域に住む、罹患家系とは血縁関係のない100人の非罹患者では検出されなかった。

Zinaら(2001)はGuilfordら(1994)とWeilら(1997)が報告した家系を再評価した。最初の報告以来、5人の患者が進行性の難聴に加えて軽度の網膜変性を発症していた。1人の患者の眼底検査では、網膜ジストロフィーと一致する棘状色素変化を認めた。突然変異のホモ接合体である、これまで罹患していなかった別の家族にも網膜色素変性症がみられた。7人の患者はカロリーテストで評価した前庭機能に異常があった。Zinaら(2001)は、このチュニジア人家族の何人かはアッシャー症候群IB型(USH1B; 276900)と一致する特徴を有していると結論した。この所見から、他の因子が表現型の発現を調節していることが示唆された。

.0011 難聴、常染色体優性遺伝 11
Myo7a, 9bp欠損, ex22
11q（DFNA11；601317）にマッピングされた常染色体優性非症候性難聴の日本人家系において、Liuら（1997）は、MYO7A遺伝子のエクソン22に9-bpのインフレーム欠失があり、タンパク質のコイルドコイル領域の3アミノ酸（ala886-lys887-lys888）が欠失したことを証明した。罹患家族全員に舌後両側感音難聴がみられ、その後徐々に進行した。これは、分子の二量体化に関与すると考えられているコイルドコイル領域で同定された最初の突然変異であった。Liuら（1997）は、変異タンパク質が野生型タンパク質と相互作用し、ドミナントネガティブ効果をもたらすと仮定した。

.0012 アッシャー症候群 IB型
Myo7a, Cys628TER
スペインのIB型アッシャー症候群(USH1B; 276900)家系の3人の罹患者において、Cuevasら(1998)はMYO7A遺伝子のエクソン16にホモ接合性のCからAへの転座を同定し、cys628からter(C682X)への置換をもたらした。この変異は家族内で表現型と分離した。

.0013 アッシャー症候群 IB型
Myo7a, Cys31TER
デンマークのアッシャー症候群IB型（USH1B; 276900）患者6人の12個の変異対立遺伝子のうち9個において、Janeckeら（1999）はMYO7A遺伝子のエクソン3におけるCからAへの転座を同定し、cys31からterへの（C31X）置換をもたらした。この家系は血縁関係がないことが知られていたが、6つの遺伝子内多型の遺伝子型解析から、9本の変異を持つ染色体は同じ祖先に由来することが示唆された。Westonら(1996)は、スウェーデンの発端者と米国のスカンジナビア人の発端者に同じC31X変異を検出した。

.0014 重大性不明の変異
MYO7A、1-bpの欠損とleu1087pro
この変異は、アッシャー症候群への寄与が確認されていないため、意義不明の変異として分類されている。

Adatoら(1999)は、8人の子供のうち2人がアッシャー症候群であったイエメン人家族において、digenic遺伝が働いている可能性を示唆した。この家系の2人の兄弟は異なるアッシャー症候群の表現型を有していた。1人は典型的なUSH1の表現型を有していた(276900)：彼は舌前性の重度聴覚障害の既往があり、補聴器が役に立たなかったため、コミュニケーションに手話を使用していた。もう1人の兄弟は典型的なUSH3の表現型であった（276902）：彼は進行性の難聴で、舌後発症であった；彼は補聴器を使用し、言語によるコミュニケーションを行っていた；彼は精神的問題のために精神科の治療を受けていた。両兄弟とも両側進行性色素性網膜症を有し、青年期早期に発症した。Adatoら(1999)は、罹患した両兄弟において、USH3遺伝子が存在する第3染色体上の位置と一致するハプロタイプのホモ接合性を見出した。罹患した兄弟のうち1人はUSH1の表現型を有していたため、家族のメンバーをMYO7A遺伝子の突然変異についてスクリーニングした。すなわち、MYO7A遺伝子のエクソン25にT-to-C転移があり、これはleu1087-to-pro（L1087P）置換を引き起こすと予測され、この転移の5ヌクレオチド上流にグアニン欠失があり、コドン1089から始まる読み枠のフレームシフトを引き起こすと予測された。このフレームシフトにより、欠失部位から18アミノ酸下流にUGA停止コドンが形成され、その結果、MYO7Aテールドメインの大部分を構成する正常アミノ酸配列の50％以上が欠失した切断型タンパク質が翻訳されることになる。変異型MYO7Aは、健常な家族メンバーだけでなく、より重篤なUSH表現型とも分離していることから、MYO7AとUSH3遺伝子産物との間の生物学的相互作用の可能性が示唆された。変異MYO7Aは、2つのUSH3対立遺伝子を背景にのみ表現型的に発現するようであった。Adatoら(2002)は、Adatoら(1999)によって以前に報告されたユダヤ系イエメン人家族を再調査し、罹患した兄弟にCLRN1遺伝子の23bp欠失のホモ接合体(606397.0007)を同定した。著者らは、これはアッシャー症候群の単発性モデルからの逸脱であると述べている。

.0015 難聴、常染色体優性遺伝 11
Myo7a, Asn458ile
常染色体優性非症候性感音難聴（DFNA11; 601317）のオランダ人家族の罹患者において、Luijendijkら（2004）は、MYO7A遺伝子のエクソン13にヘテロ接合性の1373A-T転座を同定し、asn458-to-ile（N458I）置換をもたらした。分子モデルでは、この変異タンパク質はATP結合を破壊し、ミオシンパワーストロークを障害すると予測された。

.0016 アッシャー症候群、ib型
Myo7a, arg666ter
Ouyangら（2005）は、米国と英国の患者におけるI型アッシャー症候群の原因として知られる遺伝子の系統的変異スクリーニングを通して、MYO7A遺伝子のエクソン17に1996C-T転移を同定し、arg666からterへのナンセンス変異（R666X）をもたらした。この変異はミオシンVIIAを約90％切断すると予測された。Ouyangら（2005）がI型アッシャー症候群（USH1B; 276900）患者のMYO7A遺伝子座で検出した12個の変異のうち、21個の対立遺伝子のうち5個（23.8％）がR666Xであった。イントロン27のスプライスアクセプター部位内のG-C変換（276903.0017）は21対立遺伝子中3個（14.3％）を占めた。

.0017 アッシャー症候群、ib型
Myo7a, IVS27AS, G-C, -1
Ouyangら(2005)がI型アッシャー症候群(USH1B; 276900)患者のMYO7A遺伝子座で検出した12個の変異のうち、イントロン27のスプライスアクセプター部位内のG-C転座が21個の対立遺伝子のうち3個(14.3%)を占めた。

.0018 常染色体劣性難聴 2
Myo7a, 3-bp del, 5146gag
常染色体劣性難聴（DFNB2; 600060）を持つパキスタンの血縁家族の罹患者において、Riazuddinら（2008）は、MYO7A遺伝子のエクソン37にホモ接合性の3-bp欠失（5146delGAG）を同定し、その結果、コドン1716の保存されたグルタミン酸残基がインフレームで欠損していることを明らかにした。この残基はSH3ドメインと第二MyTH4ドメインの間のテール領域に位置している。マウスの培養細胞において、相同変異体5146delGAGタンパク質を標的としたin vitro研究では、このタンパク質は野生型タンパク質と同様に内耳有毛細胞定位繊毛の長さに沿って局在することが示された。アッシャー症候群IB(USH1B; 276900)を引き起こすMYO7A切断変異を用いた同様の研究では、定位繊毛への局在は示されなかった。Riazuddinら(2008)は、この家系の突然変異は、タンパク質の機能が残存しているため、アッシャー症候群IBと比較してそれほど重篤ではない表現型を引き起こしたと結論している。

.0019 難聴 常染色体優性遺伝 11
Myo7a, asp218asn
常染色体優性非症候性難聴-11（DFNA11; 601317）の中国人家系の罹患者において、Sunら（2011）は、MYO7A遺伝子のエクソン7にヘテロ接合性の652G-A転移を同定し、その結果、モータードメインの保存残基にasp218からasn（D218N）への置換が生じた。この変異は100人の対照群では認められなかった。罹患者は20歳から47歳の間に、特に高音域を伴う両側軽度から重度の対称性聴覚障害を発症した。オージオグラムは平坦または下方傾斜であった。耳鳴りは難聴の前に発生したが、前庭の病変はみられなかった。

0020 常染色体優性遺伝性難聴 11
Myo7a, gly671ser
常染色体優性非症候性難聴-11(DFNA11; 601317)の中国人家系の罹患者において、Sunら(2011)は、MYO7A遺伝子のエクソン17にヘテロ接合性の2011G-A転移を同定し、その結果、ミオシン頭部転換ドメインの領域の保存残基において、gly671-to-ser(G671S)置換が生じた。罹患者は10歳から39歳の間に、主に低音域に影響を及ぼす両側性の軽度から重度の対称性難聴を発症した。オージオグラムは平坦または上行性であった。難聴の前に耳鳴りが生じたが、前庭病変はみられなかった。この家族の電気蝸牛検査では、内リンパ水腫は認められなかった。分子モデリングにより、置換されたセリン側鎖は、この領域のコンバータードメインとリレーループの保存された疎水性ポケットに突出し、隣接するアミノ酸tyr477と立体障害を生じていることが示唆された。

.0021 常染色体劣性難聴 2
Myo7a, arg395his
Hildebrandら(2010)は、常染色体劣性難聴-2(DFNB2; 600060)を持つイラン人の両親から生まれた3人の兄弟姉妹において、MYO7A遺伝子のエクソン11にホモ接合性の1184G-A転移を同定し、その結果、タンパク質のモータードメインの高度に保存された残基にarg395からhis(R395H)への置換が生じた。この変異は94本のイラン人対照染色体にも258本の対照染色体にも認められなかった。難聴の発症は生後7ヵ月から7歳の間であった。聴力検査では、すべての周波数で難聴が認められたが、低周波の聴力はそれほど障害されていなかった。前庭機能は正常で、眼底検査と視力検査で網膜色素変性症は除外された。1人の患者は、発症が遅く、障害の程度も軽い表現型であったことから、遺伝的修飾因子の存在が示唆された。今回の所見から、非症候性難聴はMYO7A遺伝子の変異によって引き起こされることが確認された。

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