DDB2遺伝子

damage-specific DNA binding protein 2 (48kD)
DDBB
UV-DDB2
FLJ34321
XPE
xeroderma pigmentosum group E protein
UV-damaged DNA-binding protein 2
DDB p48 subunit

p48遺伝子（DDB2）は、紫外線（UV）によるDNA損傷に対して重要な役割を果たす遺伝子です。この遺伝子は、損傷を受けたDNAに結合して修復を促進する機能を持っています。

「色素性乾皮症グループE（XPE）」は、DNA修復能力が低下する遺伝性疾患で、特に紫外線に対する感受性が高く、皮膚がんのリスクが増加します。XPEの一部の患者では、p48遺伝子に変異が生じ、この変異によってDNAに結合する能力が失われます。これにより、紫外線によるDNA損傷が適切に修復されず、結果として病気が進行します。

特に、DDB2の機能が失われた「DDB陰性XPE」と呼ばれる状態では、DNA損傷を修復する能力が大きく損なわれ、紫外線による損傷が蓄積しやすくなります（Hwangらの研究、1999年）。

要するに、DDB2はDNA修復の重要な部分であり、変異があると紫外線による損傷が修復できなくなり、色素性乾皮症の発症につながるということです。

Xeroderma pigmentosum, group E, DDB-negative subtype　色素性乾皮症相補性群E、DDB陰性サブタイプ 278740 AR　3　

DuaLanら（1995年）の研究によると、紫外線によるDNA損傷修復に関与する「DDB（DNA損傷結合）タンパク質」を構成する2つの主要なポリペプチドを特定しました。この研究では、DDBの2つの部分である p127 と p48 の完全なヒトcDNAが分離され、それぞれが異なる遺伝子にコードされていることが判明しました。

p127 は DDB1（遺伝子名：DDB1; 600045）として知られ、
p48 は DDB2（遺伝子名：DDB2）として同定されました。
これら2つのポリペプチドは、協力して紫外線によるDNA損傷を感知し、その修復を助ける役割を果たしています。DDB1とDDB2が正常に機能することで、DNA損傷の修復が促進され、紫外線による有害な影響を防ぐことができます。

簡単に言うと、DDB1とDDB2はDNA損傷の修復に重要なタンパク質であり、これらをコードする遺伝子が分離・特定されたことで、DNA修復メカニズムの理解が深まりました。

デュアルアンら（1995年）の研究では、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション法を用いて、DDB2遺伝子が11番染色体の短腕、具体的には11p12-p11領域に位置することが確認されました。この技術により、DDB2遺伝子がどの染色体のどの場所に存在するのかが視覚的に特定され、遺伝子の正確な位置が明らかになりました。

この結果から、DNA修復に重要なDDB2遺伝子の物理的な位置が判明し、DNA修復メカニズムの解明に貢献したといえます。

Nicholsら（1996年）は、昆虫細胞においてp48の過剰発現がDDB活性を大幅に増加させることを発見しました。特に、p127も同時に過剰発現させた場合、その効果はさらに強くなることが示されました。このことから、p48がDNA損傷に対する修復に必要であることが確認されました。

Hwangら（1998年）は、いくつかのハムスターおよびヒト細胞株を用いた研究で、ヒトDDB2がDDB1によるDNA結合を活性化する役割を果たしていることを実証しました。しかし、XPE細胞で単一アミノ酸の置換が含まれるDDB2を発現させても同様の効果は得られませんでした。さらに、DDB2はDNA損傷時にDDB1と複合体を形成し、DDB1が紫外線損傷を受けたDNAに結合する過程を促進しましたが、DDB2が常に必要なわけではなく、「ヒット・アンド・ラン」方式で一時的に作用することが示されました。また、DDB2を欠くハムスター細胞では、転写されていないDNAの損傷修復が行われないことが観察され、DDB2がクロマチンの再編成やDNA修復に関与していると結論づけました。

さらに、ヒト細胞では、紫外線によって引き起こされるDNA損傷の修復にはp53腫瘍抑制因子が必要であることが知られています。Hwangら（1999年）の研究では、p48 mRNAの発現がp53に強く依存しており、DNA損傷後にはp53によってさらに増加することが示されました。これにより、p48がp53とDNA修復機構の間のリンクとして機能していることが明らかになりました。

Shiyanovら（1999年）は、DDB複合体がDNA損傷応答に加えて、E2F1と共同で転写機能を持つことを報告しました。この研究では、DDB複合体が予測されるE3ユビキチンリガーゼであるCUL4Aと相互作用することも発見され、DDB-CUL4A複合体が紫外線損傷DNAと結合することが示されました。

Tangら（2000年）は、紫外線損傷DNA結合活性（UV-DDB）が齧歯類の細胞株で欠損していることを発見し、p48をトランスフェクションすると、この活性が回復することが確認されました。さらに、p48の発現により、紫外線による突然変異の抑制やDNA修復が促進されることも示されました。

Groismanら（2003年）の研究では、DDB2がCSAと異なる複合体の一部として存在し、両者がDDB1やCullin-4A、ROC1、COP9シグナロソームと相互作用することが確認されました。紫外線照射後、DDB2複合体はクロマチンに強固に結合し、ゲノム全体の修復を開始する一方で、CSA複合体は転写共役修復を担うことが明らかになりました。

最後に、Balbo Poglianoらは、DDB2が紫外線損傷部位にヒストンメチルトランスフェラーゼASH1Lをリクルートし、修復過程を促進する役割を持つことを発見しました。この過程は、特にヒストンH3のリジン4のトリメチル化を通じて、修復に必要なタンパク質が安定的に結合できる環境を作り出す重要な仕組みであることが示されています。

Nichols（1995年）の研究では、5つの線維芽細胞XPE株（DDB結合活性がない2株、ある3株）において、DDB1の約90〜99％の配列をRT-PCRを用いて解析しましたが、これらの株に変異は確認されませんでした。また、DDB2の配列の約40％も解析され、2つのXPF株においても変異は見られませんでした。

その後、Nicholsら（1996年）は、DDB結合活性を持たないXPEの3つの既知の症例において、DDB2遺伝子に変異があることを特定しました。このとき、127kDサブユニット（DDB1）に関連するcDNAには変異は認められませんでした。

さらに、Rapic-Otrinら（2003年）は、複数のXPE患者（遺伝的に無関係な症例）について調査を行い、全員がDDB2遺伝子に変異を持つことを確認しました。これらの変異には、1つのアミノ酸が変化したケース（例：600811.0004参照）、タンパク質の欠損、内部欠失などが含まれていました。これらの欠陥により、p48タンパク質が著しく減少し、p127サブユニットとの相互作用が失われ、UV-DDB結合活性が欠損する結果となりました。

簡単に言えば、DDB2遺伝子の変異は、XPE患者においてDNA修復に必要なp48タンパク質の機能低下を引き起こし、UV損傷に対する修復機構が正常に働かなくなる原因の一つであることが示されています。

.0001 色素性乾皮症、補体群 E、DDB-ネガティブ型
DDB2、LYS244GLU
DDB-negative xeroderma pigmentosum（DDB陰性色素性乾皮症）の3つの既知の症例のうちの1つにおいて、補体群E（278740）の症例について、Nicholsら（1996年）は、DDBヘテロ二量体の48kDサブユニットにおけるリジン244からグルタミン酸（K244E）へのアミノ酸変化を引き起こすA-to-Gトランジションを発見しました。

Shiyanov ら (1999) は、DDB2 の K244E 変異は損傷 DNA 結合アッセイにおいて DDB1 (600045) – DDB2 相互作用を阻害し、転写活性にも影響を与えると述べています。 .

0002 色素性乾皮症、相補群 E、DDB 陰性型
DDB2、ARG273HIS
DDB 陰性色素性乾皮症の既知の 3 症例のうち 2 例において、相補群 E（278740）の Nichols ら（1996 年）は、DDB タンパク質の 48 kD サブユニットにおけるアルギニン 273 がヒスチジンに置換するアミノ酸変化（R273H）を引き起こす G-to-A 変異を発見しました。

Shiyanov ら（1999）は、DDB2 の R273H および lys244-to-glu（K244E; 600811.0001）変異は、損傷した DNA 結合アッセイにおける DDB1（600045）-DDB2 相互作用を妨害し、転写活性にも影響を与えると述べています。R273H 変異は、K244E 変異ではなく、DDB 複合体と CUL4A（603137）との相互作用を阻害することも示されました。 .

0003 色素性乾皮症、E 群補体、DDB 陰性型
DDB2、ARG313TER
Itoh ら (1999) は、20歳頃に光線過敏症と初めて診断された62歳の日本人女性を研究しました（XPE; 278740を参照）。妊娠、分娩、または出産時の合併症はありませんでした。両親は近親婚でした。この女性の発育は平均的でした。研究当時、彼女は顔面、頚部、胸部および四肢、特に手の背側に色素沈着または脱色素斑および斑状色素脱失を含む紫外線に対する臨床的過敏性を示していました。日光に曝露された皮膚は軽度の乾燥を示していました。さらに、彼女は複数の皮膚新生物（顔面に悪性黒色腫5個および基底細胞腫14個、前腕および下肢に2個の扁平上皮癌in situ）を有していました。DDB1（600045）の変異は検出されず、DDB2 cDNAはゲノムDNAのエクソン7のヌクレオチド937におけるC-to-T転移のホモ接合性を示し、コドン313でCGA（arg）からTGA（stop）へのナンセンス変異が生じました。これにより、115アミノ酸が欠損したタンパク質が生成されると予想されます。

0.0004 色素性乾皮症、補体群 E、DDB 陰性型
DDB2、ASP307TYR
DDB-negative xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）を患うイタリア人女性（補体群E、278740）において、Rapic-Otrinら（2003年）は、DDB2遺伝子における1094G-Tトランジションのホモ接合性を特定し、asp307-to-tyr（D307Y）置換が起こっていることを明らかにしました。

www.omim.org/entry/600811