DHCR24

KIAA0018
SELECTIVE AD INDICATOR 1; SELADIN1
DESMOSTEROL DELTA-24-REDUCTASE
3 beta-hydroxysterol delta 24-reductase
3-beta-hydroxysterol delta-24-reductase
DCE
delta(24)-sterol reductase
delta(24)-sterol reductase precursor
desmosterol-to-cholesterol enzyme
diminuto/dwarf1 homolog
KIAA0018
Nbla03646
seladin 1
seladin-1
SELADIN1
selective AD indicator 1

DHCR24遺伝子は、24-デヒドロコレステロール還元酵素という酵素を生成するための指示を担っています。この酵素は、コレステロールを合成する複数の経路に関与しており、特にデスモステロールをコレステロールに変換する最終段階や、ラノステロールを24,25-ジヒドロラノステロールに変換する反応に関わります。コレステロールは細胞膜や神経を覆う保護被膜であるミエリンの重要な構成要素であり、正常な胚発生や出生後の発達に不可欠です。また、ヘッジホッグシグナル伝達経路を活性化する役割も果たし、身体の多くの部分の発達に関与します。さらに、ホルモンや消化液の生成にも必要な物質です。コレステロールは食品から摂取されるだけでなく、特に脳などの組織で体内でも合成されます。脳は食物からのコレステロールを利用できないため、自らコレステロールを生成することが求められます。

Desmosterolosis デスモステロール症　　602398 AR　3　

DHCR24遺伝子は、24-デヒドロコレステロール還元酵素という酵素をコードしており、コレステロール合成の最終段階で重要な役割を果たします。Greeveら（2000年）は、アルツハイマー病患者の脳におけるDHCR24の発現低下を報告し、この酵素をSELADIN1と名付けました。特に、アルツハイマー病の影響を受けた下側頭葉では、健康な前頭葉と比較して発現が低下しており、DHCR24はアミロイドβによるアポトーシスや酸化ストレスから細胞を保護する役割があると示唆されました。

DHCR24は小胞体で発現し、主にコレステロール合成に関与しますが、アミロイドβによる神経細胞の損傷を防ぐことも示唆されています。また、さまざまな組織で発現しており、特に副腎、肝臓、脊髄などで高い発現が確認されています。Waterhamら（2001年）の研究によれば、DHCR24は還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）依存の反応を通じてデスモステロールをコレステロールに変換し、FAD結合によってその活性が増強されます。この酵素の機能は脳や肝臓などのさまざまな組織で重要であり、特にコレステロール合成や細胞保護に不可欠です。

Waterhamら（2001年）は、DHCR24遺伝子が9つのエクソンを含み、全体で約46kbにわたるゲノム領域を占めていることを明らかにしました。この遺伝子は、コレステロール合成に関与する重要な酵素である24-デヒドロコレステロール還元酵素をコードしており、その構造と機能が詳細に解析されています。

野村ら（1994年）は、ヒトと齧歯類のハイブリッド細胞株パネルを用いて、KIAA0018遺伝子を染色体1にマッピングしました。この遺伝子は、後にコレステロール合成に関わる重要な遺伝子であることが判明しました。

さらに、Waterhamら（2001年）は、配列分析を通じて、DHCR24遺伝子が染色体1p33-p31.1に局在することを明らかにしました。DHCR24は、24-デヒドロコレステロール還元酵素をコードする遺伝子で、コレステロールの最終生成段階に関与する重要な役割を担っています。

Sarkarら（2001年）は、seladin-1遺伝子（植物やC.elegansのDiminuto/Dwarf1遺伝子のヒト相同体）が、クッシング症候群患者の腺腫組織で過剰に発現していることを発見しました。ノーザンブロット分析によって、14人の患者の腺腫組織で、隣接する非腫瘍性副腎と比較してseladin-1 mRNAの発現が増加していることが確認されました。また、イン・シトゥー・ハイブリダイゼーションにより、腫瘍細胞での高発現が明らかになり、非腫瘍細胞では低い発現が確認されました。seladin-1の発現が高い腫瘍および正常な副腎皮質では、アポトーシス細胞がほとんど見られなかったことから、seladin-1が抗アポトーシス因子として働く可能性が示唆されました。Sarkarらは、腺腫でのseladin-1の過剰発現がACTH受容体に関連し、副腎皮質腫瘍の発生に関与している可能性を提唱しました。

一方、Wuら（2004年）は、seladin-1がRas誘発性老化の主要な調節因子であることを示しました。seladin-1はp53のアミノ末端に結合し、E3ユビキチンリガーゼであるMDM2をp53から解放することで、p53の蓄積を引き起こします。さらに、MDM2と独立して結合し、他の標的にも影響を及ぼす可能性があります。seladin-1を欠失させると、Rasによる細胞老化の回避や形質転換が促進されました。これらの結果から、seladin-1が酸化ストレスや発癌性に対する細胞応答において、従来知られていなかった重要な役割を果たしていることが明らかになりました。

Waterhamら（2001年）は、デスモテロローシス（Desmosterolosis）患者2人において、DHCR24遺伝子に関連する変異（606418.0001-606418.0003）を特定しました。デスモテロローシスは、コレステロール合成に関わる酵素の欠陥により発症する疾患です。
また、Zolotushkoら（2011年）は、デスモステロール症の近親婚ベドウィン家族を対象に、ゲノムワイド連鎖解析と候補遺伝子の配列決定を実施し、DHCR24遺伝子におけるホモ接合性変異（R103C；606418.0004）を特定しました。この変異もデスモステロール症の原因として知られており、コレステロール合成の欠陥に繋がることが確認されています。

Wechslerら（2003年）は、DHCR24遺伝子欠損マウス（Dhcr24-nullマウス）を作製し、これらのマウスの表現型を解析しました。欠損マウスは血漿および組織にコレステロールがほとんどなく、デスモステロールが総ステロールの99%を占めていましたが、表現型は比較的軽度でした。Dhcr24-nullマウスの新生児は、野生型やヘテロ接合体の兄弟よりも約25%小さく、成長遅延が見られましたが、成体まで生き延びることができました。特にメスは離乳後に正常体重に達しましたが、オスは成長が遅れました。

また、これらのマウスは、コレステロールの吸収や脂質代謝に重要なコール酸の生成が減少しており、植物ステロールの肝臓内濃度も通常のマウスの3分の1以下でした。3ヶ月齢のマウスの病理学的分析では、精巣を除く臓器の構造は正常でしたが、精巣に異常が見られ、男性も女性も不妊であることが判明しました。さらに、皮下脂肪や腸間膜脂肪の蓄積が少ないことも確認されました。この研究は、DHCR24欠損がコレステロール代謝に及ぼす影響を示し、特に生殖機能や脂肪蓄積に重要な役割を果たしていることを明らかにしました。

.0001 デスモステロール症
DHCR24、TYR471SER
デスモステロール症の重症乳児（602398）において、Waterham ら（2001）は DHCR24 遺伝子に3つの変異を特定しました。母親から遺伝した変異は1412A-Cのトランスバージョンであり、tyr471-to-ser（Y471S）置換を引き起こしました。 S. cerevisiaeにおける発現研究では、このバリアントの活性は検出されず、患者の重篤な表現型と一致していました。父親から受け継いだ同じ対立遺伝子上の2つの変異は、881A-Cのトランスバージョンによるアスパラギン294からトレオニンへの置換（N294T）と、918G-Cのトランスバージョンによるリジン306からアスパラギン（K306N）への置換（606418.0002）でした。N294TおよびK306NのバリアントのS. cerevisiaeにおける発現研究では、それぞれ野生型の14.4%および49.8%の活性が示されました。父親由来の2つの変異を有する対立遺伝子を S. cerevisiae で発現させたところ、野生型活性の1%未満であることが示されました。父親から遺伝した変異の1つが一般的な多型変異であるかどうかを判断するために、50対の対照アレリックを分析しましたが、いずれの変異も検出されませんでした。.

0002 デスモステロール症
DHCR24、ASN294THRおよびLYS306ASN
Waterhamら（2001年）によりデスモステロローシス患者（602398）において複合ヘテロ接合性が認められたDHCR24遺伝子におけるin cisのasn294-to-thr（N294T）およびlys306-to-asn（K306N）変異に関する考察については、606418.0001を参照してください。

.0003 デスモステロール症
DHCR24、GLU191LYS
非近親婚のヨーロッパ系両親から生まれた4歳児のデスモステロール症（602398）において、Waterhamら（2001）は、DHCR24遺伝子における571G-A変化のホモ接合性を同定し、グルタミン酸191がリジン（E191K）に置換されることが判明しました。S. cerevisiaeにおける発現研究では、野生型活性の19.9%が示されました。両親はともに、この突然変異のヘテロ接合型でした。.

0004 デスモステロール症
DHCR24、ARG103CYS
デスモステロール症の近親婚ベドウィン家族（602398）の患者において、Zolotushko ら（2011）はDCHR24遺伝子のエクソン2における307C-Tのホモ接合性遷移を同定し、その結果、FAD結合ドメインに隣接する高度に保存された残基において、アルギニン103がシステイン（R103C）に置換することが分かりました。この突然変異は、300本の対照染色体では認められませんでした。 表現型は患者間で一貫しており、発育不全、精神運動発達遅延、小頭症、痙縮、てんかん発作、白質の減少、および脳梁の欠損または低形成が含まれます。

0.0005 デスモステロール症
DHCR24、ARG94HIS
デスモステロール症の患者（602398）において、Schaaf ら（2011）は DHCR24 遺伝子における 2 つの変異による複合ヘテロ接合性を特定しました。281G-A 変異により、アルギニン9 4-to-his (R94H) 置換、および1438G-A転移によるglu480-to-lys (E480K; 606418.0006) 置換が確認されました。R94H変異はFAD結合部位の高度に保存された残基で生じますが、E480K変異はあまり保存されていない残基で生じます。各変異タンパク質は、S. cerevisiaeで発現させた場合、酵素活性が大幅に低下（コントロールの約20%）することが示されました。患者は妊娠34週で早産となり、大頭症、水頭症、脳梁低形成、全身性関節拘縮症が認められました。 醜形の特徴としては、突出した額、突出した鼻根、鼻孔が前方に開いた短い鼻、下顎後退症、耳介低位が認められました。また、根足指症、第5指内反彎指趾症、軽度の皮膚2～4趾合指症、および母趾の近位配置も認められました。 脳室の拡大および異常、ならびに萎縮した脳回パターンを伴う発育遅延があり、X線写真では右前部内側横隔膜の脱出が認められました。 また、血清デスモステロール値が著しく上昇していました。

.0006 デスモステロール症
DHCR24、GLU480LYS
デスモステロール症患者（602398）で複合ヘテロ接合性が認められたDHCR24遺伝子のglu480-to-lys（E480K）突然変異に関するSchaafら（2011年）の考察については、606418.0005を参照してください。

https://www.omim.org/entry/606418