CYP21A2

CA21H
CAH1
CP21A_HUMAN
CPS1
CYP21
CYP21B
Cytochrome P450 Family 21 Subfamily A Polypeptide 2
Cytochrome P450 XXI
cytochrome P450, family 21, subfamily A, polypeptide 2
cytochrome P450, subfamily XXIA (steroid 21-hydroxylase, congenital adrenal hyperplasia), polypeptide 2
Cytosteroid 21-Monooxygenase
P450c21B
steroid 21-hydroxylase
steroid 21-monooxygenase

CYP21A2遺伝子は、21-ヒドロキシラーゼ酵素（EC 1.14.99.10）のコーディングに関わっています。この酵素は副腎でのステロイド生成に不可欠な役割を果たし、コルチゾールやアルドステロンなどの重要なホルモンの合成に関与しています。CYP21A2遺伝子における変異は、副腎ホルモンの合成に影響を及ぼし、先天性副腎過形成症（CAH）などの健康問題を引き起こす可能性があります（Araujo et al., 2007による要約）。このため、CYP21A2遺伝子の機能は、人体のホルモンバランスを維持する上で重要な役割を担っています。

CYP21A2遺伝子は、体内でコルチゾールとアルドステロンという2つの重要なホルモンの合成に不可欠な役割を果たす21-ヒドロキシラーゼと呼ばれる酵素をコードします。この遺伝子はチトクロームP450酵素ファミリーに属しており、この大きなファミリーの酵素は、薬物代謝、コレステロールと特定ホルモンの生産、脂肪の生成など、体内のさまざまな生化学的プロセスに関与しています。

21-ヒドロキシラーゼ酵素は主に副腎で活動しており、副腎は腎臓の上部に位置し、ストレス反応、代謝、免疫系の調節などを含む多くの体内プロセスに関わる多様なホルモンを産生します。この酵素は特に、体のストレス応答に重要な役割を果たすコルチゾールの合成と、血圧と体内の水分バランスを調節するアルドステロンの合成に関与しています。

– コルチゾールは、体がストレスに対処するために必要なホルモンであり、炎症反応を抑制し、血糖値を維持し、免疫応答を調節する役割を持ちます。
– アルドステロンは、腎臓に作用してナトリウムの再吸収を促進し、それに伴い水分が保持され、結果として血圧が維持されるように働きます。

CYP21A2遺伝子の変異は、21-ヒドロキシラーゼの欠乏症を引き起こすことがあり、これは先天性副腎過形成（CAH）と呼ばれる状態につながります。CAHは、副腎ホルモンの合成に関与する酵素の遺伝的欠乏によって特徴づけられる一群の遺伝性疾患で、この欠乏によりコルチゾールとアルドステロンの合成が不足し、体内の塩分バランスや血圧の調節が乱れることがあります。

Adrenal hyperplasia, congenital, due to 21-hydroxylase deficiency　21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成 201910 AR　3　

Hyperandrogenism, nonclassic type, due to 21-hydroxylase deficiency 　21-ヒドロキシラーゼ欠損症による非典型的な高アンドロゲン血症　201910 AR　3　

Whiteら（1986年）の研究により、21-水酸化酵素に対応するcDNAが2kbの長さであることが明らかにされました。このcDNAからコードされるタンパク質は494アミノ酸から成り、その分子量は約55,000と予測されています。この酵素は、これまでに研究された他のチトクロームP450酵素群と比較して、最大で28%の相同性を持つことが分かっています。この発見は、21-水酸化酵素の遺伝子クローニングとそのタンパク質の生化学的特性の理解を深める上で重要な一歩となりました。

21-ヒドロキシラーゼをコードする遺伝子は、10個のエクソンから構成されています。これは、P450ファミリーに属する他の酵素の遺伝子と比較して異なる構造を持っており、その他の遺伝子は7、8、または9個のエクソンを含むことが一般的です。21-ヒドロキシラーゼの遺伝子の特徴の一つに、不活性型A遺伝子に見られる特定の変異があります。この変異は、コドン110から112で8塩基の欠失があり、これによってフレームシフトが起こり、コドン130でストップコドンが現れる結果となります。このような変異は、遺伝子の機能不全につながります。

21-ヒドロキシラーゼの遺伝子には、9つのイントロンが含まれ、全体の長さは約3.4キロベース（kb）であるとHigashi et al.（1986）によって報告されています。イントロンは、エクソンと交互に配置されており、エクソンがタンパク質のコーディング領域を構成するのに対して、イントロンは主に非コーディング領域として機能します。しかし、イントロンは遺伝子発現の調節や遺伝子の多様性に寄与するなど、重要な役割を果たすことが知られています。

21-ヒドロキシラーゼは、副腎皮質ステロイドの合成における重要な酵素であり、特にコルチゾールやアルドステロンの生合成経路に関与しています。この遺伝子の変異は、先天性副腎過形成症などの内分泌疾患の原因となることがあります。遺伝子の構造や変異に関する詳細な理解は、これらの疾患の診断や治療において重要です。

Carrollら（1985年）の研究では、21-水酸化酵素遺伝子がC4A遺伝子とC4B遺伝子の間に位置することが同定されました。この遺伝子は、5-prime–C4A–21-OHA–C4B–21-OHB–3-primeの配列で並んでいます。また、Whiteら（1985年）は、これらの遺伝子がMHCクラスIII遺伝子領域内にあり、特定の遺伝子配列を形成していることを明らかにしました。

この遺伝子配列は、塩類消耗性21-水酸化酵素欠損症と関連があり、特定のHLAハプロタイプ（HLA-Bw47）を持つ染色体では、21-水酸化酵素B遺伝子と隣接するC4B遺伝子が欠損していることが観察されました。一方で、別のハプロタイプ（HLA-A1;B8;DR3）を持つ染色体では、21-ヒドロキシラーゼ欠損症とは無関係であり、C4A遺伝子と21OHA遺伝子の欠損が示唆されています。

CYP21PまたはCYP21Aとして知られる21-水酸化酵素の偽遺伝子は、機能遺伝子であるCYP21に近接して6pに位置し、Higashiら（1986年）は、この特殊なゲノム構造が遺伝子変換や相同組換えによる変異のリスクを高める可能性を示唆しました。非機能的なP450C21遺伝子は、わずかな遺伝子変異を除き、他の遺伝子と同一であり、これらの遺伝子の高い相同性がP450C21遺伝子の欠損症の高発生率に寄与している可能性があります。

これらの発見は、特定の遺伝的疾患がどのように遺伝的背景によって影響を受けるかを理解する上で重要であり、病気の原因となる遺伝子の特定に役立つ情報を提供しています。

Whiteらによる1984年の研究では、21-水酸化酵素欠損症による先天性副腎過形成の複数の型に関連する変異が、ステロイド21-水酸化に特異的な副腎ミクロソームチトクロームP450の構造遺伝子に関与していることが明らかにされました。Rodriguesらは1987年に、21-ヒドロキシラーゼB遺伝子の塩基配列を決定し、エクソン、イントロン、5-プライムフランキング領域、3-プライム非翻訳領域にわたる複数の変異を同定しました。特にエクソンの変異は、2つのアミノ酸の置換を引き起こすものでした。また、彼らは21-ヒドロキシラーゼA遺伝子が偽遺伝子であることを確認し、21-ヒドロキシラーゼB遺伝子の多型性を示唆しました。これらの研究は、21-ヒドロキシラーゼ欠損症の異なる臨床型がB遺伝子の異なる変異によって生じる可能性があることを示唆しています。

Jospeらによる1987年の研究では、塩類喪失性先天性副腎過形成患者におけるCA21HB遺伝子の変異パターンをゲノム制限解析によって調査しました。彼らは28のハプロタイプのうち、16は点変異や小さな欠失・挿入、9はCA21HBの完全欠失、3はCA21HBから偽遺伝子CA21HAへの明らかな転換があることを発見しました。また、CA21HBの欠失は特定のHLA型やC4B遺伝子の発現欠如と関連していることが示されました。この研究は、先天性副腎過形成の分子遺伝学的な背景における遺伝子間の複雑な相互作用を浮き彫りにし、疾患の発症機序の理解に貢献しています。

21-水酸化酵素欠損症は、体がステロイドホルモンを適切に生産することができない遺伝性の状態です。この疾患において、特定の遺伝子変異が重要な役割を果たしています。Rumsbyら(1986)の研究では、20人の患者のDNAを調査し、C4B遺伝子と21-水酸化酵素遺伝子の両方を含む欠失がホモ接合体で1人の患者に見つかりました。彼らは、これが21-ヒドロキシラーゼAとBの相同領域間の組換えによって生じたと示しました。さらに、7人の患者がこの欠失のヘテロ接合体であることが示唆されました。

Schneiderら(1986)は、古典的塩類消耗型患者を対象にC4/21-水酸化酵素遺伝子の分子生物学的研究を行い、いくつかのケースでC4Bと21-水酸化酵素B遺伝子の欠失が認められました。Werkmeisterら(1986)は、古典的21-水酸化酵素欠損症の患者の約4分の1に活性型CA21H遺伝子の欠損症があることを発見しましたが、軽度の「非古典的」欠損症ではCA21H遺伝子の重複が見られました。

Mattesonら(1987)は、21-ヒドロキシラーゼ遺伝子の解析を行い、CAH患者によく見られる「欠失」が単純な遺伝子欠失ではなく、遺伝子の転換や不等式クロスオーバー、多型を表している可能性があると結論付けました。この解釈には異論もあり、Miller(1987)は遺伝子欠失の頻度が高いという解釈に異議を唱えましたが、Whiteら(1987)は出生前診断にはCYP21のプローブよりも、密接に関連し多型性の高いHLA遺伝子のプローブを使用すべきであると擁護しました。

Haradaら（1987）は、21-ヒドロキシラーゼB遺伝子に対応する制限断片が見かけ上存在しないことを発見し、この明らかな欠失は遺伝子欠失ではなく、機能的な21-水酸化酵素B遺伝子が非機能的な21-水酸化酵素A偽遺伝子に変換された結果であることを示しました。彼らは、21-ヒドロキシラーゼ欠損症の原因として、日本人を含む集団において遺伝子変換のような事象が比較的一般的である可能性を示唆しました。

これらの研究は、21-水酸化酵素欠損症の遺伝的背景が複雑であることを示しており、診断や治療法の開発に向けた重要な情報を提供しています。遺伝子変換や多型などの遺伝的事象がこの疾患の発生にどのように関与しているかの理解は、より効果的な治療法の開発につながる可能性があります。

Baumgartner-Parzerらによる2001年の研究では、オーストリアの血縁関係のない79人の古典型および非古典型先天性副腎過形成（CAH）患者とその112人の家族における21-ヒドロキシラーゼ欠損症の変異スペクトルが調査されました。158の非血縁のCAH対立遺伝子の31％で大きな遺伝子欠失または転換が明らかにされ、最も一般的な点変異はイントロン2のスプライスサイト変異（22.8％）、I172N（15.8％）、V281L（12％）、P30L（7.6％）でした。これらの変異の頻度は、他国での報告と一致しています。さらに、エクソン10でR426Hという新規変異が発見され、これは17-ヒドロキシプロゲステロンに対して低い酵素活性を示すことがin vitro実験で明らかにされました。

Olneyらによる2002年の研究では、CYP21A2遺伝子の欠失を検出するためのリアルタイム定量PCRアッセイが開発されました。このアッセイはヘテロ接合性遺伝子欠失を5％未満の誤差率で検出でき、検出力は95％以上であることが示されました。また、この技術を使用して、フロリダ北部のCAH患者28人、その第一度近親者7人、健常者13人の遺伝子型を特定しました。調査された96本の染色体のうち、69本で異常な対立遺伝子が同定され、その頻度は他の集団での研究結果と一致していました。

Tukelらの2003年の研究では、トルコ人31家族のCAH患者に対してCYP21の最も一般的な8つの点突然変異について調査が行われました。サザンブロット解析を通じて大きな欠失と遺伝子転換が確認され、新たにR339HとP453Sという2つのミスセンス変異が検出されました。

Kharratらによる2004年のチュニジアのCAH集団における研究では、最も頻繁に見られた変異はQ318Xであり、有病率は35.3％でした。この高い頻度は、他の地域での報告と対照的です。他の変異の発生率は大きな欠失やイントロン2の変異など、以前の報告と一致していました。

Sidoらによる2005年のルーマニアのCAH患者43人に対する分子解析では、I2G変異が最も一般的であり、その後に大規模な欠失やラージコンバージョンが続きました。遺伝子型と臨床的表現型の相関は全体として87.88％でした。この研究はまた、11-β-水酸化酵素欠損症患者5例において3つのホモ接合性変異を同定しました。

突然変異の起源

21-ヒドロキシラーゼ欠損症は、副腎ホルモンの合成において重要な役割を果たす酵素21-ヒドロキシラーゼの機能不全によって生じる遺伝性疾患です。この酵素の遺伝子であるCYP21A2（以前はCYP21Bとも呼ばれていました）に発生する変異が原因で、特に先天性副腎過形成（CAH）の形成に関与しています。

Mornetら（1991）によると、21-ヒドロキシラーゼ欠損症例の大部分（約74%）は、遺伝子転換と呼ばれる小さなDNAセグメントを含む遺伝子の変化によるものと推定されています。このプロセスでは、CYP21A2遺伝子の一部が、ゲノム内の別の位置に存在する類似の配列（通常は偽遺伝子）と交換されることがあります。

遺伝子転換は、相同遺伝情報の非相互交換であり、哺乳類では正式に証明することは難しいが、特定遺伝子座の対立遺伝子間で観察される配列の交換として哺乳類のゲノムでも起こり得るとされています。例えば、ゴーシェ病では、機能的遺伝子と隣接する偽遺伝子の間で転換現象が観察されます。このプロセスは、遺伝的多様性と稀な遺伝性疾患の発生に重要な役割を果たしています。

21-ヒドロキシラーゼ欠損症においては、CYP21A2遺伝子の変異が偽遺伝子からの原因変異か欠失によるものが多くを占めていることがTajimaら（1993）によって報告されています。これにより、21-ヒドロキシラーゼ欠損症の病因の多くが遺伝子-偽遺伝子の交換によるものであることが示唆されています。

Whiteら（1994年）は、遺伝性コルチゾール合成不全症例の90％以上がCYP21遺伝子の突然変異によって引き起こされると報告しています。CAH（先天性副腎過形成症）を引き起こすCYP21の突然変異は、主にCYP21を欠損させるか、CYP21P（CYP21の偽遺伝子）からCYP21への重大な変異の移行を伴う、CYP21とCYP21P間の組換えによって生じます。

Miller（1988年）は、単発性副腎過形成との関連で遺伝子変換について論じており、Higashiら（1988年）は、偽遺伝子と機能的遺伝子の間で起こる遺伝子内または遺伝子間の不均等な組換えや遺伝子変換の証拠を提示しました。

21-水酸化酵素欠損症患者から得られた4つのステロイド21-水酸化酵素Bの突然変異に関するHigashiらの研究では、機能的B遺伝子と比較していくつかの塩基変化が観察され、これらの塩基変化の多くがCYP21Aの偽遺伝子の塩基変化と一致していました。特に、第2イントロンの点変異がスプライシング異常を引き起こし、6番目のエクソンに存在する3つのクラスター化したミスセンス変異が21-水酸化酵素活性を障害していることが示されました。これらの変異は、CYP21A偽遺伝子の対応する部位にも見られ、この遺伝病における遺伝子変換の重要な役割を強く示唆しています。

Morelら（1989年）は、57家族のCAH関連突然変異を同定し、5つのハプロタイプを定義しました。116本のCAH染色体のうち、114本がこれら5つのハプロタイプに分類され、ハプロタイプ1が最も一般的であり、小さな病変が点突然変異によるものと考えられました。ハプロタイプ2と3は、CYP21偽遺伝子の欠損や重複を示していましたが、機能的遺伝子は無傷で、点突然変異が存在する可能性が高いとされています。ハプロタイプ4と5は遺伝子転換を受けたものと思われ、特にハプロタイプ5は約30kbのDNAが欠損し、ハイブリッドCYPA/B遺伝子が形成されていることが示されました。

Donohoueら（1989年）は、塩類喪失性先天性副腎過形成症（CAH）がCYP21AとCYP21B遺伝子間の一回の不均等クロスオーバーによって生じると結論付けました。このクロスオーバーにより、活性を持つ後者のCYP21B遺伝子が欠失し、病気が引き起こされます。Sinnottら（1990年）は、21-水酸化酵素欠損症患者において、CYP21B遺伝子と関連するC4B遺伝子を含む約30kbのde novo欠失を持つ母系遺伝のハプロタイプを証明しました。この欠失は、減数分裂の不等交叉によって生じたと考えられています。一方、Urabeら（1990年）は、21-水酸化酵素欠損症患者から単離された変異型CYP21B遺伝子に、偽遺伝子CYP21Aで見られるのと同じ終止コドンTAGをもたらす変異を発見しました。

WuとChung（1991年）は、21-水酸化酵素遺伝子における特定のミスセンス突然変異の影響を研究しました。彼らは、ser268からthrへの変異がCAHを患う患者で、val281からleuへの変異が酵素の部分欠損症を特徴とする非クラスのCAH患者で見られることを発見しました。さらに、彼らはcys428がヘムリガンドであると考えられるすべてのシトクロームP450で不変のシステインであること、およびこの残基の変異が酵素活性の完全な、部分的な、あるいは全くの損失をもたらすことを明らかにしました。特に、cys428の変異は酵素活性とP450吸収の完全な欠如を示し、この残基の重要性を強調しました。一方、ser268の変異体は正常な21-水酸化酵素と同じ活性を示し、臨床的に観察されるser268からthrへの変異が酵素欠損症の原因ではなく、多型を示す可能性があることを示唆しています。

ステロイド21-水酸化酵素欠損症は、CYP21A2遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。この疾患の特徴的な変異の多くは、CYP21A2遺伝子とその偽遺伝子CYP21A1Pとの間で起こる組み換えイベントによって生じます。Tusie-LunaとWhite（1995年）によると、変異対立遺伝子の約95%がこのような組換えによって生じ、約20%は30kbのDNA欠失を持ち、これは不等間隔の減数分裂によって生じると推定されます。残りの75%は、CYP21P偽遺伝子に通常見られる1つ以上の変異をCYP21に有するもので、「遺伝子変換」と呼ばれます。

PCR法を用いた研究では、正常人の精子と末梢血白血球DNAサンプルからde novo欠失と遺伝子転換を検出しました。結果として、欠失は減数分裂でのみ起こるのに対し、遺伝子変換は減数分裂と有糸分裂の両方、あるいは有糸分裂でのみ起こることが示唆されました。

Araujoら（2007年）は、非古典型21-ヒドロキシラーゼ欠損症患者のCYP21A2プロモーター/調節領域の変異を調査し、CYP21A2プロモーターとCYP21A1Pプロモーター間のマイクロコンバージョンが非典型型に関与している可能性があることを示しました。

CYP21A2とその隣接する遺伝子は、タンデム重複配列を構成しており、CYP21/C4領域には典型的に2つの繰り返しがあります。Koppensら（2002年）は、ステロイド21-水酸化酵素欠損症患者の染色体の構造変異を分析し、大規模な転換が疾患に関与していることを明らかにしました。これらの染色体構造の変化は、不均等な減数分裂によるクロスオーバーの結果であると示唆されています。

Baumgartner-Parzerら（2007年）の研究では、血縁関係のない2人の女性CAH患者が、父親からイントロン2スプライス変異を受け継ぎ、母親からはそれぞれ異なる遺伝子異常（一方に大きな欠失、もう一方にI172N変異）を受け継いだことが確認されました。両母親は珍しい重複CYP21A2ハプロタイプの保因者でしたが、娘たちにはそのハプロタイプは検出されませんでした。この事実から、重複CYP21A2遺伝子が子孫のde novo変異を誘発する可能性があるという仮説が立てられました。

Lopez-Gutierrezら（1998年）の調査では、21-ヒドロキシラーゼ欠損症を持つメキシコ人47家族のうち9家族で、発端者の両親から変異が検出されませんでした。このうち1例では片親ダイソミーが確認され、残りの8家系では生殖細胞系列の突然変異が原因である可能性が示唆されました。

Kayes-WandoverとWhite（2000年）は、ヒトの心臓サンプルにおいてステロイド生成酵素の遺伝子の発現を調査しました。彼らの研究では、ほとんどの心臓サンプルでCYP11A、CYP21、CYP11B1、GR、MR、HSD11B2をコードするmRNAが検出されましたが、CYP11B2のmRNAは大動脈と胎児心臓でのみ検出されました。これらの所見は、心臓におけるステロイドのオートクラインまたはパラクラインの役割を示唆しています。

Lajicら（2002年）は、高アンドロゲン血症を持つ2人の女性においてCYP21遺伝子の新規ミスセンス変異を同定しました。これらの女性は、先天性副腎過形成と一般的に関連する遺伝子型を示さなかったにもかかわらず、ホルモン学的評価から変異の存在が予測されました。変異の機能的および構造的影響の研究は、CAHの原因となる変異を持つ可能性がある女性に対する遺伝子評価とカウンセリングの重要性を強調しています。

アレリック・バリアント（35の選択例）：Clinvarはこちら

.0001 21-水酸化酵素欠損症による先天性副腎過形成、古典型
CYP21A2, ILE172ASN
先天性副腎過形成（201910）を引き起こすCYP21遺伝子の変異のほとんどは欠失である。Amorら(1988)は欠失のない変異型CYP21B遺伝子のクローニングと特徴を報告した。変異遺伝子のコドン172は、イソロイシンをコードするATCからアスパラギンをコードするAACに変化していることが判明した。この変異（I172N）は通常CYP21A偽遺伝子に存在するため、遺伝子変換により変異型CYP21B遺伝子に導入された可能性がある。この変異とCYP21Aに通常存在する他の2つの変異に対応するオリゴヌクレオチドプローブのハイブリダイゼーションにより、患者20人中4人がコドン172の変異を持っていることが示された。遺伝子変換は、CYP21遺伝子に6つのカイ様配列（GCTGGGG）が存在し、いくつかの潜在的な致死的変異を持つCYP21A偽遺伝子が近接していることから、21-水酸化酵素欠損症の原因として頻繁に起こる可能性がある。Chiouら(1990)も複合ヘテロ接合体の1対立遺伝子にこの変異を見出した。PartanenとCampbell (1991)は全長ゲノムP450C21遺伝子をPCR法で増幅した。エクソン4のile172からasnへの変異が証明された。この変異はWedellら(1992)によっても観察され、彼らはこれをILE173ASNと呼んだ。Speiserら(1992)は21-水酸化酵素欠損症による先天性副腎過形成88家族の16%にこの変異を認めた。この変異は酵素活性が2％で、単純な男性化表現型のB群に属する。スウェーデンの21-ヒドロキシラーゼ欠損症患者127人のうち、Wedellら(1994)はile173-to-asn変異が186本の非関連染色体の20.8％を占めていることを発見した。(同じ研究において、CYP21遺伝子の完全欠損は29.8％、val281-to-leu変異は5.4％、arg356-to-trp変異は3.8％であった。最も頻度の高い非欠失性変異はイントロン2のスプライス変異で、染色体の27.7％を占めた)。この変異は単純童貞型の全症例の28%に認められる(White et al., 1994)。日本における新生児スクリーニングで検出可能な非典型的CAHの分子基盤を明らかにするために、田島ら(1997)は非典型的ステロイド21-水酸化酵素欠損症の可能性が高いと診断された2人の兄姉と2人の非血縁新生児を同定した。2人の兄弟姉妹は、ile172→asnとarg356→trpの2つの変異を持つ対立遺伝子を1つ持っていた。

.0002 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成、非古典型
コルチゾール産生腺腫、含む
副腎皮質がん、アンドロゲン分泌、含まれる
cyp21a2, val281leu
HLA-B14;DR1に関連した非古典的21-水酸化酵素欠損症（201910）患者9人において、Speiserら（1988）は、コドン281において、バリンをコードするGTGからロイシンをコードするTTGへの変化を発見した。Speiserら(1989)は、このコドン281の変異はHLA-B14;DR1に関連した非古典的21-水酸化酵素欠損症における一貫した変化であると結論した。val281からleuへの変異(V281L)はHLA-B14;DR1ハプロタイプと関連してみられ、非クラスの21-水酸化酵素欠損症の75から80%を占める(Mornetら、1991)。この変異はWedellら(1992)によって数人の患者で観察され、VAL282LEUと呼ばれた。

Ezquietaら(1995)は、スペイン人集団におけるステロイド21-水酸化酵素遺伝子の突然変異の解析において、遅発型疾患の原因となる最も頻度の高い突然変異(38人中15人に存在)はval281からleuであり、染色体30本中18本(37%)に認められた。この変異は非クラスの全症例の34％に認められる(White et al., 1994)。

2人の患者（1人はコルチゾール産生腺腫、1人はアンドロゲン分泌性副腎皮質がん）のサンプルにおいて、Beuschleinら（1998）は、エクソン7にval281からleuへのヘテロ接合性の生殖細胞突然変異を検出した。

.0003 21-水酸化酵素欠損症による先天性副腎過形成、古典型
cyp21a2, arg356trp
CYP21A2変異の複合ヘテロ接合体である単純性男性化型CAH患者（201910）において、Chiouら（1990）は、1つの対立遺伝子にCGGからTGGへの変化があり、トリプトファン残基がアルギニン-356（R356W）に置換していることを発見した。この変異体とile172-to-asn (I172N; 613815.0001)対立遺伝子に対応する変異体が、部位特異的突然変異誘発によって正常なCYP21 cDNAから構築された。いずれの変異体も活性型酵素を産生できなかった。この変異はWedellら（1992）によっても観察され、ARG357TRPと命名された。Tajimaら(1997)は非典型的ステロイド21-水酸化酵素欠損症についてCYP21遺伝子を解析した。検査された4人の患者（2人の兄弟姉妹と2人の非血縁新生児）はR356W変異を有していた。

.0004 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成、非古典型
cyp21a2, pro30leu
ステロイド21水酸化酵素欠損症（201910）の軽症非典型型は、ヒトにおいて最も一般的な常染色体性欠損症のひとつであり、白人のほぼ1％、アシュケナージ・ユダヤ人の約3％にみられる。この疾患の患者の多くは、CYP21遺伝子のval281-to-leu（V281L）変異を有している。この変異および21-水酸化酵素欠損症を引き起こす他のほとんどの変異は、通常CYP21P偽遺伝子に存在し、遺伝子変換によってCYP21に移行したと推定される。他の潜在的な非古典的対立遺伝子を同定するために、Tusie-Lunaら(1991)は組換えワクシニアウイルスを用いて、pro30からleuへの変異（通常CYP21Pに存在する）とser268からthrへの変異（CYP21の正常多型と考えられている；613815.0005を参照）を持つ2つの変異酵素を発現させた。serからthrへの変異を持つタンパク質の活性は確かに野生型と区別がつかなかったが、proからleuへの置換を持つ酵素の17-ヒドロキシプロゲステロンに対する活性は野生型の60％であり、プロゲステロンに対する活性はインタクトな細胞でアッセイした場合、通常の約30％であった。プロリン-30は多くのミクロソームP450酵素に保存されており、アミノ末端膜貫通セグメントに対する酵素の適切な配向に重要であると考えられる。pro30-to-leu変異は非クラスの21-水酸化酵素欠損症患者18人中5人にみられた。Tajimaら(1997)は、日本における非クラスのCAH患者4人中3人(兄弟2人、非血縁の新生児2人)に1対立遺伝子にP30L変異を認めた。

.0005 21水酸化酵素多型
cyp21a2, ser268thr
Rodriguesら(1987)は、先天性副腎過形成の患者において、21-水酸化酵素のセリン268に対するスレオニンの置換(S268T)を同定した。WuとChung(1991)は、ser268をthr、cys、metに変化させた誘発突然変異の研究を報告した。これらの268変異体はすべて正常の21-水酸化酵素と同じ活性を示し、臨床的にはser268からthrへの変化は酵素欠損症の原因というよりはむしろ多型を示すことを示している。

.0006 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成
CYP21A2、IVS2AS、A/C-G、-13
21-ヒドロキシラーゼ欠損症による古典的な先天性副腎過形成（201910）の患者に最も頻繁にみられる非欠失性変異は、イントロン2のアクセプタースプライス部位の-2位におけるAからGへの転移である。この変異の結果、変異の7塩基上流に異常なスプライスアクセプター部位が活性化される(Higashi et al., 1988)。Miller (1996)が指摘したように、この変異はイントロン2に位置し、エクソン3のスプライスアクセプター部位から13塩基（2塩基ではない）離れている。東ら(1988)のヌクレオチド番号付けシステムによると、それは残基655である。Miller (1996)は、この塩基は通常多型であり、正常集団ではほぼ同じ頻度でCかAのどちらかであると述べている。ヌクレオチド-13におけるC-to-GまたはA-to-Gのいずれかの変異は重篤な21-OH欠損症を引き起こす。

この変異は、塩類消耗型または単純童貞型に罹患した患者で検出されている（Owerbachら、1990；Mornetら、1991）。Whiteら(1994)は、この突然変異は塩類消耗型症例の22％、単純性貞子化型症例の25％、非古典型症例の12％を占めると報告している。

Hirschfeld and Fleshman (1969)やPangら(1982)が報告しているように、アラスカ西部のユピック・エスキモーは、ステロイド21-水酸化酵素欠損症によるHLA連鎖型の古典的先天性副腎過形成症の有病率が世界で最も高い。その頻度は、282人から490人に1人と推定されている。Speiserら(1992)は、地理的に離れた村に住む一見無関係なエスキモーの3家族から4人の患者を調査し、全員が第2イントロンの656番目の塩基がGからAに置換しているホモ接合体であることを発見した。彼らは、対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーションがこの孤立した集団における出生前診断の効率的な手段となるはずであると結論づけた。

スペインの集団では、Ezquietaら(1995)が41本の変異染色体の30%にこのスプライシング変異を見つけ、この集団では重症CAHの最も頻度の高い原因となっている。彼らはこの変異をクローンの655番目のヌクレオチドのAからGへの変化であると述べている。CAH家系におけるCYP21変異の遺伝子解析の過程で、Dayら（1996）はCYP21の変異に気づいた、

Dayら(1996)はヌクレオチド656Gのホモ接合体として遺伝子型決定された多くの親族が疾患の臨床症状を示さないことに気づいた。彼らは、無症候性の656G/Gと推定される個体は、CYP21のPCR増幅の際に1つのハプロタイプが脱落したために、誤ったタイピングがなされたものであると提唱した。彼らは出生前診断において、ヌクレオチド 656 のあいまいさを解決するために、CYP21 遺伝子型分類の補足としてマイクロサテライト型分類を用いることを推奨している。

Leeら(2003)は、CAHの原因となるCYP21欠損遺伝子の約75%は、隣接するCYP21P偽遺伝子からの遺伝子間組換え（apparent gene conversionと呼ばれる）によって生成されると指摘している。中でもLeeら(2003)がIVS2-12A/C-Gと命名した一般的なイントロン2のスプライス部位変異は、このメカニズムに由来すると考えられ、すべての民族で最も多い症例である。しかし、707-714delGAGACTAC (613815.0015)の変異は、この遺伝子座がIVS2-12A/C-Gから53塩基離れているにもかかわらず、単独で存在することはまれである。先天性副腎過形成患者における707-714delGAGACTACと結合したIVS2-12A/C-Gの変異の分子的特徴から、Leeら(2003)はCYP21遺伝子のPCR産物のTaq I消化によって生じた3.7kbではなく3.2kbの断片に変異があることを発見した。興味深いことに、このようなCYP21ハプロタイプの5-プライムエンド領域にはCYP21P特異的な配列があった。著者らは、これら2つの変異の共存は、CYP21P、XA（TNXA；600985参照）、RP2（STK19の偽遺伝子、604977）、C4B（120820）遺伝子の欠失と、C4-CYP21反復モジュールの遺伝子間組換えによって引き起こされると結論した。

オランダの21-水酸化酵素欠損症患者から得られた370の無関係な対立遺伝子の中で、Stikkelbroeckら(2003)はこれが最も一般的な点突然変異であり、対立遺伝子の28.1%に起こっていることを発見した。彼らはこの変異をI2G（IVS2-13A/C-G；656A/C-G）と呼んでいる。

.0007 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成、塩分消耗型
Cyp21a2, gly292ser
Wedellら(1992)はCYP21遺伝子全長の選択的PCR増幅と直接塩基配列決定を開発し、それにより3つの未知の変異を同定した。そのうちの1つは、重症のステロイド21水酸化酵素欠損症（201910）の患者におけるもので、セリンのグリシン292への置換（G292S）であった。この変異はエクソン7のヌクレオチド1718におけるGからAへの転移の結果であった。この患者は20人のヘミ接合体患者、すなわち機能的CYP21遺伝子を1コピーしか持たない患者のうちの1人であった。

.0008 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成、古典型
CYP21A2、2-bp欠失/1-bp ins、arg484fs
重度のステロイド21-ヒドロキシラーゼ欠損症（201910）の患者において、Wedellら（1992）は、エクソン10のGGジヌクレオチドからCへの変化を同定し、その結果、アルギニン-484でフレームシフトが生じ、C末端に57個のアミノ酸が追加されたタンパク質が予測された。

.0009 21水酸化酵素欠損症による先天性副腎過形成、遅発型
cyp21a2、-4c-t、pro105leu、pro453ser
21-水酸化酵素欠損症の遅発型（201910）を有する2人の兄妹において、8歳および10歳時に偽早発思春期、成長促進、クリトリス肥大が認められ、Wedellら（1992）は3つの配列変化について半接合性（すなわち、機能的なCYP21遺伝子が1つしか存在しない）を同定した： 翻訳開始の4塩基上流でCからT、pro106からleu、pro454からserである。pro454は4つの生物種で保存されているので、正常な酵素機能にとって重要であると考えられる。(後にWhiteら(1994)はpro106からleuへの置換をpro105からleuと呼び、Owerbachら(1992)はpro454からserへの置換をpro453からserと呼んだ)。

Nikoshkovら(1997)は、-4、pro105-to-leu、pro453-to-ser変異の機能を、培養細胞で変異酵素を発現させた後、in vitro翻訳で試験した。4置換は測定可能な効果を示さなかったが、pro105-to-leuおよびpro453-to-ser変異は、酵素活性をそれぞれ17-ヒドロキシプロゲステロンに対して62％および68％、プロゲステロンに対して64％および46％に低下させた。これら2つの変異が同時に存在すると、酵素活性は17-ヒドロキシプロゲステロンで10％、プロゲステロンで7％まで低下した。これらの結果から、pro105-to-leu対立遺伝子とpro453-to-ser対立遺伝子は、組み合わされていない場合には、非常に微妙な疾患しか引き起こさないが、CAH1の最も軽症型の患者の遺伝子型を決定する際には考慮される可能性があることが示された。

.0010 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成、非古典型
Cyp21a2, Pro453ser
Owerbachら(1992)は、血縁関係のない13人の非典型的ステロイド21-水酸化酵素欠損症(201910)患者、3人の罹患した兄弟姉妹、および55人の献血者におけるCYP21遺伝子の構造をPCRを用いて調べた結果、エクソン10にval281-to-leu(613815.0002)変異とpro30-to-leu(613815.0004)変異、およびpro453-to-ser(P453S)変異を発見した。P453S変異は血縁関係のない非クラスのCAH患者の46.2%で同定されたが、塩類消耗性CAH患者と献血者ではそれぞれ7.7%と3.6%にすぎなかった。他の2つの “非古典的 “変異とは対照的に、pro453からserへの変異はCYP21偽遺伝子では検出されなかったので、おそらく遺伝子転換によって生じたものではないと思われる。

Soardiら(2008)は、P453Sともう一つの非古典的変異であるH62L(613815.0034)が相乗的な相互作用を持つことを発見した。変異タンパク質をCOS細胞で一緒に発現させると、酵素の活性は17OHPとプロゲステロンに対してそれぞれ4.1%と2.3%に低下した。父方の対立遺伝子にP453S+H62Lを持つ血縁関係のない2人の患者は、軽度の単純男性化表現型を有していた。

.0011 21-水酸化酵素欠損症による先天性副腎過形成、塩分消耗型
cyp21a2, 30-kb欠失
先天性副腎過形成（201910）の13人の患者において、Whiteら（1988）は約30kbの欠失を同定し、C4A遺伝子（補体の第4成分をコード；120820）と単一のCYP21P様遺伝子を残した。この欠失はタンパク質の合成を妨げ、すべての酵素活性を破壊する。この変異は非常に一般的で、塩分消耗症例の29％に認められる。

.0012 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成、塩分消耗型
cyp21a2、cyp21pからの遺伝子変換cyp21
Higashiら(1988)は、先天性副腎過形成症(201910)患者11人のCYP21P遺伝子が、その3-プライム部分においてCYP21遺伝子配列に頻繁に置換されているようであることを発見した。これらの変化はすべて、CYP21P遺伝子のTaqI断片の特徴的な長さ（3.2kb）を変えることなく生じており、この結果は、P-450（C21）遺伝子において頻繁な遺伝子変換および／または遺伝子内組換えが起こっていることを強く示唆している。この変異は塩類消耗型となり、すべての酵素活性を破壊する。遺伝子変換は8人の正常な個体で観察され、その結果得られた遺伝子配列は必ずしもCYP21偽遺伝子からの有害な変異を含まないことが示唆された。

.0013 21-@水酸化酵素多型
cyp21a2、3-bp ins、leu10ins
Rodriguesら(1987)はCYP21A2遺伝子のエクソン1の28番目のヌクレオチドにロイシン-10をコードするCTGの挿入を同定した。この挿入は酵素活性には影響しない。この変異は通常CYP21偽遺伝子に存在する。

.0014 21-@水酸化酵素多型
cyp21a2, tyr102arg
Rodriguesら(1987)は、CYP21A2遺伝子のエクソン3のヌクレオチド683のAからGへの変化を同定し、その結果、チロシン102(Y102R)がアルギニンに置換していることを明らかにした。この多型に関連する酵素活性は正常である。

.0015 21-水酸化酵素欠損症による先天性副腎過形成、塩類消耗型
cyp21a2、8bp欠失
特異的なオリゴヌクレオチドプローブを用いたハイブリダイゼーションにより、Whiteら(1988)は、CYP21Pに典型的なエクソン3のヌクレオチド707-714の8-bp欠失を示した。この欠失はフレームシフトによりタンパク質の合成を阻害し、塩類消耗型の先天性副腎過形成を引き起こす。この変異は塩分消耗型CAH（201910）の約8％に認められる。

613815.0006およびLeeら(2003)を参照。

.0016 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成、塩類消耗型
CYP21A2、ILE236ASN、VAL237GLU、MET239LYS
21-水酸化酵素欠損症による先天性副腎過形成の塩類消耗型（201910）の患者において、Higashiら（1988）はCYP21A2遺伝子のエクソン6にクラスター変異（ILE235ASN（I235N）、VAL236GLU（V236E）、MET238LYS（M238K））を同定した。これらの置換はそれぞれ、ヌクレオチド1380位、1383位、1389位におけるTからAへのトランスバージョンによって引き起こされた。この変異は遺伝子転換の際に生じたと推定された。

Tusie-Lunaら(1990)は、エクソン6クラスター変異を組換えワクシニアウイルスを用いて培養COS-1細胞に高レベルで発現させ、その機能的効果を調べた。彼らは、この突然変異は検出可能な酵素活性を持たないことを見出した。

Robinsら(2005)は、M239K変異が酵素活性に影響を及ぼさないことを証明することにより、このクラスターにおける疾患原因変異としてのM239K変異を除外した。V237Eは酵素機能を消失させたのでヌル変異であるが、I236Nでは非常に低いが測定可能な活性が残った。

.0017は613815.0016に移動した。

.0018は613815.0016へ移動

.0019 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成、塩分消耗型
CYP21A2, IVS7DS, G-C, +1
重症の21-水酸化酵素欠損症（201910）患者において、WedellとLuthman（1993）は、イントロン7のドナースプライス部位の最初のヌクレオチドであるヌクレオチド177におけるGからCへの置換を同定し、スプライシング異常をもたらした。この変異は早期終結変異(613815.0022)との複合ヘテロ接合で発見された。

.0020 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成、塩分消耗型
CYP21A2、GLN318TER
Globermanら(1988)は、CYP21A2遺伝子のエクソン8のヌクレオチド1994においてTからCへの置換を同定し、その結果318位のコドンが停止した(Q318X)。この変異のホモ接合体は21-水酸化酵素欠損症の塩類消耗型（201910）を有し、酵素活性はない。この変異は通常CYP21偽遺伝子に存在する。

スペイン人集団において、Ezquietaら(2002)は、先天性副腎過形成を引き起こすCYP21A2遺伝子の最も頻度の高い2つの重篤な点変異、すなわちイントロン2の655Gスプライシング変異(613815.0006)とgln318-to-terの分布に対する遺伝子転換と創始者効果の寄与に関するデータを提供した。どちらのメカニズムも、程度の差はあれ、変異対立遺伝子に寄与していることが判明した。655Gのスプライシング変異（アレルの15.5％を占める）はほとんど最近の転換事象にのみ関係しているようであったが、Q318X（アレルの8.3％を占める）は遠隔発生した変異アレルの拡散による可能性が高かった。

.0021 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成、非古典型
cyp21a2、arg339his、pro453ser
21-ヒドロキシラーゼ欠損症（201910）の軽度の非古典型の患者において、Helmbergら（1992）は、CYP21A2遺伝子の2つのミスセンス変異、R339HおよびP453Sを有する1つの対立遺伝子を報告した（613815.0010参照）。ヒスチジンのアルギニン-339への置換は、エクソン8のヌクレオチド2058におけるGからCへの変化から生じた。この変異に伴う酵素活性は正常の30〜60％に低下する。

.0022 21-水酸化酵素欠損症による先天性副腎過形成、塩分消耗型
CYP21A2、TRP406TER
塩類消耗型21-ヒドロキシラーゼ欠損症（201910）の患者において、WedellとLuthman（1993）は、CYP21A2遺伝子のエクソン9のヌクレオチド2339におけるAからGへの置換を同定し、406位の停止コドンを引き起こした（W406X）。

.0023 21-水酸化酵素欠損症による先天性副腎過形成、塩類消耗型
CP21A2, GLU380ASP
21-水酸化酵素欠損症による先天性塩類喪失型副腎過形成のHLAホモ接合体患者(201910)において、Kirby-Keyserら(1997)はCYP21遺伝子のE380D変異のホモ接合性を証明した。両親と兄弟姉妹1人はこの変異に対してヘテロ接合体であった。E380Dはどの偽遺伝子にも同定されていなかったことから、この変異は遺伝子転換や隣接する偽遺伝子に関連する同様のメカニズムではなく、通常の手段によって生じたことが示唆された。

.0024は613815.0016に移動した。

.0025 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成
Cyp21a2, gly424ser
Billerbeckら(1999)は、ヘテロ接合体のR356W変異(613815.0003)を持つ単純童貞型先天性副腎過形成症(201910)のブラジル人混血患者のCYP21遺伝子全塩基配列を決定した。彼らは、ヌクレオチド2494でヘテロ接合性のGからAへの転移を同定し、少なくとも4つの種でグリシンが保存されている領域でgly424-to-ser（G424S）置換をもたらした。全体として、gly424-to-ser変異はブラジルの5家系で複合ヘテロ接合状態で発見され、4家系が単純型、1家系が非古典型であった。興味深いことに、5家族のうち3家族は混血であった。gly424-to-ser変異を持つ患者はすべて、同じハプロタイプ上にCYP21PとC4A（120810）遺伝子の欠失とヒト白血球抗原DR17を有しており、連鎖不平衡と創始者効果の可能性が示唆された。

.0026 21-水酸化酵素欠損症による先天性副腎過形成、古典型
CYP21A2, ARG426HS
古典的な先天性副腎過形成と重度の性器処女化(201910)を呈する女性の指標患者とその2人の姉妹において、Baumgartner-Parzerら(2001)は、エクソン10におけるGからAへの転移に起因する、母方のCYP21B遺伝子におけるarg426からhisへの(R426H)変異の半接合性を見出した。患者はCYP21B（父方）とCYP21A（母方）の大きな遺伝子欠失の複合ヘテロ接合体であった。3姉妹のうち1人は娘を出産しており、その娘は臨床的に無症状のR426H変異の保因者であった。In vitroでの発現実験では、R426H変異体は天然基質である17-ヒドロキシプロゲステロンに対して低い酵素活性しか示さないことが示された。

.0027 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成、古典型
cyp21a2, 1-bp ins, 82c
ブラジルの古典型21-ヒドロキシラーゼ欠損症患者41人の遺伝子型を解析したところ、64％がマイクロコンバージョンであったが、欠損症や大きな遺伝子変換は分子欠損の最大21％を占めていた(Araujoら、1996；Paulinoら、1999)。Lauら(2001)は、偽遺伝子由来の変異が見つかっていなかった患者のCYP21遺伝子全体の塩基配列を決定することによって明らかになった新規変異を報告した。この患者は21-水酸化酵素欠損症（201910）の古典型であり、近親婚の娘であった。彼女はエクソン1内のヌクレオチド82と83の間にシトシンが挿入された新規のフレームシフトをホモ接合体で有していた。この変異はコドン28のヒスチジンからプロリンへの変換とアミノ酸78での早期終結を引き起こした。

.0028 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成、古典型
CYP21A2、IVS2、A-G、-2
21-ヒドロキシラーゼ欠損症の古典型（201910）を有する血縁関係のない3人のブラジル人患者において、Billerbeckら（2002）はCYP21遺伝子の塩基配列決定後に3つの新規変異を発見した。単純童貞型の患者1人とその兄弟、そして非古典型の叔母において、イントロン2のアクセプター部位にAGからGへの転移が認められた。兄弟では、この変異はI172N変異（613815.0001）との複合ヘテロ接合でみられ、叔母では、30％以上の酵素活性を与えるP30L（613815.0004）との複合ヘテロ接合でみられた。別の塩類消耗型患者では、エクソン4のヌクレオチド1003と1004の間にアデニンが挿入され、読み枠が変化し、コドン297に停止コドンができていた（613815.0029）。3番目の患者とその姉妹では、少なくとも4つの異なる生物種でアルギニンが保存されている領域で、arg408-to-cys（R408C）置換をコードすると予測されるコドン408のC-to-T転移が見つかった。CYP21遺伝子に隣接するマーカーを用いたマイクロサテライト研究により、各新変異は同じハプロタイプを示すことが明らかになり、各変異の遺伝子創始者効果が示唆された。

.0029 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成、古典型
CYP21A2、1-bp挿入、1003A
Billerbeckら(2002)による21-ヒドロキシラーゼ欠損症の塩類消耗型(201910)の患者に複合ヘテロ接合体で認められたCYP21A2遺伝子のエクソン4における1-bp挿入(1003_1004insA)については、613815.0028を参照のこと。

.0030 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成、古典型
cyp21a2, arg408cys
Billerbeckら(2002)による21-水酸化酵素欠損症の塩類消耗型(201910)の2兄妹に複合ヘテロ接合状態で認められたCYP21A2遺伝子のarg408-to-cys(R408C)変異については、613815.0028を参照のこと。

.0031 21-水酸化酵素欠損症による非典型的高アンドロゲン血症
cyp21a2, val304met
高アンドロゲン症の女性(201910)において、Lajicら(2002)は、CYP21遺伝子における新規のホモ接合性のval304-to-met(V304M)変異を同定した。COS-1細胞での発現後、変異酵素は正常酵素と比較して、17-ヒドロキシプロゲステロンの変換で46％、プロゲステロンの変換で26％の残存活性を有することが見出された。この変異酵素の正常な分解パターンから、この変異は構造的な重要性よりもむしろ機能的な重要性があることが示された。

.0032 21-水酸化酵素欠損症による非典型的高アンドロゲン血症
cyp21a2, gly375ser
高アンドロゲン血症（201910）の徴候を有する女性において、Lajicら（2002）は、CYP21遺伝子の新規のgly375-to-ser（G375S）変異を、非典型的CAHの原因として知られているpro453-to-ser（P453S；613815.0010）変異とヘテロ接合状態で同定した。G375Sバリアントは酵素活性をほぼ完全に消失させ、17-ヒドロキシプロゲステロンとプロゲステロンの変換率はそれぞれ正常の1.6％と0.7％であった。

.0033 21-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成
cyp21a2、val281leu、phe306+1、gln318ter、arg356trp
Stikkelbroeckら(2003)は、オランダの21-水酸化酵素欠損症患者集団(201910)から、CYP21A2遺伝子のエクソン7と8における偽遺伝子由来の変異（val281→leu、コドン306の後の1-bp挿入、gln318→ter、arg356→trp）のクラスターを、無関係な対立遺伝子370個中7個(1.9%)に見出した。このクラスターはKoppensら(2000)によってオランダ人患者2人(75の無関係な対立遺伝子のうち2つ)で、Wilsonら(1995)によって患者2人(394の対立遺伝子のうち2つ)で報告されていた。Stikkelbroeckら(2003)は、このクラスターはオランダ人集団に特異的であり、共通の創始者に起因する可能性を示唆した。

.0034 21-水酸化酵素欠損症による先天性副腎過形成
CYP21A2、HIS62LEU
ステロイド21水酸化酵素欠損症（201910）患者2,900人のスクリーニングで同定されたCYP21の60の新規変異のうち、Menassaら（2008）はコドン62のhis-leu置換（H62L）が最も頻度が高いことを見出した。H62L置換は、CYP21遺伝子のエクソン1のヌクレオチド185におけるAからTへの転座から生じるもので、血縁関係のない12家系の13人の患者に認められ、単離されたもの、あるいは軽度の変異を持つ同一対立遺伝子に関連したものであった。H62L変異は、単独で、あるいはプロモーターの部分的な変換と関連した場合、非古典的な型に関与していた。P453S（613815.0010）またはP30L（613815.0004）変異と関連した場合、H62Lは、P453SまたはP30L単独と関連した場合よりも重篤な、単純な男性化表現型に関与していたが、I172N（613815.0001）と関連した表現型ほど重篤ではなかった。CYP21タンパク質の3次元モデル構造を解析した結果、H62L変異はβ-1シート領域に局在し、膜固定に重要であると考えられている大きな疎水性領域にあった。

Soardiら（2008）は、H62L変異タンパク質が機能アッセイにおいて非古典的変異に適合する活性を示すことを見出した。見かけの動力学定数を決定したところ、基質結合能は変異体も正常酵素も同じ大きさであった。Soardiら（2008年）は、H62L変異がブラジルとスカンジナビアの患者において他の変異と関連していることを発見した。スカンジナビアの患者では、H62Lは父方の対立遺伝子に非古典的なP453S (613815.0010)変異と関連していた。In vitroの活性データから、H62L+P453S変異の相乗効果が明らかになり、このことがこれらの患者における軽度の単純な男性化表現型を説明している可能性がある。

.0035 21-水酸化酵素欠損症による先天性副腎過形成
CYP21A2、LYS121GLN
非典型的21-水酸化酵素欠損症（201910）の女性患者において、Riepeら（2008）は、CYP21A2遺伝子の新規変異、すなわちエクソン3における364A-C転座によるlys121からglnへの置換（K121Q）のヘテロ接合を検出した。この変異は母方の対立遺伝子に存在し、父方の対立遺伝子はP453S変異を有していた（613815.0010）。一過性にトランスフェクトしたCOS-7細胞における変異型K121Q酵素のin vitro発現解析では、17-ヒドロキシプロゲステロンの変換で約14.0％、プロゲステロンの変換で19.5％のCYP21活性の低下が認められた。K121はCYP21タンパク質のヘリックスC上に位置し、ヘム配位系の一部である。さらに、ヘリックスCは電子供給酵素であるP450酸化還元酵素（124015）との相互作用にも関与している。Riepeら(2008)は、K121Q変異がP450酸化還元酵素とCYP21間の電子伝達を阻害し、ヘム配位部位をずらすことで基質親和性を変化させるという仮説を立てた。

www.omim.org/entry/613815