承認済シンボル:EIF2B5
遺伝子名:eukaryotic translation initiation factor 2B subunit epsilon
参照:
HGNC: 3261
AllianceGenome : HGNC : 3261
NCBI:8893
Ensembl :ENSG00000145191
UCSC : EIF2B5 (R13921)
遺伝子OMIM番号603945
●遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
●遺伝子のグループ:
●遺伝子座: 3q27.1
●ゲノム座標:3:184,135,358-184,145,311
遺伝子の別名
CLE
EI2BE_HUMAN
EIF-2B
eIF-2B GDP-GTP exchange factor
EIF2Bepsilon
eukaryotic translation initiation factor 2B, subunit 5 (epsilon, 82kD)
eukaryotic translation initiation factor 2B, subunit 5 epsilon, 82kDa
LVWM
遺伝子の概要
eIF2Bは、状況に応じて異なる役割を果たします。ある状況では、GTPと呼ばれる分子のリサイクルを助けることで、開始因子にエネルギーを供給し、タンパク質合成を促進します。一方、他の条件下では、eIF2Bが開始因子にしっかりと結合し、不活性型に変換することで、GTPのリサイクルを妨げ、タンパク質合成を抑制します。
このように、タンパク質合成を適切に制御することは、細胞が環境の変化に応じて必要なタンパク質を適切な量で維持するために重要です。例えば、細胞が分裂している際には、多くのタンパク質を素早く合成する必要があり、静止状態の細胞とは異なる制御が求められます。
遺伝子と関係のある疾患
遺伝子の発現とクローニング
また、Asuruらはヒト組織球性リンパ腫細胞株のライブラリーをウサギcDNAを用いてスクリーニングし、ヒトのeIF2B-イプシロンをコードする部分cDNAを同定しました。ヒトの推定部分タンパク質は641アミノ酸残基からなり、ウサギのeIF2B-イプシロンサブユニットと約90%の相同性を持っていることがわかりました。
遺伝子の構造
マッピング
生化学的特徴
Tsaiら(2018年)は、このISRIBの作用機序を明らかにするため、クライオ電子顕微鏡を用いて、10量体ヒトeIF2BがISRIBと結合した際の原子分解能構造を解明しました。この10量体のeIF2Bホロ酵素は、2つの同一な4量体サブ複合体(EIF2B-beta、-gamma、-delta、-epsilon)から構成されており、ISRIBはこの複合体の中心対称界面を架橋することでeIF2Bの集合を促進します。これによりeIF2Bが完全に活性化され、ISRによる翻訳の調節が実現されます。Tsaiらは、このeIF2Bの集合過程が翻訳活性の調整機構(レオスタット)として機能し、ISRIBの影響でさらに調節されることを示唆しています。
遺伝子の機能
また、Dietrichら(2005年)は、EIF2B5遺伝子に複合ヘテロ接合変異(T91AおよびW628R)を持つVWM(白質ジストロフィー)患者の脳細胞を用いた培養実験を行いました。この培養において、乏突起膠細胞は正常に発達しましたが、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)を発現するアストロサイトの誘導が顕著に阻害され、少数のアストロサイトは異常な形態を呈しました。さらに、RNA干渉によりEIF2B5を抑制すると、正常なヒトのグリア前駆細胞からのGFAPを発現する細胞の誘導も著しく阻害されました。Dietrichらは、アストロサイトの機能不全がVWM型白質ジストロフィーの白質損失の要因の一つである可能性を示唆しています。
分子遺伝学
この疾患は染色体3q27にマッピングされており、Leegwaterら(2001年)はVWM患者23家族29人のうち、16種類のEIF2B5遺伝子変異を特定しました。クリー族白質脳症(CLE)として知られるケベック州やマニトバ州北部のクリー族およびチッペワヤン族の幼児では、この疾患が急速に進行し致命的です。Fogliら(2002年)は、3人のCLE患者にEIF2B5遺伝子のR195Hホモ接合性ミスセンス変異を発見しています。
Fogliらは、またVWMの他の重症例や卵巣機能不全を伴うVWM患者(卵巣性白質ジストロフィー)にもEIF2B5や他の関連遺伝子(EIF2B2、EIF2B4)の変異があることを報告しました。これにより、VWMが成人期に発症する場合も確認され、大竹ら(2004年)は日本人女性の成人発症型VWM患者におけるEIF2B5遺伝子のT182Mホモ接合性ミスセンス変異を特定しています。また、Wuら(2009年)は中国人のVWM患者11人中6人に新しい変異を確認しています。
これらの研究により、VWM病の発症に関与するEIF2B5遺伝子の重要性が示されています。特に、異なる変異が発症年齢や進行度に影響を及ぼすことがわかっています。
遺伝子型と表現型の相関
また、成人発症のVWM患者である53歳の日本人男性について、Matsukawaら(2011年)は、EIF2B5遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異(D270H;603945.0012)を特定しました。機能発現研究の結果、変異型EIF2B5を含むeIF2BのGDP/GTP交換活性が野生型と比べて30%低下していましたが、その減少率は小児期発症のVWMに関連する変異ほどではありませんでした。この知見から、eIF2Bの活性が部分的に残存している変異は、発症年齢の遅れと関連している可能性が示唆されました。
病原性
さらに、eIF2B活性の調節因子であるEIF2AK3遺伝子(604032)に変異があると、ウォルコット・ラリソン症候群(226980)が発症します。この症候群は、複数の臓器や組織に障害を引き起こす疾患です。EIF2AK3はeIF2のαサブユニットを特異的にリン酸化するキナーゼをコードしており、ストレス条件で通常行われるタンパク質合成の抑制ができないため、この症候群を引き起こすと考えられています。
ただし、EIF2AK3は必須の遺伝子ではないとされ、ナンセンス変異のホモ接合型を持つ患者が存在しています。一方、VWMでは影響が脳に限られ、多臓器不全の症状は見られません。
アレリックバリアント
EIF2B5, THR91ALA
オランダ東部の農村地域に先祖代々住んでいた人が多かったため、「EN」と指定されたハプロタイプを持つ9家族12人の白質が消失する白質脳症(VWM5; 620315)患者において、 EIF2B5遺伝子のエクソン2における271A-G転位のホモ接合性を発見し、その結果、コドン91(T91A)でトレオニンがアラニンにアミノ酸が変化することが分かりました。
0.0002 白質消失を伴う白質脳症 5
EIF2B5, TRP628ARG
Leegwater ら(2001年)は、白質消失性白質脳症(VWM5; 620315)患者において、EIF2B5 遺伝子のエクソン14における c.1882T-C 転位を発見し、これにより、アミノ酸置換として trp628-to-arg(W628R)が起こることが分かりました。エクソン14の変異は、T91A変異(603945.0001)との複合ヘテロ接合状態でした。
0.0003 白質消失を伴う白質脳症 5
EIF2B5, GLY386VAL
Leegwater ら (2001) は、白質消失を伴う白質脳症 (VWM5; 620315) の患者 2 人において、EIF2B5 遺伝子における複合ヘテロ接合性変異であるgly386- EIF2B5遺伝子におけるgly386-to-val(G386V)変異およびarg113-to-his(R113H)変異(603945.0004)の複合ヘテロ接合型が見つかりました。G386Vアミノ酸置換は、エクソン8の最初のヌクレオチドに影響を及ぼすc.1157G-T転換の結果であり、スプライシングを妨げた可能性があります。R113H置換は、EIF2B5遺伝子における338G-A転位によるものです。Leegwaterら(2001年)は、VWM患者12家族においてR113H変異を特定し、調査した患者グループにおける合計アレリック頻度は約20%でした。
0.0004 白質が消失する白質脳症 5
EIF2B5、ARG113HIS
Leegwater ら(2001年)により白質消失性白質脳症(VWM5; 620315)患者において複合ヘテロ接合体の状態で発見されたEIF2B5遺伝子におけるarg113-to-his(R113H)突然変異に関する考察については、603945.0003を参照してください。
27歳で診断された成人発症のVWMの女性患者において、Biancheriら(2003年)は当初R118Hと誤って報告したR113H変異のホモ接合性を特定しました。
Fogli ら(2003年)は、ビュルムラー-ビアンケリ症候群と卵巣機能不全を併発した6家族のうち3家族において、R113H変異を特定しました。これらの家族の患者は、最も症状の軽いタイプでした。Fogli ら(2003年)は、R113H変異がVWM患者41人の染色体の22%で発見されたと報告しています(Leegwaterら、2001年)。R113は種間で保存されていないため、また、ラットおよびマウスではHがこの位置に存在するため、彼らは、ヒトにおけるR113H変異のホモ接合型はEIF2B5の機能に強く影響しない可能性があると示唆しました。Fogli ら(2003年)が研究した患者の1人は、早期二次無月経であり、R113H変異とarg195-to-cys変異(R195C;603945.0007)の複合ヘテロ接合型でした。
Van der Knaap ら(2004年)は、R113H 変異のホモ接合型である6人の個体を特定しました。そのうち2人はきょうだいでした。6人のうち5人は、異常に軽度のVWMを発症しており、4人は後期思春期または成人期に発症し、1人は小児期に発症しました。1人は30歳時に無症状でした。
0005 白質が消失する白質脳症 5
EIF2B5、ARG195HIS
Fogli ら(2002年)は、クリー族白質脳症(VWM5; 620315)のクリー族2家族3人の患者のEIF2B5遺伝子を研究し、ヌクレオチド584におけるホモ接合型G-to-A転位を特定し、その結果、アルギニン195がヒスチジン(R195H)に置換されることが分かりました。彼らは、スコットランドのハイランド地方出身のCACH/VWM家系に同じR195H変異が存在するという未発表の観察結果を報告しました。ケベック州北部のクリー族が初めてヨーロッパ人と遭遇したのは1700年代初頭で、ハドソン湾会社に所属するスコットランド人の毛皮交易商でした。Fogli ら(2002年)は、彼らの報告書に登場する2つのクリー族家族の発端者は、1770年頃の3人のイギリス人ハドソン湾会社社員を父系の祖先としてたどることができると述べています。
0.0006 白質消失を伴う白質脳症 5
EIF2B5、LEU309VAL
白質消失を伴う重症急性致死型乳児白質脳症(VWM5; 620315)の2人の同胞において、Fogli ら(2002年)はEIF2B5遺伝子におけるホモ接合型925G-C変異を同定し、その結果leu309-to-val(L309V)置換が生じました。この突然変異について、影響を受けていない両親はヘテロ接合型でした。
0.0007 白質消失を伴う白質脳症 5
EIF2B5, ARG195CYS
白質消失と卵巣機能不全を伴う患者(VWM5; 620315)で、早期発症の続発性無月経が認められた症例において、Fogli ら(2003)は、arg113 -to-his 変異(R113H; 603945.0004)と、EIF2B5 遺伝子における arg195-to-cys(R195C)変異が複合ヘテロ接合性であることを発見しました。R195C変異は、ヌクレオチド583におけるCからTへの転位によって生じました。著者らは、R195C変異は、arg195 to his(R195H; 603945.0005)のホモ接合によって生じるクリー族白質脳症で変異したものと同じコドンに関与していると指摘しています。
.0008 白質消失を伴う白質脳症 5、成人発症
EIF2B5、THR182MET
近親婚の親を持つ日本人女性に発症した成人発症白質消失型白質脳症(VWM5; 620315)について、大竹氏らは(2004年)EIF2B5遺伝子のエクソン4における545C-Tのホモ接合型転位を特定し、Thr182からMet(T182M)への置換が起こっていることを明らかにしました。患者は早期発症の認知症および精神症状を呈していました。
0.0009 白質消失を伴う白質脳症 5
EIF2B5、ARG315HIS
Passemard 氏ら(2007年)は、早期発症の白質消失性白質脳症(VWM5; 620315)患者 2 家族 4 人において、EIF2B5 遺伝子における複合ヘテロ接合性の変異を特定しました。兄弟姉妹において、彼らはアルギニン315がヒスチジンに置換する原因となる944G-A転位と、フェニルアラニン56がバリンに置換する原因となる166T-G転換を特定しました。2姉妹において、R315H変異と167T-G転換が同定され、フェニルアラニン56がシステインに置換しました(F56C;603945.0011)。最初の家族では、2人の姉妹が幼児期にウイルス感染後に急性神経障害を発症しました。脳のMRIでは、それぞれ重度の白質異常と半球の白質の完全消失が認められました。両者とも3歳以降に徐々に進行する重度の巨頭症を発症しました。2番目の家族では、3歳以降に生存した姉妹のうち1人が巨頭症を発症しました。Passemardら(2007年)は、脳内水分バランスの変化が、VWM病の患者の一部で白質が腫脹し、巨頭症を発症する原因となっている可能性を示唆しています。
.0010 白質が消失する白質脳症 5
EIF2B5、PHE56VAL
Passemard ら(2007年)により、白質消失性白質脳症(VWM5; 620315)患者において複合ヘテロ接合体の状態で発見された EIF2B5 遺伝子の phe56-to-val(F56V)突然変異に関する考察については、603945.0009を参照してください。
.0011 白質消失を伴う白質脳症 5
EIF2B5, PHE56CYS
Passemard ら(2007 年)により白質消失型白質脳症(VWM5; 620315)患者において複合ヘテロ接合型で発見された EIF2B5 遺伝子の phe56-to-cys(F56C)突然変異に関する考察については、603945.0009.
.0012 白質消失を伴う白質脳症 5、成人発症
EIF2B5、ASP270HIS
近親婚の親を持つ53歳の日本人男性で、白質消失を伴う白質脳症(VWM5; 620315)を発症した症例において、 らは、EIF2B5遺伝子におけるホモ接合型808G-C転換を特定し、asp270からhis(D270H)への置換が起こっていることを明らかにしました。この突然変異は、96人の日本人対照者では認められませんでした。患者は50歳で歩行時の不安定さと計算障害が進行しました。in vitro 機能発現研究により、変異型EIF2B5を含むeIF2BのGDP/GTP交換活性は、野生型と比較して有意に低下(30%減)することが示されましたが、その低下は小児期発症のVWMに関連する変異で観察されたほどではありませんでした。この知見は、eIF2B活性の残存をもたらす変異は、より遅い発症年齢と関連している可能性があることを示唆しています。
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遺伝子 | EIF2B5 |
疾患名 | 遺伝性白質脳症 vanishing white matter(VWM)with leukoencephalopathy |
スーパーNIPTジーンプラスで検査対象のバリアント | c.318A>T c.1157G>T c.338G>A c.584G>A c.925G>C c.1016G>A c.241G>A c.545C>T c.583C>T c.895C>T c.896G>A c.943C>T c.944G>A c.584G>A c.1010A>G c.1030C>T |
検出率 | >72% |
分布 | 一般人口(世界中のどこにでもある普遍的な人口) |
引用 | Fogli A. et al. (2004) van der Lei H. D. etal. (2010) |
程度 | 重度 |
遺伝形式 | 常染色体劣性 |
症状:引用元 | www.neurology-jp.org/Journal/public_pdf/052111386.pdf |
症状 | 白質の消失を伴う白質脳症の神経学的悪化は通常、乳幼児期後期または幼児期に始まるが、若年および成人発症例も報告されている。神経学的兆候には、進行性の小脳失調症、痙性対麻痺、脳MRI画像上の白質病変に関連する認知障害などがある。疾患は慢性進行性であり、熱性感染症または軽度の頭部外傷に続く急速な悪化のエピソードを伴う。通常は発熱と昏睡のエピソードに続いて数年から数十年の経過で死に至る。 ケベック州とマニトバ州のクリー族とチペワヤン族の間で見られる重篤な早期発症型は、クリー白質脳症と呼ばれる。 進行の緩徐な白質の消失を伴う白質脳症の中には40歳未満のゴナドトロピンレベルの上昇に関連して6か月以上続く一次性無月経または二次性無月経で定義される卵巣機能不全を伴うバリアントがあり卵巣白質ジストロフィーと呼ばれる。 |
頻度 | |
保因者頻度 | |
新生児マススクリーニング |
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