承認済シンボル：CYP17A1
遺伝子名：cytochrome P450 family 17 subfamily A member 1
参照：
HGNC: 2593
AllianceGenome : HGNC : 2593
NCBI：1586
Ensembl :ENSG00000148795
UCSC : uc001kwg.3
遺伝子OMIM番号609300
●遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
●遺伝子のグループ：Cytochrome P450 family 17
●遺伝子座: 10q24.32
●ゲノム座標：(GRCh38): 10:102,830,531-102,837,413
遺伝子の別名
CPT7
CYP17
CYPXVII
cytochrome P450 17A1
cytochrome p450 XVIIA1
cytochrome P450, family 17, subfamily A, polypeptide 1
cytochrome P450, subfamily XVII (steroid 17-alpha-hydroxylase), adrenal hyperplasia
cytochrome P450-C17
cytochrome P450c17
P450C17
S17AH
steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase precursor
steroid 17-alpha-monooxygenase
遺伝子の概要
CYP17A1酵素は、特にステロイドホルモン合成過程において2つの重要な活性、すなわち17α-ヒドロキシラーゼ活性と17,20-リアーゼ活性を持ちます。17α-ヒドロキシラーゼ活性により、プレグネナロンは17-ヒドロキシプレグネノロンに、プロゲステロンは17-ヒドロキシプロゲステロンに変換されます。これらの変換は、グルココルチコイドや性ホルモンの産生への第一歩です。さらに、17,20-リアーゼ活性により、17-ヒドロキシプレグネノロンがデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）に変換され、この過程は性ホルモン産生に不可欠です。
したがって、CYP17A1酵素の機能は、健康な性発達、生殖機能、さらには全体の生理的バランスの維持において中心的な役割を果たしています。そのため、CYP17A1遺伝子の異常は、これらのホルモンのバランスに影響を及ぼし、多様な臨床的症状を引き起こす可能性があります。
チトクロームP450ファミリー17（Cytochrome P450 Family 17、CYP17またはCYP17A1とも呼ばれる）は、ステロイド合成における重要な酵素群の一つです。このファミリーの酵素は、副腎皮質と生殖腺（精巣と卵巣）で発現し、ステロイドホルモンの生合成において中心的な役割を果たします。具体的には、この酵素は、プレグネノロンとプロゲステロン（ステロイドホルモンの前駆体）からアンドロゲンとエストロゲン（性ホルモン）の合成に必要な中間体への変換を触媒します。
CYP17A1酵素には、二つの主要な活性があります。
1. 17α-ヒドロキシラーゼ活性：この活性により、プレグネノロンとプロゲステロンがそれぞれ17α-ヒドロキシプレグネノロンと17α-ヒドロキシプロゲステロンに変換されます。これらの変換は、アンドロゲンとエストロゲンの合成への第一歩となります。
2. C17,20-ライアーゼ活性：この活性は、17α-ヒドロキシ化されたステロイドから直接アンドロゲンの生成を促進します。この反応によって、性ホルモンの生合成が進みます。
CYP17A1の活性は、ステロイドホルモンの生物学的機能と直接関連しており、性特性の発達、生殖機能、さらには塩分バランスや血圧の調節にも影響を及ぼします。このため、CYP17A1は、様々なホルモン依存疾患の研究や治療において重要なターゲットとなっています。
例えば、CYP17A1の阻害剤は、前立腺がんや乳がんなどのホルモン依存性がんの治療に利用されることがあります。これらの阻害剤は、がん細胞の成長を促進するアンドロゲンやエストロゲンの合成を抑制することで、がんの進行を遅らせることができます。
CYP17A1に関する研究は、ホルモンバランスの調節機構の理解を深め、ホルモン関連疾患の新しい治療法の開発に寄与しています。
遺伝子と関係のある疾患
遺伝子の発現とクローニング
Picado-LeonardとMillerによる1987年の研究では、CYP17とCYP21B遺伝子が非常に類似していること、そしてこれらが共通の祖先遺伝子から派生したと推定されることが示されました。これら二つの遺伝子間の相同性は平均で約30％に達し、相同性が高い領域と低い領域が存在します。特に、CYP17はCYP21Bに存在する2つのエキソンを欠いているという主な違いがあります。
1991年には、Youngbloodらによってマウスのホモログが単離され、その特性が明らかにされました。これらの研究は、CYP17遺伝子（P450C17）がステロイド合成において重要な役割を担っていること、またこの遺伝子が種間で保存されていることを示しています。CYP17遺伝子の研究は、ホルモンの生物合成やホルモン依存疾患の理解に貢献しています。
遺伝子の構造
一方、Kagimotoら（1988年）は、CYP17遺伝子のエクソン構造と、それに対応するエクソン／イントロン境界の配列、および転写開始部位の詳細な分析を行いました。これにより、CYP17A1遺伝子の詳細な構造解析が進み、この遺伝子がコードする酵素の機能や調節機構を理解するための基礎がさらに強化されました。
エクソンとイントロンの構造は、遺伝子の機能的な領域と調節領域を理解するうえで重要です。エクソンはタンパク質コーディング領域を含み、イントロンは遺伝子発現を調節する要素を含むことがあります。したがって、CYP17A1遺伝子のエクソン構造の解明は、この遺伝子の機能や発現調節に影響を及ぼす可能性のある変異やポリモルフィズムを同定する上で役立ちます。
マッピング
Sparkesら（1991）とFanら（1992）の研究により、CYP17遺伝子がヒトの10q24-q25および具体的には10q24.3にマッピングされたことが確認されました。これらの研究は、in situハイブリダイゼーションと蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）技術を用いて行われ、CYP17遺伝子の正確な染色体位置を特定することに成功しました。これにより、遺伝的疾患の研究や遺伝子治療の開発に向けた基盤がさらに強化されました。
Youngbloodら（1991）は、種間交配実験を通じて、マウスの相同遺伝子が19番染色体のGot-1よりも遠位に位置することを明らかにしました。この結果は、マウス19番染色体とヒト10番染色体間に保存されたシンテニック（相同染色体上に類似した遺伝子配列を持つ）グループを特定するものであり、CYP17遺伝子がヒト10番染色体のGOT1遺伝子の遠位にあるという予測につながりました。
これらのマッピング研究は、遺伝子の物理的配置を明らかにすることで、遺伝学的な理解を深め、特定の遺伝子に関連する疾患の原因や機構の解明に貢献しています。CYP17遺伝子の位置の特定は、生殖系統や副腎系の疾患におけるその役割を理解する上で重要な意味を持ちます。
生化学的特徴
彼らのモデルでは、プレグネノロン、17-OH-プレグネノロン、プロゲステロン、および17-OH-プロゲステロンのような基質が、基質結合ポケットにドッキングされた状態での分子動力学シミュレーションを通じて、水酸化反応の位置選択性がどのように決定されるかを明らかにしました。この位置選択性は、水素が鉄-オキソ複合体にどれだけ近いか、および水素脱離後に生成する炭素ラジカルの安定性の両方によって影響を受けることが判明しました。
このモデルは、既知のすべての天然型および合成ヒトP450C17変異体の活性を説明できるとされ、特にlys89の変異は17α-水酸化酵素活性よりも17,20-リアーゼ活性をより大きく影響すると予測しました。これらの発見は、ステロイド合成経路におけるP450C17の役割と、その触媒メカニズムの理解を深めるものです。P450C17は、ステロイドホルモン合成の重要な段階に関与する酵素であり、このような研究は、ステロイド生成異常症の治療法の開発に寄与する可能性があります。
遺伝子の機能
Slominskiらは、皮膚におけるCYP17、CYP11A1、CYP21A2、ACTHR遺伝子の発現を明らかにし、これらが皮膚生理および病理に関与する可能性を示しました。特に、プロオピオメラノコルチン（POMC）活動が局所的に生成されるグルココルチコイドによって調節される可能性が示唆されました。これは、皮膚が自律的なステロイド生成機能を持ち、体の他の部位とは異なる独自の調節機構を有していることを意味します。
Wickenheisserらの研究は、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の患者においてCYP17遺伝子の発現が持続的に上昇し、これがアンドロゲン産生の増加に寄与していることを示しました。また、PCOSテカ細胞ではステロイド生成に必要な遺伝子のプロモーター活性が変化していることが明らかにされ、PCOSにおけるアンドロゲン産生の増加に関与する分子メカニズムの理解が深まりました。
Kayes-WandoverとWhiteの研究では、ヒト心臓におけるステロイド生成酵素の遺伝子発現を調査し、心臓が独自のステロイドを生成し、これが心臓の構造および機能に特異的な作用を持つことを示しました。この研究は、心臓血管系におけるステロイドの自律的な役割を示唆しています。
HanleyらとLinらの研究は、ヒトCYP17遺伝子の制御メカニズムに光を当てました。特に、SF1とDAX1オーファン核内受容体によるCYP17遺伝子の調節が示され、これにより副腎皮質の発達とステロイド生成におけるこれらの因子の役割が明らかにされました。また、LinらはCYP17遺伝子のプロモーター領域内の特定の結合部位が、転写因子による精密な調節を受けることを示し、副腎におけるステロイド生成の詳細なメカニズムを解明しました。
最後に、Fluckらの研究は、ヒト精巣におけるテストステロン生合成が主にデルタ-5経路を介して行われることを示し、ステロイド合成経路の生物種特異的な選好性に関する洞察を提供しました。
これらの研究は、ステロイド生成の複雑な調節機構と、これが様々な疾患状態においてどのように機能するかについての理解を深めるものです。ステロイドホルモンの生合成、調節、およびその生理的な影響に関するこれらの知見は、多くの疾患の診断や治療において重要な役割を果たす可能性があります。
分子遺伝学
17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合欠損症
17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合欠損症は、CYP17A1遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性の疾患です。この疾患は、性ホルモンの生合成に重要な役割を果たす酵素の活性が失われることが特徴です。具体的には、17-α-ヒドロキシラーゼ活性と17,20-リアーゼ活性の両方が失われることにより、ステロイド生合成経路が阻害され、性ホルモンの合成不全につながります。これにより、男性では女性化乳房や二次性徴の欠如、女性では月経不順や無月経などの症状が現れることがあります。
Kagimotoらによる1988年の研究では、CYP17A1遺伝子における4塩基の重複が同定され、この遺伝子変異が酵素活性の両方を喪失させる原因となることが明らかにされました。
Winterらによる1989年の研究では、患者の精巣RNAに多量の、このP450酵素に特異的なcDNAとハイブリダイズするRNAが存在することが確認されました。しかし、この酵素は活性を持たないタンパク質を生産しており、これは点変異によって引き起こされることが示唆されました。
さらに、Gellerらによる1997年の研究では、17,20-リアーゼの単独欠損症と考えられていた患者で実際には両活性の複合欠損があることが示されました。この研究で、CYP17A1遺伝子に2つの異なるホモ接合体変異が同定され、これらの変異体タンパク質は17α-ヒドロキシラーゼ活性は保持していたものの、17,20-リアーゼ活性はほとんどありませんでした。この結果は、17,20-リアーゼの単独欠損の存在に疑問を投げかけるものであり、酵素の機能不全の新たなメカニズムを示しています。
これらの研究は、CYP17A1遺伝子の変異が17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合欠損症の原因であり、この疾患がステロイドホルモンの生合成障害によって引き起こされることを示しています。また、これらの変異がどのように酵素活性に影響を与えるかについての理解を深めることで、将来的にこの疾患の治療法の開発につながる可能性があります。
その他
Careyらによる1993年の研究は、多嚢胞性卵巣症候群（PCO）と早発性男性型脱毛症（MPB）が、特定の家系で常染色体優性の形で現れることを発見しました。これは、これらの状態が遺伝的に関連している可能性があることを示唆しています。続く1994年の研究では、彼らはCYP17遺伝子の5-プライムプロモーター領域における特定の塩基転移、具体的には-34T-C転移を同定しました。これにより、SP1型プロモーター部位が追加され、遺伝子の発現亢進が起こると考えられました。この変異は、特にPCOを有する連続的に同定された白人女性において、病気の状態と有意な関連が認められました。しかし、この変異がPCOやMPBの唯一の原因ではないことも示されており、これらの状態の発症には他の遺伝的または環境的要因も関与している可能性があります。
Goraiらによる2003年の研究は、閉経後の日本人女性を対象にCYP17遺伝子の影響を調査し、CYP17遺伝子型が初潮年齢に影響を与える可能性があることを発見しました。具体的には、CYP17遺伝子のA1/A2型（活性が高い）を持つ女性は、A1/A1型（活性が低い）を持つ女性よりも初潮年齢が早いことが示されました。これは、CYP17遺伝子が性ホルモンの代謝に重要な役割を果たし、それが生殖系の発達に影響を与える可能性があることを示唆しています。
一方で、Loukolaらの2004年の研究では、前立腺がん患者を対象とした際にCYP17A1遺伝子との関連を見つけることはできませんでした。これは、CYP17A1遺伝子の影響がすべての条件や人口統計に等しく適用されるわけではないことを示しています。
Costa-Santosらによる2004年の報告は、17-水酸化酵素欠損症に関連する特定の変異を特定し、これらの変異がmRNAのスプライシングを破壊し、活性酵素の産生を大幅に減少させることを示しました。これにより、この種の変異が特定の遺伝的疾患の発症にどのように寄与するかについての理解が深まりました。
最後に、Schulzeらによる2008年の研究では、CYP17 A2対立遺伝子が特定のステロイドホルモンの尿中排泄量の増加と関連していることを発見しました。これは、CYP17遺伝子の特定の変異がホルモン代謝に与える影響を示し、それがアスリートのアンドロゲン検査における高いテストステロン/エピテストステロン比を部分的に説明するかもしれないと結論付けられました。これらの研究はすべて、ホルモン代謝の複雑さと、特定の遺伝的変異が個々の健康状態に与える影響の理解を深める上で貢献しています。
進化
モグラのCyp17a1エンハンサーを持つトランスジェニックマウスや、Fgf9を過剰発現させたマウスの研究からは、これらの遺伝子が性的特徴の発達にどのように影響を与えるかが示されました。具体的には、これらのマウスは、モグラに見られるような、雌でありながら雄性化した精巣の発達という表現型を示しました。このような研究結果は、特定の遺伝的再配列がイベリアモグラの生殖腺の発現パターンおよび性的特徴の進化にどのように寄与しているかを理解する上で貴重な洞察を提供しています。
アレリックバリアント
.0001 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損複合完全型
CYP17A1、4-bp重複、EX8
17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合欠損症(202110)の患者において、Kagimotoら(1988)はCYP17A1遺伝子のエクソン8に4塩基の重複があることを証明した。その結果生じたタンパク質はC末端のアミノ酸配列が変化し、両方の酵素活性が失われた。この変異は、おそらく無関係と思われるカナダのメノナイトの2家族の罹患者にも見られた(Kagimoto et al., 1989)。
今井ら（1992）は、オランダのフリースラント地方に住む6家族の罹患者にCYP17A1の4-bp重複を同定した。メノナイトの宗派は16世紀にフリースラントで創始されたMenno Simonsに由来することから、4-bp重複はメノナイトがオランダからカナダに移住する以前に集団内に出現したと推定される。
.0002 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合型部分欠損症
cyp17a1, phe53del
17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合型部分欠損症(202110)の日本人女性患者において、Yanaseら(1989)は、CYP17A1遺伝子のエクソン1のアミノ酸位置53または54のいずれかにフェニルアラニンコドン(TTC)のホモ接合性欠失を同定した。機能発現研究により、17-α-ヒドロキシラーゼ活性は正常の37％以下、17,20-リアーゼ活性は8％以下であることが示された。20歳の時、後頭部頭痛のため病院を受診したところ、高血圧と低カリウム血症が認められた。月経は不順であった。身体所見では、乳房は低形成で、陰毛や腋毛はなかった。
柳瀬ら（1989）が報告した患者の追跡調査において、三浦ら（1996）は、この女性は40代で性腺機能の低下をきたしたと述べている。さらに、先に報告された女性を含め、この表現型を持つ11人の若年成人日本人患者のうち4人が同じ突然変異を有していた。Miuraら(1996)は、PHE53/54DEL変異は若年成人患者では性腺機能が十分に保たれる一方で、年齢が上がるにつれて早期に性腺機能の低下を引き起こす可能性が高く、このタイプのCYP17変異は日本人の本疾患患者において有病率が高い可能性があると結論づけている。
.0003 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、完全複合型
cyp17a1, 7-bp dup, ex2
血縁関係にある両親の間に生まれた17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合欠損症(202110)の日本人小児において、Yanaseら(1990)はCYP17A1遺伝子のエクソン2に7-bpの重複(GCGCACA)を同定し、その結果、ヘム結合配列のN-末端にフレームシフトと早発停止コドンを生じた。患者は遺伝子型的には男性（46,XY）であったが、表現型的には女性であった。この突然変異により、副腎皮質と精巣に機能的なタンパク質が存在しなくなった。このタンパク質の欠失により、性ステロイドが分泌されず、女性の外性器になり、鉱質コルチコイド活性を持つステロイドが過剰に分泌され、高血圧になった。
.0004 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合完全型
cyp17a1, ser106pro
グアム出身の血縁関係のない2人の17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合欠損症患者(202110)において、Linら(1991)はCYP17A1遺伝子のホモ接合性のser106-pro(S106P)置換を同定した。機能発現研究により、この変異は17-α-ヒドロキシラーゼ活性と17,20-リアーゼ活性の両方を消失させることが示された。Jonesら(1992)は、患者の臨床的詳細を報告した。両者とも46,XY核型の表現型女性で、高血圧を有していた。比較的小規模な集団の、おそらく血縁関係のない2人に同一の欠損が認められたことから、Jonesら(1992)はこの遺伝子がその集団に頻繁に存在する可能性を示唆した。
.0005 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、完全複合型
cyp17a1, 469-bp ins, 518-bp del
Biasonら(1991)は、14歳の46,XYのイタリア人で、血縁関係にある両親の間に生まれた17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合欠損症(202110)の患者において、CYP17A1遺伝子の469bpの挿入と518bpのホモ接合性の欠失を同定した。欠失はエクソン2の大部分、イントロン2の全て、エクソン3の一部に及んでいた。挿入された配列の156bpのセグメントは、マレック病ウイルスDNA上の核抗原結合部位およびラット肝細胞の再配列されたミトコンドリアDNAに見られる配列と95.5％の同一性を示した。また、上記の配列と大腸菌のlacオペロンの一部との間にも同程度の配列同一性（99％）が認められた。変異遺伝子は切断された非機能性ステロイドヒドロラーゼをコードしていた。遺伝型的にも表現型的にも女性の姉妹2人も罹患しており、同じ突然変異を有していた。両親ともヘテロ接合体であった。挿入された塩基配列は、健常人のDNAにも、他のイタリアの17-α-水酸化酵素欠損症患者のCYP17遺伝子にも認められなかった。このことから、この突然変異はこの家系の祖先に影響を与えた散発的な事象から生じたものであり、ゲノムDNAの転位によって生じたものではないことが示唆された。Biasonら(1991)は、この所見は、おそらく祖先の生殖細胞に外来DNAが挿入されることによって、ウイルスがゲノムに影響を与えたという興味深い可能性を示していると述べている。
.0006 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合型部分欠損症
乳がん、感受性、含む
cyp17a1, arg239ter
46,XYの男性で、外性器が曖昧で、17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼの複合部分欠損症(202110)のAhlgren et al. (1992)は、CYP17A1遺伝子の複合ヘテロ接合性を同定した：エクソン4のC-T転移はarg239-to-ter置換(R239X)をもたらし、エクソン6のC-A転移はpro342-to-thr置換(P342T; 609300.0007)をもたらした。これらの変異はそれぞれ母親と父親から遺伝した。R239X変異はヘム結合配列のN末端側に起こり、その結果生じたと推定される切断タンパク質は非機能的であった。P342T変異を部位特異的変異導入法でヒトCYP17 cDNAに再構成し、COS-1細胞で発現させたところ、免疫検出可能なP450-17-α蛋白の量は正常であったが、水酸化酵素活性とリアーゼ活性はともに正常の40〜45％に低下した。曖昧な外性器が存在することから、男性の完全な男性化には正常の17,20-リアーゼ活性の20％以上が必要であることが示された。
Hopperら(2005)は、34歳、38歳、42歳で乳癌と診断された3人の姉妹(114480)において、CYP17A1遺伝子の生殖細胞系列R239X変異を同定した。3人の姉妹のうち、BRCA1（113705）またはBRCA2（600185）に致死的変異を有する者はいなかった。58歳で癌でなかった姉妹はR239X変異を持っていなかった；この変異は788人の対照者では認められなかった。
.0007 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合型部分欠損症
cyp17a1, pro342thr
Ahlgrenら(1992)による、ambiguous external genitaliaとcombined partial 17-α-hydroxylase/17,20-lyase欠損症(202110)の患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCYP17A1遺伝子のpro342-to-thr(P342T)変異については、609300.0006を参照のこと。
.0008 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合部分欠損症
cyp17a1, 1-bp欠失
32歳の日本人女性の17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合部分欠損症(202110)において、Oshiroら(1995)はCYP17A1遺伝子のアミノ酸438のGの1-bp欠失を同定した。この欠失はリーディングフレームを変化させ、443位に早発停止コドンをもたらした。ヘム鉄のリガンドであるシスチン442は欠失した。切断されたタンパク質は正常なアミノ酸残基1-437と異常なアミノ酸残基438-442を示した。この突然変異はAvaII制限部位の消失を引き起こし、母親と姉妹がヘテロ接合体であることを証明するのに使われた。Oshiroら（1995）は、16のCYP17対立バリアントが報告されていると報告している。
.0009 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合完全型
CYP17A1, ARG96TRP
Laflammeら(1996)は、17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合部分欠損症(202110)の結果、遺伝型は男性で表現型は女性であった2人のフランス系カナダ人の兄弟姉妹において、CYP17A1遺伝子のエクソン1におけるホモ接合性のC-T転移を同定し、arg96-trp(R96W)置換をもたらした。機能発現研究により、この変異は変異タンパク質の活性をほとんど完全に消失させることが示された。Laflammeら(1996)は、17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症では副腎と生殖腺でのステロイド生合成が障害されることを指摘した。21-α-ヒドロキシラーゼまたは11-β-ヒドロキシラーゼ欠損症による先天性副腎過形成症(201910)とは対照的に、ステロイド形成は副腎のみで障害される。
Martinら(2003)は、17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼの複合欠損症で、血縁関係にある両親から生まれたブラジル人の子供にR96W変異を同定した。
.0010 データベースから削除
.0011 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合型完全欠損症
cyp17a1, ivs7+5g-a
山口ら(1997)は、Yazakiら(1982)により報告された17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合完全欠損症(202110)の日本人患者のCYP17遺伝子の塩基配列を決定した。この患者はイントロン7の5-プライムスプライスサイトの+5位でGからAへの転移がホモ接合体であった。変異遺伝子のエクソン6-8を含む対立遺伝子ミニ遺伝子のin vitro発現解析では、エクソン7のスキップが示された。このエキソンスキッピングはエキソン8の翻訳読み枠を変化させ、CYP17の酵素活性に必須なヘム鉄結合部位に近接するアミノ酸位置410に早発停止コドンを導入する。制限酵素分析の結果、患者はホモ接合体であり、両親はヘテロ接合体であった。
.0012 17,20-リアーゼ欠損症、分離型
cyp17a1, arg347his
ブラジルのバイーア州の小さな農村に住む46,XYの孤立性17,20-リアーゼ欠損症患者(202110)において、Gellerら(1997)はCYP17遺伝子のホモ接合性のGからAへの転移を同定し、レドックスパートナー相互作用ドメインにarg347からhis(R347H)への置換をもたらした。両親ともヘテロ接合体であった。
Van den Akkerら(2002)は、R347H変異のホモ接合体である孤立性17,20-リアーゼ欠損症の46,XYの2人の兄弟姉妹（近親者の子供）を報告した。1人は男性、もう1人は女性で、出生時に両親から性別が指定されていた。コルチゾール分泌不全の臨床的徴候はなかった。In vitroの研究では、R347H変異タンパク質は17α-水酸化酵素活性が44％、17,20-リアーゼ活性が1％未満しか残存していなかった。
.0013 17,20-@リアーゼ欠損、単離
cyp17a1, arg358gln
ブラジルのバイーア州の小さな村に住む46,XYの分離型17,20-リアーゼ欠損症患者(202110)において、Gellerら(1997)は、CYP17遺伝子のホモ接合性のGからAへの転移を同定し、その結果、酸化還元パートナー相互作用ドメインのarg358からglnへの置換(R358Q)を同定した。父親はヘテロ接合で、両親は血縁関係を否定している。
.0014 データベースから削除
.0015 データベースから削除
.0016 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、完全複合型
CYP17A1、TRP17TER
17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合完全欠損症(202110)の日本人患者において、Suzukiら(1998)はCYP17A1遺伝子の変異の複合ヘテロ接合性を同定した：GからAへの転移によりtrp17からterへの置換(W17X)、およびイントロン2のスプライスドナー部位から5番目のヌクレオチドにおけるGからTへの転移(IVS2+5G-T; 609300.0017)。この患者は、女性性器、46,XY核型、思春期欠如、高血圧を呈した。患者の精巣から単離したRNAを用いたRT-PCR解析により、IVS2+5G-T変異がスプライシング異常を引き起こし、エクソン2がイントロン2とスプライシングされていることが明らかになった。エクソン2のスキップはエクソン3の翻訳読み枠を変化させ、早期終止コドンを導入する。半定量的分析では、IVS2+5G-Tの転写物の大部分はエクソン2をスキップしていた。
0.0017 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合完全型
CYP17A1、IVS2、G-T、+5
Suzukiら(1998)による17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合完全欠損症(202110)の患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCYP17A1遺伝子のスプライス部位変異(IVS2+5G-T)については、609300.0016を参照のこと。
.0018 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合完全欠損症
cyp17a1, phe93cys
Di Cerboら(2002)は、17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症(202110)のイタリア人患者2名を報告した。家族歴から両親の血縁関係が明らかになった。両患者のCYP17遺伝子の変異スクリーニングにより、蛋白質の高度に保存された領域におけるホモ接合性のphe93-cys（F93C）置換が同定された。In vitroでの機能研究により、F93C変異蛋白は17-α-ヒドロキシラーゼ活性と17,20-リアーゼ活性をともに10％しか保持していないことが示された。
.0019 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損、複合完全欠損
cyp17a1, phe114val
Van den Akkerら(2002)は、17-α-ヒドロキシラーゼと17,20-リアーゼの複合完全欠損症(202110)の表現型女性患者(遺伝子型46,XY)を報告した。この患者は、CYP17A1遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合体であった：ステロイド結合ドメインのphe114-to-val(F114V)突然変異と、エクソン8の4bp重複(609300.0001)。In vitroの研究では、F114V変異体タンパク質の17-α-ヒドロキシラーゼと17,20-リアーゼの残存活性はそれぞれ2.2％未満と1％未満であった。
.0020 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合部分欠損症
cyp17a1, asp116val
Van den Akkerら(2002)は、17-α-ヒドロキシラーゼと17,20-リアーゼの複合型部分欠損症(202110)の表現型女性患者(遺伝子型46,XY)を報告した。この患者は、CYP17A1遺伝子にステロイド結合ドメインのasp116-to-val(D116V)変異とエクソン8の4bp重複(609300.0001)の複合ヘテロ接合体であった。患者は生まれつきクリトリスが大きく、子宮がなく、両性生殖器と一致した。生殖腺は3歳で摘出された。彼女はアンドロゲンとコルチゾールの正常値が低く、この2つの酵素の部分的欠損が示唆された。In vitroの研究では、D116V変異タンパク質は17-α-ヒドロキシラーゼと17,20-リアーゼの活性がそれぞれ37.7%と10.7%残存していることが示された。
.0021 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合部分欠損症
cyp17a1, arg347cys
Van den Akkerら(2002)は、17-α-ヒドロキシラーゼの部分欠損と17,20-リアーゼの完全欠損を有する2人の女性患者(202110)を報告した。これらの患者は、CYP17A1遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合体であった。CYP17遺伝子のレドックスパートナー相互作用ドメインのarg347-to-cys(R347C)変異は、17,20-リアーゼの完全欠損をもたらし、2番目の変異は、17,20-リアーゼの完全欠損をもたらした。1人の患者では、2番目の変異はエクソン8における4bpの重複（609300.0001）であり、もう1人の患者では、エクソン1における25bpの欠失（コード配列の204-228ヌクレオチド）であった（609300.0022）。In vitroの研究では、R347C変異タンパク質は、17-α-ヒドロキシラーゼと17,20-リアーゼの残存活性がそれぞれ13.6％と1％未満であった。両患者とも表現型は女性（遺伝子型46,XY）で、高血圧、レニン値正常、コルチゾール値低正常であった。
.0022 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合型部分欠損症
cyp17a1、25-bp欠失、nt204
Van den Akkerら(2002)による17-α-ヒドロキシラーゼの部分欠損と17,20-リアーゼの完全欠損(202110)を有する患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCYP17A1遺伝子の25-bp欠失については、609300.0021を参照のこと。
.0023 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠乏症、完全複合型
cyp17a1, arg362cys
17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合欠損症(202110)を持つブラジルの非血族家系の3人の罹患者において、Martin et al. (2003)は、CYP17A1遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン6の6535G-A転移はarg362-to-cys（R362C）置換をもたらし、エクソン7の7564T-C転移はtrp406-to-arg置換（W406R；609300.0024）をもたらす。R362C変異とW406R変異はそれぞれ独立に機能的に不活性なタンパク質をもたらすと、著者らはプルーフで付け加えた注釈で述べている。
Costa-Santosら（2004）は、ブラジルの17-水酸化酵素欠損症19家族24人を対象とした分子遺伝学的解析において、R362C変異が変異対立遺伝子の32％を占めることを見出した。R362C変異はCOS-7細胞と酵母ミクロソームで調べたところ完全に不活性であった；しかしながら、表現型の特徴は被験者によって異なっていた。著者らは、R362CとW406Rの変異を主にポルトガル人とスペイン人の家系で発見しており、2つの独立した創始者効果がブラジルにおける17-水酸化酵素欠損症の有病率の増加に寄与していることを示唆している。
0.0024 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合完全型
cyp17a1、trp406arg
Martinら(2003)による17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合欠損症(202110)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCYP17A1遺伝子のtrp406-to-arg(W406R)変異については、609300.0023を参照。
Costa-Santosら(2004)は、ブラジルの17-水酸化酵素欠損症19家族24人の分子遺伝学的解析において、W406R変異が変異対立遺伝子の50％を占めることを発見した。W406R変異はCOS-7細胞と酵母ミクロソームで調べたところ完全に不活性であった；しかしながら、表現型の特徴は被験者によって異なっていた。著者らは、W406R変異とR362C変異（609300.0023）を主にスペイン人とポルトガル人の家系でそれぞれ発見しており、2つの独立した創始者効果がブラジルにおける17-水酸化酵素欠損症の有病率の増加に寄与していることを示唆している。
.0025 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合完全型
cyp17a1, tyr329asp
17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合欠損症(202110)のブラジルの近親者家族の2人において、Martinら(2003)は、CYP17A1遺伝子のエクソン6における6436T-G転座のホモ接合性を同定し、tyr329からaspへの置換(Y329D)をもたらした。プルーフに追加された注釈の中で、著者らは、Y329D変異は約5％の残存活性を持つタンパク質をもたらすと述べている。
.0026 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合完全型
cyp17a1, pro428leu
17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合欠損症(202110)のブラジル人3家系5人において、Martinら(2003)は、CYP17A1遺伝子のエクソン8における8149C-T転移のホモ接合性を同定し、pro428-to-leu(P428L)置換をもたらした。P428L変異は機能的に不活性なタンパク質をもたらすと、著者らは証明の際に付け加えた注釈で述べている。
.0027 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合部分欠損症
cyp17a1, tyr201asn
Taniyamaら(2005)は、CYP17A1遺伝子にホモ接合性の変異を有する、微妙な17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症(202110)の患者を報告した。この患者は血漿レニン活性の低下で受診した。13歳で初潮を迎え、月経周期は18歳まで規則的でそれ以降は不規則であり、不妊症であることが知られていた。陰毛はあり（Tanner stage 3）、乳房の成熟は正常範囲内であった（Tanner stage 5）。安静時血圧は正常で、血中コルチコステロン濃度が高く、血漿レニン活性が低下していたにもかかわらず、低カリウム血症は認められなかった。CYP17遺伝子の解析により、CYP17A1遺伝子のエクソン3のヌクレオチド位置2472にホモ接合性のT-A変換が認められ、tyr201からasn（Y201N）へのアミノ酸変化が生じた。変異型Y201N酵素のin vitro発現では、17-α-ヒドロキシラーゼと17,20-リアーゼの両方の活性が低下していた。しかし、これらの低下は、17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼの軽度の臨床的欠損を示すF53/54del変異(609300.0002)よりも小さかった。Taniyamaら(2005)は、この症例から、17-α-ヒドロキシラーゼ欠損症と診断されていない不妊で月経のある女性が存在する可能性が高まったと指摘している。
.0028 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合完全型
cyp17a1, tyr27ter
原発性無月経、性的幼児性、易疲労性を呈した完全な17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症の20歳女性トルコ人46,XX患者(202110)において、Mussigら(2005)は、CYP17A1遺伝子のエクソン1において、コドン27(Y27X)のチロシンの代わりにストップコドンが導入されたC-to-A転座のホモ接合体を検出した。この患者のステロイド代謝では、ミネラルコルチコイド前駆体の濃度が上昇し、ACTH刺激前後の17-α-ヒドロキシコルチコイド、アンドロゲン、エストロゲンの血漿中濃度は低いか検出されなかった。ガスクロマトグラフィー-質量分析法による尿中ステロイドプロファイルは、コルチコステロンとその前駆体の代謝物が大部分を占め、コルチゾールとC19-ステロイドの代謝物は認められなかった。ACTH、FSH（136530参照）、LH（152780参照）レベルが上昇した。
0.0029 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠乏症、複合完全型
Cyp17a1, ArG96GLN
17歳の女性で、17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合完全欠損症(202110)のBrookeら(2006)は、P450c17のarg96からglnへの置換(R96Q)のホモ接合性を検出した。この変異酵素はP450c17の機能を完全に失っていた。患者は卵黄嚢要素を伴う悪性混合生殖細胞腫瘍を呈し、17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合欠損症の臨床的および生化学的特徴を示した。17α-ヒドロキシラーゼの欠損は、尿中および血清中のコルチゾール、アンドロゲン、エストラジオールの顕著な減少によって確認された。Brookeら(2006)は、P450c17の基質結合領域におけるコドン96(R96W; 609300.0009を参照)の2番目のミスセンス変異が、17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼの機能におけるこのアミノ酸の重要な役割を示す強力な証拠となったと結論づけた。
.0030 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損、複合完全型
cyp17a1, arg125gln
17α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合完全欠損症(202110)の31.5歳の女性において、Ergun-Longmireら(2006)は、CYP17A1遺伝子の母方対立遺伝子のエクソン2におけるGからAへの転移が、arg125からglnへの置換(R125Q)をもたらし、父方対立遺伝子のエクソン8におけるGからAへの転移が、arg416からhisへの置換(R416H)をもたらす複合ヘテロ接合を検出した。これらの変異はいずれも酵素活性を完全に消失させる。
.0031 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損、複合完全型
cyp17a1, arg416his
Ergun-Longmireら(2006)による17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合完全欠損症(202110)の患者において複合ヘテロ接合状態で見つかったCYP17A1遺伝子のarg416-to-his(R416H)変異については、609300.0030を参照のこと。
.0032 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠乏症、複合完全型
cyp17a1, 9-bp 欠失
17α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合完全欠損症(202110)の中国人患者8人中4人において、Yangら(2006)はCYP17A1遺伝子に9bpの欠失(1517_1525del; D487_F489del)を同定した。著者らは、これは創始者突然変異である可能性があると結論づけた。
.0033 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合型部分欠損症
cyp17a1, phe453ser
17α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合部分欠損症の中国人女性(202110)において、Yangら(2006)はCYP17A1遺伝子の1418T-C転移のホモ接合性を同定し、phe453-to-ser(F473S)置換をもたらした。この変異は酵素活性を部分的に低下させ、月経が規則的で、時々高血圧、低カリウム血症を伴う微妙な表現型をもたらした。
.0034 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合型部分欠損症
CYP17A1、IVS2AS、A-C、-2
Costa-Santosら(2004)は、27歳の46,XXのブラジル人患者において、17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ複合部分欠損症(202110)で、CYP17A1遺伝子のエクソン6におけるY329D置換(609300.0025)とイントロン2の3-プライム末端におけるAGからCGへの置換(IVS2ASA-C-2)の複合ヘテロ接合を同定した。トランスフェクション試験において、変異遺伝子を発現する細胞は17-ヒドロキシラーゼ活性を示さなかった。これらの細胞から得られたRT-PCR産物は、AGからCGへの変異に由来するmRNAが、エクソン3の最初のAGをスプライスアクセプター部位として使用し、リーディングフレームをシフトさせ、ストップコドンを導入していることを示した。この患者には自然発育と月経不順がみられた。Costa-Santosら(2004)は、二次性徴の発現は、野生型の17-α-水酸化酵素活性を約5％保持するY329D変異の存在に起因するとした。
.0035 17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症、複合完全型
CYP17A1、IVS3AS、4-bp欠失
完全な17-α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ欠損症(202110)の46,XYアメリカ人において、Costa-Santosら(2004)は、CYP17A1遺伝子のイントロン3の3-プライム末端付近にTTTTという4-bp欠失のホモ接合性を同定した。TTTT欠失に由来するRNAはエクソン4を完全にスキップし、インフレームで29アミノ酸を欠失した。この変異遺伝子を発現する細胞は17-ヒドロキシラーゼ活性を示さなかった。この患者の診断は、11-デオキシコルチコステロンとコルチコステロンの値が非常に高く、思春期が進行していないことに基づいていた。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
