IGF1R遺伝子 | 遺伝子情報

CD221
insulin-like growth factor 1 receptor
JTK13

IGF1R（インスリン様成長因子I受容体）は、インスリン様成長因子I（IGF1）の主要な受容体として機能する膜貫通型チロシンキナーゼ受容体です。この受容体は、細胞の成長、分化、代謝制御、アポトーシス抑制において極めて重要な役割を果たします。

IGF1R遺伝子によってコードされるタンパク質は、1,367アミノ酸からなる前駆体として合成され、30残基のシグナルペプチドが除去された後、α鎖とβ鎖に分解されて成熟受容体となります。この受容体は、インスリン受容体（INSR）と高い相同性を示し、構造的にも機能的にも類似していますが、主にIGF1に対する特異性を持ちます。

IGF1Rは胎児期から成人期にかけて、特に成長と発達において中心的な役割を担います。リガンドであるIGF1が結合すると、受容体の自己リン酸化が起こり、下流のシグナル伝達カスケードが活性化されます。この過程には、PI3K/AKT経路やMAPK経路などの重要なシグナル伝達経路が含まれます。

IGF1Rの機能異常は、成長障害、代謝異常、がんの発症など、様々な病態の原因となります。特に、受容体の機能不全によるIGF1抵抗症は、重篤な成長障害を引き起こすことが知られています。また、IGF1Rは多くのがん細胞で過剰発現しており、腫瘍の成長と転移に関与することから、がん治療の重要な標的としても注目されています。

Insulin-like growth factor I, resistance to インスリン様成長因子I抵抗症 270450 AD, AR 3

Flierら（1986年）は、I型インスリン様成長因子（IGF1）受容体に対するモノクローナル抗体を用いた研究を行いました。

Ullrichら（1986年）は、クローンcDNAからIGF1受容体の完全な一次構造を決定しました。推定されたアミノ酸配列は、30残基のシグナルペプチドを含む1,367アミノ酸の受容体前駆体を予測し、このシグナルペプチドは新生ポリペプチド鎖の移行中に除去されます。前駆体の切断により、インスリン受容体（INSR）の場合と同様にα鎖とβ鎖が生成されます。

Salehi-Ashtiani ら（2006年）は、in vitroセルフセレクション技術を使用して、IGF1R遺伝子に関連する自己切断リボザイムを同定しました。

結晶構造

Louら（2006年）は、INSR（インスリン受容体）の最初の3つのドメインの2.3オングストローム分解能での結晶構造を報告し、IGF1Rの対応する断片の構造と比較しました。彼らは、リガンド特異性と結合を制御する領域において顕著な違いを観察しました。

Abbottら（1992年）は、IGF1R遺伝子が21個のエクソンを含み、約100kbに及ぶことを決定しました。Cookeら（1991年）はプロモーター領域を解析し、5’側フランキング領域と非翻訳領域がGCに富み、多数の潜在的なSP1およびAP2結合部位と甲状腺反応要素を含むが、TATAやCCAAT要素は含まないことを発見しました。

Franckeら（1986年）は、体細胞雑種でのDNAプローブの使用とin situハイブリダイゼーションにより、IGF1R遺伝子座を15q25-q26に割り当てました。後者の実験では、大部分の粒子が遠位q26に位置していました。

Robackら（1991年）は、15q26.1-qter欠失とIGF1Rの片親性二倍体を持つ患者の所見に基づいて、IGF1R遺伝子を染色体15q26.1より遠位に局在させました。

Podusloら（1991年）は、遺伝子の3’非翻訳領域における多型を特定するためにPCRと一本鎖立体構造多型（SSCP）解析を組み合わせた方法により、IGF1R遺伝子の挿入/欠失多型を同定し、染色体15q25-q26への局在を確認しました。

Gross（2021年）は、IGF1R配列（GenBank BC113610）とゲノム配列（GRCh38）のアライメントに基づいて、IGF1R遺伝子を染色体15q26.3にマッピングしました。

IGF1Rは、細胞の成長、分化、代謝制御において多面的な機能を担う重要な受容体です。

成長制御機能

Pragerら（1992年）は、変異型ヒトIGF1受容体が、培養ラット下垂体細胞における成長ホルモンの期待される抑制を阻害することを示し、ドミナントネガティブ表現型を実証しました。これにより、IGF1Rが細胞レベルでの成長制御において重要な役割を果たすことが明らかになりました。

シグナル伝達機能

Deyら（1998年）は、酵母2ハイブリッドシステムを使用して、ホスファチジルイノシトール（PI）3-キナーゼの調節サブユニットであるPIK3R3をIGF1Rの結合パートナーとして同定しました。PIK3R3のSH2ドメインは、キナーゼ依存的な方法でIGF1RおよびINSRと相互作用し、これら2つの受容体によるPI 3-キナーゼの活性化の代替経路を提供することが判明しました。

タンパク質相互作用

Rotem-Yehudarら（2001年）は、IGF1Rがシナプトソーマル関連タンパク質であるSNAP29と、タンパク質-タンパク質相互作用と細胞内ソーティングに重要なモチーフを含むタンパク質であるEHD1と関連していることの証拠を発見しました。免疫沈降法により、SNAP29およびEHD1がIGF1Rとの複合体に存在することを確認しました。

がんにおける機能

インスリン様成長因子I受容体は、形質転換事象において重要な役割を果たします。この受容体はほとんどの悪性組織で高度に過剰発現しており、細胞生存を促進する抗アポトーシス因子として機能します。Wernerら（1996年）は、変異型p53タンパク質がプロモーター活性に刺激効果を持つ一方で、野生型p53がIGF1Rプロモーターの活性を抑制することを示す実験結果を報告しました。

幹細胞における役割

Bendallら（2007年）は、これらの特性がヒト胚性幹（ES）細胞と自家由来ヒトES細胞線維芽細胞様細胞（hdFs）との間の動的相互作用に依存することを実証しました。IGF1R発現はヒトES細胞に限定され、IGF-II/IGF1R経路の阻害により、ヒトES細胞の生存とクローン原性が減少することが示されました。

成長とインスリン関連表現型への関与

子宮内発育遅延（IUGR）を呈する乳児の約10%は小さいままです。Abuzzahahら（2003年）は、IGF1抵抗症（IGF1RES）を引き起こすIGF1R遺伝子変異が、出生前および出生後の成長不全の症例の一部の根底にある可能性があると仮定しました。原因不明のIUGRとその後の低身長を呈する42患者のグループにおいて、彼らはIGF1Rのミスセンス変異の複合ヘテロ接合性（R108Q、147370.0001およびK115N、147370.0002）を持つ女児を発見しました。

Kawashimaら（2005年）は、原因不明のIUGRと低身長を呈する24人の日本人患者でIGF1R遺伝子の変異をスクリーニングし、ミスセンス変異（R709Q; 147370.0004）のヘテロ接合性を持つ女児を同定しました。切断部位内に位置するこの変異は、前駆体タンパク質から成熟IGF1Rへの処理の失敗をもたらします。

Inagakiら（2007年）は、IUGRと低身長を呈する13.6歳のロシア人女児とその低身長の叔母において、IGF1R遺伝子のミスセンス変異（R481Q; 147370.0005）のヘテロ接合性を同定しました。

Fangら（2012年）は、IUGR、低身長、小頭症、形態異常顔貌特徴、軽度の発達遅延、およびIGF1レベル上昇を呈するレバノン人の兄妹において、IGF1R遺伝子のミスセンス変異の複合ヘテロ接合性（E121K、147370.0006およびE234K、147370.0007）を同定しました。

長寿への関与

IGF1経路またはIGF1血漿レベルの下方制御は、寿命の延長と関連しています。Bonafeら（2003年）は、IGF1応答経路遺伝子の多型変異体、すなわちIGF1R（G/A、コドン1013）、PIK3CB（T/C、-359 bp; A/G、-303 bp）、IRS1（G/A、コドン972）、およびFOXO1A（T/C、+97347 bp）が、全身IGF1制御とヒトの長寿において役割を果たすという仮説を検証しました。主な発見は、IGF1RでA対立遺伝子を少なくとも1つ持つ被験者は、遊離血漿IGF1レベルが低く、長寿者の中により多く代表されていたことです。

Robackら（1991年）は、染色体15q26.1-qter欠失（612626）とIGF1R遺伝子の片親性二倍体を持つ患者について記述しました。この患者の臨床特徴には、子宮内発育遅延（IUGR）、小頭症、小顎症、腎奇形、肺低形成、および発育・発達の遅延が含まれていました。

Okuboら（2003年）は、IGF1R対立遺伝子数の変化を持つ2人の小児について、異常な成長を呈して報告しました。症例1は、子宮内発育遅延、出生後発育不全、および反復性低血糖を呈した女児でした。下垂体機能検査は正常でしたが、核型解析により15q26.2の欠失が確認され、IGF1Rプローブを使用したFISH研究によりIGF1R遺伝子が1コピーのみであることが示されました。

Walenkampら（2008年）は、IGF1R遺伝子を含む15q26.2-qterのヘテロ接合性欠失を持つ15歳女児について報告しました。彼女は在胎不当軽量児で、持続的な出生後成長遅延、小頭症、およびIGF1レベルの上昇を示しました。5歳から成長ホルモンで治療され、良好な成長反応と正常な成人身長が得られました。

ショウジョウバエの遺伝子「インスリン様受容体」（InR）は、哺乳類のインスリン受容体と相同です。Tatarら（2001年）は、変異InRのヘテロアレル性、低形成性遺伝子型について記述し、これが成人寿命を最大85%延長する矮小雌と、後期年齢特異的死亡率が減少した矮小雄を産生することを示しました。

Igf1rの役割を直接定義するために、Kulkarniら（2002年）はβ細胞特異的Igf1rノックアウトマウスを作成しました。Igf1r -/-マウスは、β細胞の正常な成長と発達を示しましたが、島嶼細胞でのグルコーストランスポーターであるGlut2（SLC2A2）とβ細胞でグルコキナーゼをコードするGckの発現が減少していました。

Fernandezら（2001年）は、ATPアーゼ活性を廃止する変異を含むドミナントネガティブIGF1Rを骨格筋に特異的に標的化して過剰発現するトランスジェニックマウスを開発しました。変異IGF1Rが正常な内因性IGF1Rとインスリン受容体の両方の機能を障害し、変異IGF1Rを過剰発現するマウスがインスリン抵抗性と膵β細胞機能不全を経て糖尿病を発症することを発見しました。

低酸素細胞死の遺伝的決定因子を特定するために、Scottら（2002年）はC. elegansで低酸素耐性変異体をスクリーニングし、インスリン/インスリン様成長因子受容体相同遺伝子であるdaf2の特異的機能減少変異体が著しく低酸素耐性であることを発見しました。

Liuら（1993年）は、標的破壊によりIgf1r欠損マウスを作製しました。ホモ接合変異体は、呼吸不全により出生時に死亡し、重篤な成長欠陥（正常サイズの約45%）を示しました。

Holzenbergerら（2003年）は、ヘテロ接合Igf1rノックアウトマウス（Igf1r +/-）を研究し、これらのマウスが野生型の同腹子よりも平均26%長く生きることを発見しました。

アレリック・バリアント（9例選択）：Clinvarはこちら

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