DNAH5

Ibanez-Tallonら（2003）のレビューでは、線毛の重要な役割について幅広く議論されています。線毛は発生過程において正常な細胞運動や液体の移動に不可欠であり、哺乳類における線毛の機能不全は様々な病理学的影響を引き起こします。例えば、繊毛の運動異常による疾患としては、一次線毛不全症（PCD）があり、これは呼吸器の感染症、慢性中耳炎、不妊症などに関連しています。また、線毛の進化上の関係についても触れており、下等および高等真核生物の間で軸糸の構造と運動に必要な構成要素が高度に保存されていることが強調されています。これには、繊毛運動のために不可欠なダイニン重鎖遺伝子の役割が含まれます。

Whitfield ら（2019年）は、呼吸器の気道上皮細胞（AEC）と精子細胞における外ダイニン腕（ODA）重鎖タンパク質の存在と局在を詳細に分析しました。彼らは、DNAH5、DNAH9、DNAH11がAECにおいて繊毛の運動に重要な役割を果たしていることを示し、各タンパク質が繊毛の異なる部分に特異的に分布していることを確認しました。例えば、DNAH5は繊毛の全長にわたり、DNAH9は繊毛の遠位部、DNAH11は近位部に局在していました。一方、精子細胞ではDNAH8およびDNAH17が精子の鞭毛に沿って存在し、これらのタンパク質が精子の運動に関与していると結論づけました。これらの結果から、呼吸繊毛と精子鞭毛では異なるセットのODA重鎖タンパク質が使用されていることが明らかとなり、組織ごとにODAの構成が異なることが示されました。

Olbrich ら（2002年）は、DNAH5遺伝子の全長ゲノム構造を解明し、この遺伝子が79のエクソンから構成され、約250 kbの長さを持つことを報告しました。この発見により、DNAH5が非常に大きな遺伝子であることが確認されました。また、EST（発現配列タグ）クローンの配列解析により、DNAH5にはオルタナティブな第1エクソンが存在する可能性が示唆されました。これにより、複数の転写開始部位があることが示唆され、異なるプロモーターや調節メカニズムにより、多様な形でDNAH5が発現する可能性が考えられます。

この発見は、DNAH5の発現が組織や発生段階に応じて異なることを示しており、DNAH5遺伝子の多様な機能や役割についての理解を深めるものでした。

原発性線毛機能不全症（Primary Ciliary Dyskinesia, PCD）は、線毛の機能異常によって引き起こされる遺伝性疾患であり、気道感染の反復や精子の不動化などの症状を特徴とします。さらに、患者の約50%において内臓の左右非対称性がランダムに決定されるため、臓器の逆位（内臓逆位）が見られます。この疾患は、主に粘液の排出を司る粘液線毛輸送が正常に機能しなくなることによって、呼吸器感染やその他の合併症を引き起こします。

Olbrich ら（2002年）は、DNAH5遺伝子の変異が原発性線毛機能不全症3型（CILD3）の原因であることを発見しました。DNAH5は、線毛の外側ダイニンアーム（ODA）の重要な成分を形成するタンパク質であり、このタンパク質が機能しなくなることで、線毛の正常な運動が妨げられます。彼らの研究により、機能不全のDNAH5タンパク質を引き起こす2アレル性の遺伝子変異がCILD3患者に特定されました。これにより、左右非対称性のランダム化、すなわち内臓逆位が関連していることが示されました。

Failly ら（2009年）は、PCDの無関係な患者89人のうち、16人にDNAH5の新規および既知の変異を確認しました。これらの患者の13人（15%）は、両方の対立遺伝子にDNAH5変異を持っており、これがPCDの原因となっていました。これらのDNAH5変異は主に、外側および内側ダイニンアームの超微細構造異常と関連していました。この変異が、線毛の動きを効果的に損なっていることが確認されています。

さらに、Knowles ら（2013年）は、CILD3患者においてDNAH5遺伝子の複合ヘテロ接合性変異を特定しました。これらの変異はエクソームシークエンシングによって明らかにされ、患者に副鼻腔炎、中耳炎、気管支拡張症、鼻内の一酸化窒素の減少が認められました。また、2人の患者には内臓逆位が見られ、線毛の外側ダイニンアームの欠陥も確認されました。

これらの研究は、DNAH5変異がPCDの発症において重要な役割を果たすことを示しており、特に線毛の外側ダイニンアームに異常があることがこの疾患の中心的な病態であることが明らかになりました。

Ibanez-Tallon ら（2002年）は、原発性線毛機能不全症（PCD）の典型的な特徴を再現するマウスモデルを特徴づけました。このモデルは、Dnah5遺伝子に挿入変異を持つマウスであり、反復性の呼吸器感染症や内臓の左右非対称性（逆位）、線毛の不動性などが観察されました。さらに、これらのマウスは水頭症も発症し、多くは周産期に死亡しました。電子顕微鏡を用いた研究では、線毛の軸糸において外側ダイニンアーム（ODA）が消失していることが確認されました。このモデルは、PCDにおける線毛機能不全の影響を明らかにし、特に水頭症の存在がPCDの重症度に関連している可能性を示唆しています。

また、上衣細胞（脳室内を覆う細胞）も運動性線毛を持っており、脳脊髄液の流れに重要な役割を果たしています。Ibanez-Tallon ら（2004年）は、上衣細胞の線毛が脳脊髄液を流す**「上衣流」**を作り出し、Dnah5欠損マウスではこの流れが形成されないために脳脊髄液の通路が閉塞し、三脳室水頭症が発生することを示しました。これにより、線毛の欠損がヒトのPCD患者における水頭症のリスクを高めることも明らかになりました。

さらに、Tan ら（2007年）は、Dnah5遺伝子における劣性突然変異によるPCDマウスモデルを用いて、先天性心疾患との関連を調べました。この研究では、心臓やその他の内臓の左右非対称性が観察され、心臓の位置異常（異所性心臓）や複雑な心臓奇形が見られました。これらのマウスの一部は水頭症も発症し、線毛の外側ダイニンアームの欠損が電子顕微鏡で確認されました。この研究は、**Dnah5遺伝子の変異がPCDと内臓のランダムな左右非対称性（ヘテロタキシー）**の両方を引き起こすことを示唆しています。

このように、Dnah5遺伝子の変異はPCDと関連するさまざまな病態、特に水頭症や内臓の位置異常に関連しており、線毛の正常な機能が発生過程の左右対称性に重要な役割を果たしていることが示されています。

0.0001 原発性線毛機能不全症、3
DNAH5、1-BP INS、5563A
レバノン人の近親婚家族において、8人兄弟姉妹のうち4人が原発性線毛機能不全症またはKartagener症候群（608644）であったという事例で、Olbrich ら（2002）は、DNAH5遺伝子のエクソン34における1bpのホモ接合型挿入変異、5563insAを発見しました。

0.0002 原発性線毛機能不全症、3
DNAH5、GLY3519ARG
ドイツの家族において、Olbrich ら（2002年）は、Kartagener症候群（608644参照）の男性が、DNAH5遺伝子のヌクレオチド10555におけるG-to-Cトランスバージョンについてホモ接合型であり、グリシン3519がアルギニン（G3519R）に置換していることを発見しました。

0.0003 原発性線毛機能不全症、3
DNAH5、IVS74AS、G-C、-1
オルブリッヒら（2002年）は、近親婚の米国の家族における原発性線毛機能不全症の女性とKartagener症候群（608644）の姉妹について、DNAH5遺伝子のホモ接合型スプライス部位変異：IVS74-1G-Cを発見しました。

0.0004 原発性線毛機能不全症、3
DNAH5、GLN610TER
スコットランドの家族において、Olbrich ら（2002年）は、原発性線毛機能不全症3型（CILD3；608644）の兄弟姉妹が、 610-to-stop（Q610X）ナンセンス変異と、DNAH5遺伝子における1-bp挿入変異（5130insA；603335.0005）との複合ヘテロ接合型であることが分かりました。 .

0005 原発性線毛機能不全症3型
DNAH5、1-bp挿入変異、5130A
Olbrich ら（2002年）により原発性線毛機能不全症3（CILD3; 608644）患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたDNAH5遺伝子における1bp挿入（5130insA）については、603335.0004を参照してください。

.0006 原発性線毛機能不全症、3
DNAH5、1-bp INS、2261T
原発性線毛機能不全症3（CILD3；608644）の2人の同胞において、Knowles ら（2013）は、DNAH5遺伝子における2つの変異の複合ヘテロ接合性を特定しました。1つは、 エクソン16における1bp挿入（2261insT）はフレームシフトと早期終結（Met754IlefsTer5）を引き起こし、エクソン37の最後の塩基における6249G-A（603335.0007）の変異は 後者の変異は、met2083-to-ile（M2083I）欠損と早期終結をもたらすことが予測されましたが、スプライス部位を変化させ、タンパク質の早期終結を引き起こすことが示されました。これらの変異はエクソームシーケンスにより同定されました。両親はそれぞれ、変異の一方に対してヘテロ接合性でした。発端者は、副鼻腔炎、中耳炎、気管支拡張症、逆位、および鼻内一酸化窒素の減少を患っていました。

0.0007 原発性線毛機能不全症、3
DNAH5、6249G-A
Knowles ら（2013年）により、原発性線毛機能不全症3（CILD3; 608644）患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたDNAH5遺伝子（6249G-A）のスプライス部位変異に関する考察については、603335.0006を参照してください。

.0008 原発性線毛機能不全症、3
DNAH5、ILE374THR
原発性線毛機能不全症3型および逆位を患う5歳のアジア系インド人の女児（CILD3、608644）において、Knowles ら（2013年）は、DNAH5遺伝子における2つの変異について複合ヘテロ接合性を特定しました。エクソン9における1121T-Cの変異により、I374Tへの置換が起こり、エクソン20における3139G-Aの変異により、G1047R（603335.0009）への置換が起こります。エクソームシークエンシングにより特定され、サンガーシークエンシングにより確認されたこれらの変異は、高度に保存されたアミノ酸残基で生じ、有害であると予測されましたが、機能研究は実施されていません。患者は副鼻腔炎、中耳炎、気管支拡張症、および鼻内一酸化窒素の減少を患っていました。

0.0009 原発性線毛機能不全症、3
DNAH5、GLY1047ARG
Knowlesら（2013年）により、複合ヘテロ接合状態で原発性線毛機能不全症3および逆位（CILD3; 608644）患者で発見されたDNAH5遺伝子のgly1047-to-arg（G1047R）突然変異に関する考察については、603335.0008を参照のこと。

線毛機能不全症、原発性、3
DNAH5、1-BP欠失、10815T
原発性線毛機能不全症（CILD3; 608644）の患者7家族（米国6家族、ドイツ1家族）において、Hornefらは（2006年）、DNAH5遺伝子のエクソン63に新規欠失変異c.10815delTを同定しました。この欠失はフレームシフトと早期終結（Pro3606HisfsTer23）を引き起こすことが予測されました。米国の2人の患者（UNC47とUNCB）は、この変異のホモ接合型でした。ハプロタイプ分析により、この欠失は創始者変異である可能性が高いことが示されました。Hornefら（2006年）は、米国のPCD患者家族60組をさらにスクリーニングし、10815delT変異を有する家族をさらに4組発見しました。

www.omim.org/entry/603335