CTSK

CTSO2
CTSO
PYCD
cathepsin K (pycnodysostosis)
PKND

CASK（カテプシンK）は、リソソームに存在するシステインプロテアーゼの一つで、主に骨リモデリングと骨吸収に関与しています。ペプチダーゼC1ファミリーに属し、破骨細胞で主に発現していることが知られています。この酵素は、コラーゲン、フィブロネクチン、プロテオグリカンなど、多くの異なるタンパク質に結合し、その分解を促進します。このようにして、カテプシンKは骨組織の正常な代謝および修復過程に重要な役割を果たします。

また、カテプシンKは、甲状腺ホルモンの生成やコラーゲンの異化過程など、体内のタンパク質分解に広く関与しています。細胞外腔、リソソーム、核小胞体など、細胞内のさまざまな場所に存在することが示されています。

興味深いことに、カテプシンKは、骨の疾患だけでなく、ヒト乳癌などの特定の腫瘍の浸潤性にも寄与する可能性があります。この酵素が高発現している腫瘍は、周囲の組織への浸潤や遠隔転移を起こしやすいことが示唆されています。

カテプシンKの遺伝子変異は、ピクノジソストーシスという常染色体劣性遺伝性の疾患を引き起こすことが知られています。ピクノジソストーシスは、骨硬化と低身長が特徴で、破骨細胞の機能不全により骨の過剰な硬化が起こります。

カテプシンKは、骨疾患の治療薬の標的としても研究されており、この酵素を阻害することで骨吸収を抑制し、骨粗鬆症などの疾患の治療に役立つ可能性があります。さらに、頭蓋内動脈瘤のバイオマーカーとしての可能性も示唆されています。

Pycnodysostosis　　濃化異骨症（のうかいこつしょう）　 265800 AR　3　

Shiら（1995年）、Inaokaら（1995年）、Rantakokkoら（1996年）の研究は、カテプシンK（CTSK）というシステインプロテアーゼの重要性とその特定の生物学的役割に光を当てています。これらの研究により、カテプシンKが末梢血単球がマクロファージに成熟する過程でその発現が劇的に上昇すること、そして特に破骨細胞で高い発現が見られることが明らかになりました。

Shiらの研究では、ヒトマクロファージ由来のカテプシンKが、ウサギの破骨細胞から単離された推定システインプロテアーゼであるOC2と強い相同性を示したことから、ヒト酵素をカテプシンOと名付けました。一方、Inaokaらの研究では、カテプシンKが変形性股関節症や特に破骨細胞腫で高く発現していることを発見し、この酵素が骨吸収過程において重要な役割を担っている可能性を示唆しました。

Rantakokkoらの研究では、カテプシンKの発現を示す細胞タイプの同定に焦点を当て、破骨細胞と肥大軟骨細胞での発現が特に顕著であることを確認しました。このことは、カテプシンKが骨リモデリングプロセスおよび関節病理における破骨細胞性骨吸収の重要な酵素であることを強調しています。

これらの研究は、カテプシンKが骨粗鬆症や変形性関節症などの疾患の治療標的としての可能性を持つことを示唆しています。カテプシンKの活性を特異的に阻害することで、破骨細胞による過剰な骨吸収を抑制し、これらの疾患の進行を遅らせることが期待されています。

Gelbら（1997）とRoodら（1997）による研究は、CTSK遺伝子のゲノム構造に関する重要な情報を提供しました。CTSK遺伝子は、カテプシンKをコードする遺伝子で、特に破骨細胞の骨吸収機能において中心的な役割を果たします。これらの研究では、CTSK遺伝子のエクソンとイントロンの配置、プロモーター領域、および調節領域など、遺伝子の詳細な構造が明らかにされました。

CTSK遺伝子の構造の解明は、カテプシンKの発現制御機構を理解する上で重要な一歩となりました。また、遺伝子の変異や変化が骨関連疾患、特に骨粗鬆症やパジェット病などの原因となる可能性があることを示唆しています。遺伝子構造の知識は、これらの疾患の分子的基盤を解明し、将来的には新たな治療法や診断法の開発につながる可能性があります。

具体的な遺伝子構造についてのデータ（エクソン数、遺伝子のサイズ、プロモーター領域の特徴など）は、これらの研究から得られたもので、CTSK遺伝子の機能的な研究や遺伝子発現の調節機構の理解に寄与しています。このような詳細な遺伝子構造の情報は、生物医学研究において基礎的かつ重要な情報源となります。

Gelbら（1997）とRoodら（1997）は、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）という技術を用いて、CTSK遺伝子が染色体1q21に位置することを明らかにしました。FISHは特定のDNA領域の位置を染色体上で特定するために使用される手法で、高い精度で遺伝子の位置を特定することができます。また、GelbらはCTSK遺伝子をCTSS遺伝子の150kb以内にマッピングし、これらの遺伝子が染色体上で近接して位置していることを示しました。

CTSK遺伝子は、カテプシンKとして知られるリソソームシステインプロテアーゼをコードしています。この酵素は、骨吸収において重要な役割を果たし、特に骨粗しょう症やパジェット病などの骨関連疾患の研究において注目されています。CTSS遺伝子は、別のリソソームシステインプロテアーゼであるカテプシンSをコードしており、主に免疫系の機能に関与しています。

このようにCTSKとCTSS遺伝子のマッピングは、これらの遺伝子が関与する生物学的プロセスの理解を深めるだけでなく、関連する疾患の診断や治療のための標的としての潜在的な価値を示唆しています。

Shiら（1995）による研究では、ヒトのCTSK（カテプシンK）がCOS-7細胞で発現された際に、酸性pHでフィブリノーゲンに対して強力なエンドプロテアーゼ活性を示すことが明らかにされました。これにより、カテプシンKが細胞外マトリックスの分解に関与する可能性が示唆されました。

Rantakokkoら（1996）は、カテプシンKが骨や軟骨の分解に重要な役割を果たしていることを示し、この酵素が骨代謝において中心的な役割を担っていることを強調しました。

Littlewood-Evansら（1997）は、破骨細胞でのカテプシンKの高発現とその骨マトリックスタンパク質分解における重要性に加え、ヒト乳癌のかなりの割合での発現と、それが腫瘍の浸潤性に寄与している可能性を報告しました。

Kublerら（2016）は、ウサギの空洞性結核（TB）モデルにおけるトランスクリプトーム解析を通じて、カテプシンKを含むいくつかのコラーゲン分解プロテアーゼが高度にアップレギュレートされていることを示しました。特に、カテプシンKはI型コラーゲン（COL1A1）を効率的に切断することができるユニークな酵素であることが強調されました。結核患者の肺病変周辺や空洞表面でのカテプシンKの発現と、活動性結核患者の血漿中でのCTSKレベルの有意な上昇が示され、これらの結果はカテプシンKが結核の空洞形成において重要な役割を果たしていることを示唆しています。

これらの研究は、カテプシンKが骨代謝、腫瘍浸潤、および結核の空洞形成など、多様な生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしていることを示しています。これにより、カテプシンKを標的とした新たな治療戦略の開発に向けた理解が深まりました。

濃化異骨症は、骨硬化と低身長を特徴とする常染色体劣性軟骨異形成症であり、カテプシンK遺伝子の変異が原因であることが知られています。この疾患では、破骨細胞（骨を吸収する細胞）は数や形態は正常ですが、骨の脱灰作用は正常であっても有機マトリックスを適切に分解できないという特徴があります。これは、カテプシンKというシステインプロテアーゼが骨吸収において重要な役割を果たしており、その欠損が骨格形成異常の原因となっていることを示唆しています。

Gelbら（1996）は、カテプシンK遺伝子にナンセンス、ミスセンス、そしてストップコドンの変異を特定しました。これらの変異は、カテプシンKの活性を損ない、免疫学的に検出可能なタンパク質の生成を阻害します。この発見は、カテプシンKが骨吸収プロセスにおいて中心的なリソソームプロテアーゼであることを確認し、骨粗鬆症や関節炎などの治療に新たなアプローチを提供する可能性を示しました。

Houら（1999）は、カテプシンK遺伝子のさらに異なる8つの変異を特定し、これらの変異が酵素の活性部位に影響を与えることを示しました。これにより、カテプシンKがコラーゲン結合ドメインを有しており、その機能が重要であることが示唆されました。

また、Haagerupら（2000）はデンマークの膿結節性骨粗鬆症患者において、新たな変異を発見しました。彼らは、特定のハプロタイプが疾患遺伝子座の周囲に高度に保存されており、これが創始者効果および遺伝子座の同質性を示していることを発見しました。この研究は、濃化異骨症のような遺伝性骨異形成症の分子基盤に関する理解を深め、将来的な治療法の開発に貢献する可能性を持っています。

Laznerらの研究では、カテプシンKノックアウトマウスが骨密度の増加や骨の変形など、 濃化異骨症に似た多くの特徴を示すことが発見されました。これらのマウスは、特にX線写真で見られるように、加齢と共に徐々に顕著になる大理石骨病に似た状態を呈しました。この研究は、カテプシンKが骨の正常な発生と恒常性の維持において重要な役割を果たしていることを示唆しており、この遺伝子の欠損は骨の異常な硬化を引き起こします。さらに、カテプシンKノックアウトマウスは骨粗鬆症になりにくいことから、この遺伝子が骨のリモデリングプロセスに関与していることが示唆されました。

MITFとその関連する転写因子（TFE3、TFEB、TFEC）との研究では、これらの転写因子がカテプシンKの転写を調節することが明らかになりました。Mitfの優性突然変異はマウスで大理石骨病を引き起こし、これは他のファミリーのメンバーもこの過程に機能的に必要であることを示唆します。MITFは破骨細胞の機能に影響を与え、破骨細胞のカテプシンKの発現を増加させることが示されました。この相互作用は、骨のリモデリングプロセスにおけるMITFファミリーの役割を示し、 濃化異骨症の理解を深めることに貢献しています。

Chenらの研究は、カテプシンKノックアウトマウスで見られる膿結節性骨異栄養症の発症が遺伝的背景に依存することを示しました。特に、129/Sv近交系のマウスではヒトの膿結節性骨異栄養症に類似した特徴が見られました。この研究は、骨疾患の発症において遺伝的要因が重要な役割を果たすことを示しています。

Asagiriらの研究では、カテプシンKの阻害が自己免疫性関節炎や実験的自己免疫性脳脊髄炎における破骨性骨吸収と関節の自己免疫性炎症を強力に抑制することが発見されました。これはカテプシンKが免疫系において重要な役割を果たしており、自己免疫疾患の治療標的としての可能性を示しています。

Yangらの研究は、Ptpn11（Shp2）の役割を探るもので、特に破骨細胞および軟骨細胞に焦点を当てました。彼らの研究は、Ptpn11の欠損がメタ軟骨腫症に似た特徴を引き起こすことを示し、この過程が新規の間葉系前駆細胞集団によって調節されることを明らかにしました。これらの発見は、骨と軟骨の疾患における遺伝子の役割を深く理解することに貢献し、新たな治療標的の同定に繋がる可能性があります。

アレリック・バリアント（7例）：ClinVar はこちら

.0001 濃化異骨症
CTSK, TER330TRP
イスラエルのArab pycnodysostosis (265800)患者2人において、Gelbら(1996)はリンパ芽細胞全RNAからのカテプシンK転写物のRT-PCR増幅と塩基配列決定を用いて、cDNAヌクレオチド1095におけるAからGへの転移を示し、終止コドンのトリプトファン残基による置換(X330W)とC末端の19アミノ酸の追加伸長を予測した。このX330W対立遺伝子をイスラエルのアラブ人濃化異骨症家系全体および43人の血縁関係のないアラブ人正常対照個体で評価したところ、濃化異骨症家系では疾患と共分離し、86人のアラブ人対照対立遺伝子には存在しなかった。

.0002 濃化異骨症
ctsk, gly146arg
濃化異骨症(265800)を持つ2人のモロッコ系アラブ人の兄弟姉妹において、Gelbら(1996)は、ヌクレオチド541におけるGからCへの転位、gly146からargへの置換(G146R)を予測するミスセンス変異を証明した。

.0003 濃化異骨症
CTSK, ARG241TER
Gelbら(1996)は、非血縁の両親を持つアメリカ人ヒスパニック性膿結節性異骨症(265800)患者において、G146R変異(601105.0002)と、cDNA配列のヌクレオチド826におけるCpGジヌクレオチドのC-T転移のヘテロ平行性を発見し、arg241-to-ter(R241X)ナンセンス変異を予測した。ゲノムDNAから増幅したセグメントをG146RについてはBamIで、R241XについてはAvaIで制限分析したところ、RT-PCRの結果が確認された。

Johnsonら(1996)は、Polymeropoulosら(1995)が濃化異骨症を1q21にマッピングしたメキシコの近親血族において、この同じ突然変異をホモ接合状態で発見した。 Johnsonら(1996)は、コドン241が影響を受けたと述べているが、点突然変異は彼らが使用した遺伝子配列(GenBank S79895)のヌクレオチド862にあると指定している。

.0004 濃化異骨症
CTSK, ALA277VAL
濃化異骨症(265800)の7歳の男児において、Gelbら(1997, 1998)は1番染色体が関与する初めてのダイソミー(UPD)の例を同定した。この児は濃化異骨症の典型的な特徴を有していたが、身長はほぼ正常であった。父親も特発性高カルシウム尿症であったが、他の医学的問題はなく、発達も正常であった。単純タンデム反復マーカー（STR）は、1q21から、後に1番染色体全体から得られたが、父方の対立遺伝子は1つであったが、母方の対立遺伝子は認められなかった。患者のカテプシンK遺伝子の塩基配列を決定したところ、ヌクレオチド935のCからTへの転移が認められ、残基277のアラニンからバリンへの置換が予測された。この変異によって破壊されたAciI部位を用いて、患者はホモ接合体であることが確認された；父親はヘテロ接合体であり、母親は正常であった。このUPDに起因すると思われる観察可能な表現型がないことから、ヒトの1番染色体はインプリンティングされないという以前の予測が裏付けられた。このUPDは、セントロメアに近いSTRがホモアレリックであったのに対し、テロメアに近いSTRはヘテロアレリックであったことから、減数第二減数分裂のエラーによって生じたと考えられた。ala277からvalへのカテプシンK変異は、高度に保存された残基に影響を及ぼすものであるが、軽微な置換であると思われ、おそらくこの患者の身長がほぼ正常であったことを説明するものであろう。

.0005 濃化異骨症
CTSK, GLY79GLU
濃化骨異症(265800)の2人の兄弟において、Hoら(1999)はCTSK遺伝子の2つの突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：ヌクレオチド236のGからAへの転移はgly79からgluへの置換をもたらし、ヌクレオチド154のAからTへの転移はlys52からterへの置換をもたらす(601105.0006)。両親のゲノムとcDNAの塩基配列を決定したところ、ミスセンス変異は父親から、ナンセンス変異は母親から受け継いだことが示された。罹患した2人の子供におけるタンパク質発現はほとんどなかったが、両親では対照と比較して50〜80％減少していた。

.0006 濃化異骨症
CTSK, LYS52TER
Hoら(1999)による濃化異骨症(265800)の2兄妹に複合ヘテロ接合状態で見つかったCTSK遺伝子のlys52-to-ter(K52X)変異については、601105.0005を参照。

.0007 濃化異骨症
ctsk, leu309pro
Haagerupら(2000)は、デンマークの濃化骨異栄養症(265800)5家系のうち、3家系の罹患者がCTSK遺伝子のエクソン8における926T-C転移のホモ接合体であり、その結果、leu309-to-pro(L309P)変異を有していることを発見した。L309Pのアミノ酸置換の基礎となる926T-C変異を持つ8本の染色体のうち7本に、非常にまれなハプロタイプが認められた。

c.990A>G
c.934C>G
c.934C>T
c.926T>C

www.omim.org/entry/601105