FXN

FXN遺伝子産物は、2鉄2硫黄クラスター結合活性、フェロキシダーゼ活性、鉄イオン結合活性など。2Fe-2S]クラスター形成、ミトコンドリアからのシトクロムc放出の負の制御、タンパク質の自己処理など。細胞質およびミトコンドリアに存在する。L-システイン脱硫酵素複合体およびミトコンドリア鉄硫黄クラスター形成複合体の一部。フリードライヒ失調症、フリードライヒ失調症1、2型糖尿病に関与。
FRATAXINファミリーに属するミトコンドリアタンパク質をコードする核遺伝子。このタンパク質はミトコンドリアの鉄輸送と呼吸を制御する。イントロン三塩基反復GAAが8-33反復から90反復以上に拡大するとフリードライヒ失調症になる。選択的スプライシングにより複数の転写産物が生じる。2016年7月、RefSeqより提供。

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フリードライヒ失調症（FRDA）の一型は、特定の遺伝子に起因する神経変性疾患で、この遺伝子に変異があると病気が発症します。この遺伝子の変異の中で最も一般的なものは、FXN遺伝子の一部であるイントロン1にあるGAAと呼ばれる特定の遺伝子コードの部分の反復が正常よりも多くなることです。通常、正常な人では5から30回の反復があるのに対し、罹患者では70回以上に増加します。

フリードライヒ失調症は遺伝的な神経の病気で、四肢の筋力低下や歩行障害が特徴です。発症は通常1～2歳代であり、50,000人に1人の割合で見られます。他にも視覚障害や側弯症、凹足、心筋症などが関連することがあります。Pandolfo(2008)は、この病気について病因や遺伝子に関する詳細を説明しています。

また、フリードライヒ失調症には異なる遺伝的な特徴があり、別の遺伝子座が染色体9pに位置していることも知られています（FRDA2; 601992）。

臨床的特徴

フリードライヒ失調症は、主に青年期前に発症し、脊髄小脳路、背柱、錐体路、小脳、および髄質が影響を受けます。一般的な症状には四肢運動の協調性の不足、構音障害、眼振、腱反射の減弱または消失、バビンスキー徴候、位置感覚と振動感覚の障害、側弯症、pes cavus（凹足：足のアーチが高くなり、足指が異常伸展した状態）、ハンマートゥ（足指が屈曲したままの状態）が含まれます。また、膝関節と足関節の動きが低下し、小脳の機能障害が進行します。発症が思春期前であり、これらの症状が揃うと、フリードライヒ失調症と診断されることが一般的です。運動および感覚神経にも異常が見られ、脳MRIの解析では脳の異常が進行的で、特に脳実質下白質の領域で顕著です。

心臓症状

一部の患者では、フリードライヒ失調症には心臓症状が現れることがあります。症例の一部では心不全が死因となり、心機能の障害が生前に見られることが報告されています。また、糖尿病や心臓弁の狭窄症なども関連しており、心臓の異常所見が報告されています。小児の場合でも心電図異常や心筋症の兆候が認められ、一部の患者は心臓の機能低下に進行することがあります。運動機能低下型心筋症に移行する患者もいて、Q波の存在が予後の不良を示唆することが報告されています。

視覚系症状について

Fortunaら（2009年）は、イタリア人の15〜45歳のFRDA患者26人を調査し、視覚系に関する変化を詳しく報告しました。患者のうち21人は無症状でしたが、視野検査で異なる3つのパターンの視野欠損が見られました。これらの視野障害は緩徐に進行し、網膜神経線維層の減少や視覚誘発電位異常も認められました。一部の患者では突然の中心視力喪失が起こり、Leber遺伝性視神経症（LHON）に似た症状も報告されました。これらの症状はFRDAの後期に発現し、複合ヘテロ接合体の患者により好発する可能性があります。

後期発症型について

De Micheleら（1994年）は、114人のFRDA患者の中で、20歳以上で発症した19人の後期発症型を報告しました。これらの患者は進行性の無免許性運動失調や心臓の異常を伴い、特に視覚誘発電位が正常であることが特徴でした。後期発症患者は早期発症患者よりも骨格の変形が少なく、病気の進行も遅かったと報告されています。別の研究では、脊髄小脳失調症やDRPLA型の変異が確認されず、超遅発型フリードライヒ失調症の症例も報告されています。

反射消失を伴うフリードライヒ失調症（FARR）について

Harding（1981）は、フリードライヒ失調症の診断において、下肢腱反射の欠如を絶対の基準としています。ただし、下肢の深部腱反射が保たれている一部の患者も存在し、これらをFARR（フリードライヒ失調症で反射が保持された状態）と定義しました。このグループでは心臓の異常が必須の基準とされています。

Coppolaら（1999）は、FRDA遺伝子のGAA拡張がホモ接合体である101人の患者のうち、11人がFARRであることを報告しました。これらの患者は一般のフリードライヒ失調症患者よりも発症が遅く、症状も軽度である傾向がありました。神経生理学的な所見も、末梢神経障害が軽度であり、体性感覚経路の障害も軽度であることを示しています。

舞踏病について

Hannaら（1998）は、典型的なフリードライヒ失調症の遺伝子異常を持ちながら、小脳徴候がない全身性の舞踏病患者2名を報告しました。舞踏病は通常、フリードライヒ失調症には珍しい症状であり、これらの症例ではコレア（不随意な舞踏病）が初めてFA遺伝子異常と結びついた例でした。遺伝子解析の結果、異常が確認され、これが病気の原因であることが示唆されました。

診断

小児例20人を対象にしたUlkuら(1988)の研究では、感覚神経伝導速度の異常がフリードライヒ失調症の診断に有用であることが示唆されました。通常、運動神経伝導速度は正常かわずかに低下しています。

Schols et al. (2000)は、多系統萎縮症と診断された124人の患者において、特発性の散発性小脳失調症の遺伝的背景を調査しました。その結果、発症年齢が13～36歳の10人の患者で最も一般的なフリードライヒ変異が見られ、SCA6変異は47～68歳で発症した9人の患者に見られました。この研究により、特発性失調症患者の19％において遺伝的基盤が明らかになりました。SCA6は遅発性小脳失調症で最も頻度の高い変異であることがわかりました。

出生前診断

Wallisら(1989)は、1人の患児を持つ家族において、匿名DNAマーカーMCT112(D9S15)を使用してFRDAとの緊密な連鎖を示し、出生前診断に成功しました。Monrosら(1995)も新しいフランキングマーカーを使用して出生前診断の信頼性を向上させ、ほぼ100％の正確さを達成しました。

臨床管理

Petersonら(1988)の研究では、アマンタジンと呼ばれる薬を口から摂取することで、フリードライヒ失調症の症状が改善されたと報告されています。

Rustinら(1999)は、フリードライヒ失調症患者3人を対象に、フリーラジカル消去剤であるイデベノンの効果を評価しました。イデベノンは、ミトコンドリアの鉄の量を調整する遺伝子に関連しており、心筋を保護する可能性が示唆されました。

Carrollら(1980)は、イギリスのフリードライヒ失調症協会について触れ、これが患者やその家族、友人から成る自主団体であることを紹介しました。

Lynchら(2002)は、フリードライヒ失調症の遺伝的基盤、診断の考慮事項、治療法、および遺伝子検査の有用性について総説しています。

Jauslinら(2002)は、グルタチオンの生合成を阻害する薬に対する感受性に基づいた細胞アッセイシステムを開発しました。セレンの補充は生存率を改善し、ミトコンドリア障害を伴う他の神経変性疾患の治療法としての可能性が示唆されました。

Faheyら(2007)は、FRDA患者において歩行の速度を測定する新しい方法を提案し、日常活動を反映する指標として有用であることを示しました。

Boeschら(2007)は、遺伝子組み換えエリスロポエチンを使用してFRDA患者に投与し、一部の患者でフラタキシン濃度の増加と酸化ストレスの減少が見られたが、臨床的な改善は観察されませんでした。

Lynchら(2021)は、オマベロキソロンと呼ばれる薬がフリードライヒ失調症患者に対して有望であることを示す国際共同試験の結果を報告しました。オマベロキソロンはミトコンドリア機能を改善し、酸化還元バランスを回復させることが期待されています。

遺伝

フリードライヒ失調症は、遺伝的な疾患で、親から子へと伝わる遺伝子が関与していることが確認されています。
マッピング

Chamberlainら(1988)の研究では、フリードライヒ失調症の原因となる遺伝子変異が9p22-cenに位置することが示されました。これにより、病気の遺伝子の場所が特定されたことがわかります。

Fujitaら(1989)やKeatsら(1989)も9番染色体にあるD9S15との密接な連鎖を示し、この領域がフリードライヒ失調症の遺伝子座である可能性が高まりました。

Raimondiら(1990)の研究では、D9S5と密接に関連している遺伝子座も同様に9q12-q13に割り当てられました。他の研究もこの領域を詳細に調査し、候補遺伝子を特定しています。

異質性

Winterら(1981)は、フリードライヒ失調症の患者の両親の間に、通常よりも多くのいとこ婚があることを発見しました。異なる遺伝的要因が関与している可能性が示唆されました。

Chamberlainら(1989)の研究では、異質性の証拠は見られなかったと報告されています。一方で、Kostrzewaら(1997)は、新たな遺伝子座の存在を示唆しています。

分子遺伝学

フリードライヒ失調症の2%はFXN遺伝子の点突然変異、98%はFXN遺伝子のイントロン1にあるGAAトリヌクレオチドリピートの拡張によるものです。これにより、FXN遺伝子の17の突然変異が確認されました。

遺伝的不均一性

Bouhlalら(2008)は、異なる3つの遺伝子異常による常染色体劣性失調をもつ11人の高血族チュニジア家系を報告しました。ビタミンE濃度が低い患者はTTPA遺伝子の変異、正常なビタミンE濃度の患者はFXN遺伝子の変異、さらに別の患者はSACS遺伝子の変異を持っていました。
遺伝子型と表現型の相関

Fillaら(1996)の研究では、フリードライヒ失調症の臨床的特徴とGAAリピートの長さの関連が明らかになりました。GAAリピートの大きさが運動機能の発症年齢や病態に影響を与え、心筋症や糖尿病とも関連していました。

Durrら(1996)の研究では、GAA拡大の大きさが発症年齢や症状の重症度に影響を与えることが示されました。ホモ接合体であるにもかかわらず、患者の約4分の1が非典型的な症状を示し、GAA拡大の大きさがその変異性を説明しています。

Delatyckiら(1999)は、オーストラリアのFA患者におけるFRDA1の突然変異を調査し、対立遺伝子の大きさと症状の関連性を明らかにしました。小さい方の対立遺伝子の大きさが発症年齢や症状の進行と関連していました。

病態

1997年にBabcockらが行った研究では、Saccharomyces cerevisiae（酵母）のfrataxinホモログであるYFH1が、鉄のホメオスタシス（平衡維持）と呼吸機能にかかわるミトコンドリアタンパク質を制御していることが明らかにされました。この研究は、YFH1の欠損が酵母のミトコンドリアで鉄の蓄積と呼吸の障害を引き起こし、それがフリードライヒ失調症の細胞障害に繋がる可能性を示唆しています。

別の研究者であるCavadiniら（2000年）は、YFH1の欠損を補完するために、野生型FRDA cDNAが酵母のミトコンドリア鉄蓄積と酸化的損傷を防ぐことを示しました。さらに、異なる変異がフラタキシンの機能に影響を与え、それがフリードライヒ失調症の病態に寄与する可能性が示唆されました。

他の研究では、フラタキシンがミトコンドリアの鉄含有量を制御し、変異がアコニターゼなどの酵素に影響を与え、ミトコンドリアの機能障害を引き起こすことが示唆されています。また、フリードライヒ失調症はミトコンドリア酸化ストレスの疾患である可能性が提案され、異なる研究がこの仮説を支持しています。

さらに、Lodiら（1999年）は、FRDA患者の骨格筋におけるミトコンドリア呼吸の障害を報告し、これが治療の標的となる可能性があることを示唆しました。しかし、なぜ神経系や心臓など一部の組織で症状が現れやすいかはまだよく理解されていません。

さらに、Al-Mahdawiら（2008年）は、FRDA患者の脳と心臓組織でFXNの発現が減少していることを発見し、DNAメチル化やヒストン修飾の変化がこの現象に関与している可能性を示唆しています。治療法として、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤の利用が提案されています。

トリヌクレオチドリピートの役割について

科学者たちが行った実験で、GAAと呼ばれるDNAの反復が転写（遺伝情報のコピー作業）を妨げることがわかりました。この妨げは、DNAを読み取る方向で特に顕著で、GAAが多くなると発症年齢との関連が見られました。さらに、GAAトリプレットリピートは特殊なDNA構造をとり、これが異常でありながらも安定な構造を生み出し、最終的には特定の病気（フリードライヒ失調症）につながる可能性が示唆されました。

別の研究では、同じくフリードライヒ失調症と関連する遺伝子の一部に、特殊なDNA構造である「粘着性DNA」が見つかりました。この粘着性DNAが増えると、転写が妨げられ、病気の原因に関与している可能性があります。

これらの研究結果から、DNA内の特定の反復が増えることが、遺伝子の転写を阻害し、病気を引き起こす可能性があることが示唆されています。

エピジェネティクス

FXN遺伝子におけるGAAリピートの異常拡大は、FXNの遺伝子が正常に働かなくなる原因の一つです。これにより、転写と呼ばれる遺伝子の情報伝達が妨げられ、FXNの働きが低下します。ある研究では、フリードライヒ失調症の患者の血液細胞を調べ、FXN遺伝子内の特定の場所でDNAのメチル化（化学的な変化）が増えていることが見つかりました。このメチル化がGAAリピートのサイズと関連しており、発症年齢と逆の関係がありました。

別の研究では、年齢34.4歳の患者を対象に同様の調査が行われ、FXN遺伝子の拡大が発症年齢と逆に関連し、病気の重症度と正の関連が見られました。患者と比較して、FXN遺伝子拡大の上流ではメチル化が増加し、下流では減少していました。これらの変化は、病気の進行と関連しており、FXNの発現とも逆の関係がありました。

これらの研究結果から、FXN遺伝子のGAA拡大とDNAメチル化の変化が、フリードライヒ失調症の病気の予測や進行を理解する手がかりとなる可能性があることが示唆されました。

集団遺伝学

フリードライヒ失調症は、白人の中で50,000人に1人の割合で発症しますが、アフリカ人や極東の人々にはほとんど見られません。地域によって発症率が異なり、例えばケベック州では比較的高い頻度で見られ、キプロスでも頻度が高いことが分かっています。

イタリアでは、南部での発生率が高いことが報告されており、特にキューバでは非常にまれな病気です。フィンランドでは、北部での発生率が高く、特定のハプロタイプが広く見られます。また、ポルトガル人やブラジル人、キューバ人など、さまざまな地域や集団においても発症率に違いがあります。

これらの地域ごとの違いや遺伝子の特徴は、フリードライヒ失調症がどのように広がり、発症するかを理解する上で重要です。遺伝子の変異や拡大がどの程度影響しているか、また地域差がなぜ生じているのか、それらを解明することが研究の対象となっています。

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