CSNK2A1遺伝子

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(更新日：2024/03/10)

承認済シンボル：CSNK2A1
遺伝子名：casein kinase 2 alpha 1
参照：
HGNC: 2457
AllianceGenome　: HGNC : 2457
NCBI：1457
Ensembl :ENSG00000101266
UCSC : uc002wdx.2
遺伝子OMIM番号115440
●遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
●遺伝子のグループ：
●遺伝子座: 20p13
●ゲノム座標：(GRCh38): 20:472,498-543,790

遺伝子の別名

casein kinase 2, alpha 1 polypeptide
Cka1
Cka2
Casein kinase II subunit alpha

遺伝子の概要

CSNK2A1（カゼイン2α1）は、タンパク質遺伝子であり、主にタンパク質結合活性とタンパク質セリン/スレオニンキナーゼ活性を有します。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞内のさまざまなプロセスに関与しています。特に、PcG（群）タンパク質、核小胞体、Sin3型複合体、プロテインキナーゼCK2複合体に存在し、PML体（プロミエロサイト白血病体）でされることが知られています。また、乳のとしての役割も指摘されています。

カゼインキナーゼII（CK2）はセリン・スレオニンプロテインキナーゼの一種で、カゼインを含む酸性タンパク質のリン酸化に関与します。細胞周期の制御、アポトーシスの調節、概日リズムの維持など、細胞内で多様な役割を果たしています。キナーゼは4量体構造を取り、αサブユニット（触媒活性を持つ）、α-プライムサブユニット、2つのβサブユニット（自己リン酸化される）から構成されます。CSNK2A1遺伝子は、このうちαサブユニットをコードしており、異なるタンパク質アイソフォームを生産する複数の転写バリアントが存在します。

これらの特性により、CSNK2A1は細胞の正常な機能維持に欠かせない遺伝子であり、その異常はさまざまな病態、特にがんの発生や進行に関与する可能性があります。そのため、CSNK2A1の研究は、基礎生物学のみならず、臨床医学においても重要な意義を持っています。

遺伝子と関係のある疾患

Okur-Chung neurodevelopmental syndrome　 617062 AD　 3

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自閉症スペクトラム障害（ASD）との関係

CSNK2A1遺伝子の2つの希少なde novoミスセンス変異が、Simons Simplex Collection（Iossifovら、2014年）およびASD.のSimplex家系のASDプロバンドで同定された。Genomes to Outcome Studyコホート（Yuen et al.、2017年）。CSNK2A1遺伝子のヘテロ接合変異体は、精神運動発達の遅れ、言語能力の低下を伴う知的障害、行動異常、一部の患者における皮質奇形、および可変性の顔面形態異常を特徴とする常染色体優性障害であるOkur-Chung神経発達症候群（OMIM 617062）の原因でもあり、自閉症的特徴および／またはステレオタイプが罹患者のサブセットで報告されている（Okur et al, 2016年、Trinhら、2017年、Chiuら、2018年、Owenら、2018年、Martinez-Monsenyら、2020年）。)

遺伝子の発現とクローニング

カゼインキナーゼIIは、カゼインなどの酸性タンパク質をリン酸化する能力を持つセリン・スレオニンキナーゼで、その構造はα(2)/β(2)の4量体形式をとります。このキナーゼの分子量40kDのαサブユニットが触媒活性を持ち、一方で分子量25kDのβサブユニットは環境下で自己リン酸化されます。

Meisnerらによる1989年の研究では、αサブユニットの完全なヒトcDNAの同定およびその塩基配列が決定されました。この研究を通じて、完全長のcDNAプローブを使用したところ、cDNA内に認識部位を持たない制限酵素で処理すると2本のバンドが、単一の内部部位を持つ酵素で処理すると3〜6本のバンドが検出されました。これらの結果からは、αサブユニットをコードする2つの遺伝子が存在するという仮説と一致していると考えられました。

カゼインキナーゼIIのαサブユニットのクローニングとその後の解析は、この重要なキナーゼの分子機構と細胞内での役割の理解を深めることに貢献しました。カゼインキナーゼIIの活性は細胞周期の制御、アポトーシス、概日リズムなど多岐にわたる細胞内プロセスに関与しており、このキナーゼの機能と調節についてのさらなる研究は、細胞生物学および病理学の分野における重要な進展につながる可能性があります。

遺伝子の構造

Chenら（2003年）の研究により、遺伝子が122kbに及び、8つのから構成されていることが明らかになりました。この遺伝子構造の解明は、CRYL1の機能や調節メカニズムを理解する上で重要な情報を提供します。エクソンは、タンパク質コーディング領域と非コーディング領域（）に挟まれたDNAのセグメントで、最終的なにされる部分を構成します。CRYL1遺伝子のこのような構造は、その複雑な調節や多様な機能を反映している可能性があります。特に、肝細胞組織でのCRYL1のと関連付けられていることから、この遺伝子が健康な細胞の機能維持やがんの進行における重要な役割を果たしていることが示唆されます。遺伝子構造の詳細な解析は、CRYL1タンパク質の調節や機能的役割に対するさらなる洞察をもたらし、将来的には新たな治療標的の発見につながる可能性があります。

マッピング

Yang-Fengら（1991）とBoldyreffら（1992）の研究により、カゼインキナーゼIIのαサブユニットに関連する2つの遺伝子座がヒトの11p15.5-p15.4と20p13に存在することが明らかにされました。これらのうちどちらかが偽遺伝子であるかどうかは初期の段階では決定されていませんでした。11番上の遺伝子座は、CK2A1特異的な20kb断片の存在に基づいたハイブリッド分析を通じて確認されましたが、Wirknerら（1992）の研究では、in situにより11p15にマップされた配列が、加工された偽遺伝子の特徴を持つことが証明されました。

その後、Wirknerら（1994）は、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を用いたさらなる分析により、CSNK2A1遺伝子が20p13に位置することを特定しました。この研究では、遺伝子の中心部分を表す18.9kbのゲノムクローンを使用し、以前にcDNAプローブを用いた際に見られた11p15へのハイブリダイゼーションシグナルは観察されませんでした。これにより、カゼインキナーゼIIのαサブユニットの有効な遺伝子座は20p13に存在し、11p15にマップされた配列は偽遺伝子であることが確認されました。

この一連の研究により、カゼインキナーゼIIαサブユニットに関連する遺伝子の正確な位置と、それに関連する偽遺伝子の存在が明らかにされました。このような情報は、カゼインキナーゼIIの機能や、それが関与する生物学的プロセスの理解を深める上で重要です。

遺伝子の機能

これらの研究は、カゼインキナーゼ-2（CK2）の多様な生物学的プロセスにおける重要性を示しています。CK2は、DNAの損傷応答、細胞周期の制御、転写の調節、細胞の成長と生存、および概日リズムの維持に関与しています。

p53タンパク質の活性化: Kellerら（2001）による研究は、紫外線（UV）によるp53タンパク質の活性化にCK2が関与していることを示しています。CK2はp53のser392をリン酸化し、その活性を増強します。これは、DNA損傷応答におけるp53の重要な調節機構である可能性があります。

ゴルジ体の機能: Dorayら（2002）の研究では、CK2がゴルジ体の機能において中心的な役割を果たしていることが示されています。CK2はGGAとAP-1の相互作用を調節し、マンノース6リン酸レセプターの適切な輸送を促進します。

概日リズムの調節: Linら（2002）によるショウジョウバエの研究は、CK2が概日リズムの調節に関与していることを示しています。CK2の活性の変化は、概日リズムの周期に影響を与え、特定のタンパク質のリン酸化を介して時計遺伝子の機能を調節する可能性があります。

DNA修復: Loizouら（2004）は、CK2がDNA修復過程において重要な役割を果たすことを発見しました。CK2による足場タンパク質XRCC1のリン酸化は、DNA一本鎖切断の修復に必要な複合体の組み立てと活性化を促進します。

転写の調節: Lewisら（2005）は、CK2がDPE特異的転写の調節に関与していることを発見しました。CK2はプロテインキナーゼとして、コアクチベーターPC4と連携して、特定の転写プロセスを活性化します。

これらの研究結果から、CK2が細胞の多様な生理的プロセスにおいて重要な調節因子であることが明らかになります。CK2の活性は、細胞の正常な機能維持に不可欠であり、その異常は多くの疾患の原因となる可能性があります。

分子遺伝学

Okur-Chung神経発達（OCNDS）は、CSNK2A1遺伝子のde novo接合体変異によって引き起こされるであり、主に発達遅延や知的障害を特徴とします。Okurら（2016）による研究では、血縁関係のない女児5人において、4つのミスセンス変異と1つの部位変異が特定されました。この遺伝子は、脳で発現し、多くの生物学的プロセスに関与するプロテインキナーゼCK2の触媒サブユニットをコードしています。

Trinhら（2017）は、ドイツ人男児においてCSNK2A1遺伝子のde novoヘテロ接合ミスセンス変異（D156H）を同定しました。この変異はトリオエクソームシークエンシングにより発見され、サンガーシークエンシングで確認されました。

Chiuら（2018）は、22人のOCNDS患者におけるCSNK2A1遺伝子の16のde novoヘテロ接合体変異について報告しました。これらの変異は主に大きなプロテインキナーゼドメインに位置し、特にエクソン9に頻繁に生じていました。最も一般的な変異はK198Rで、5人の患者に見られました。

Owenら（2018）のDDD研究では、OCNDS患者11人のうち非血縁者4人に認められたK198R変異を含む8種類の異なるde novoヘテロ接合体ミスセンス変異が特定されました。これらの変異はgnomADデータベースには存在せず、変異のホットスポットである可能性が示唆されました。

これらの研究結果は、CSNK2A1遺伝子の変異がOCNDSの発症に重要な役割を果たしていることを示しており、特定のアミノ酸の変化がタンパク質の機能に深刻な影響を与える可能性があります。これらの知見は、OCNDSの診断や治療法の開発に貢献する重要な情報を提供します。

アレリックバリアント

アレリック・バリアント（7例）：Clinvarはこちら

.0001 オクルチョン神経発達症候群
CNK2A1, IVS10DS, T-C, +2
Okur-Chung neurodevelopmental syndrome（OCNDS；617062）の13歳女児（患者4）において、Okurら（2016）は、CSNK2A1遺伝子のイントロン10に、スプライス部位のバリアントをもたらすと予測されるde novo heterozygous T-to-C転移（c.824+2T-C）を同定した。この変異はエクソームシークエンシングで発見され、サンガーシークエンシングで確認されたが、1000 Genomes Project、Exome Variant Server、ExACのデータベース、および24,578の自社対照エクソームでは発見されなかった。バリアントの機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。

.0002 オクルチョン神経発達症候群
CSNK2A1, LYS198ARG
Okur-Chung neurodevelopmental syndrome（OCNDS；617062）の4歳半の女児（患者2）において、Okurら（2016）は、CSNK2A1遺伝子におけるde novo heterozygous c.593A-G転移を同定し、その結果、高度に保存された活性化ドメインにおいてlys198-to-arg（K198R）置換が生じた。この変異はエクソームシークエンシングで発見され、サンガーシークエンシングで確認されたが、1000 Genomes Project、Exome Variant Server、ExACのデータベース、および24,578の自社対照エクソームでは発見されなかった。バリアントの機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。

Chiuら（2018年）は、新たに報告された8人の患者を含む22人のOCNDS患者で報告された16のde novo heterozygous CSNK2A1変異のデータを要約し、K198Rが最も一般的な変異であり、5人の患者で発生したことを明らかにした。

Owenら（2018年）がOCNDS患者で同定したCSNK2A1の8つのde novo heterozygous missense mutationのうち4つがK198Rであったことから、著者らはここが変異のホットスポットであると提唱している。

Akahira-Azumaら（2018）は、OCNDSの8歳の日本人男児において、CSNK2A1遺伝子の再発性K198R変異のde novo heterozygosityを同定した。

.0003 オクルチョン神経発達症候群
CSNK2A1, ASP175GLY
Okur-Chung neurodevelopmental syndrome（OCNDS；617062）の4歳女児（患者3）において、Okurら（2016）は、CSNK2A1遺伝子におけるde novo heterozygous c.524A-G転移を同定し、その結果、高度に保存された活性化ドメインにおいてasp175からgly（D175G）への置換が生じた。この変異はエクソームシークエンシングで発見され、サンガーシークエンシングで確認されたが、1000 Genomes Project、Exome Variant Server、ExACのデータベース、および24,578の自社対照エクソームでは発見されなかった。バリアントの機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。

.0004 オクルチョン神経発達症候群
CSNK2A1, TYR50SER
Okur-Chung neurodevelopmental syndrome（OCNDS；617062）の2歳女児（患者5）において、Okurら（2016）は、CSNK2A1遺伝子におけるde novo heterozygous c.149A-C転座を同定し、その結果、高度に保存されたATP/GTP結合ループにおいてtyr50-to-ser（Y50S）置換が生じた。この変異はエクソームシークエンシングで発見され、サンガーシークエンシングで確認されたが、1000 Genomes Project、Exome Variant Server、ExACのデータベース、および24,578の自社対照エクソームでは発見されなかった。バリアントの機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。

.0005 okur-chung神経発達症候群
CSNK2A1, ARG47GLN
Okur-Chung neurodevelopmental syndrome（OCNDS；617062）の6歳の女児（患者1）において、Okurら（2016）は、CSNK2A1遺伝子におけるde novo heterozygous c.140G-A転移を同定し、その結果、高度に保存されたATP/GTP結合ループにおいてarg47からgln（R47Q）への置換が生じた。この変異はエクソームシークエンシングで発見され、サンガーシークエンシングで確認されたが、1000 Genomes Project、Exome Variant Server、ExACのデータベース、および24,578の自社対照エクソームでは発見されなかった。バリアントの機能研究および患者細胞の研究は行われなかった。

.0006 オクルチョン神経発達症候群
CSNK2A1, ASP156HS
Okur-Chung neurodevelopmental syndrome（OCNDS；617062）の7歳のドイツ人男児において、Trinhら（2017）は、CSNK2A1遺伝子におけるドノボヘテロ接合性のc.466G-C転座（chr20.476407、GRCh37）を同定し、asp156からhis（D156H）への置換をもたらした。この変異はトリオエクソームシーケンスで発見され、サンガーシーケンスで確認された。

.0007 オクルチョン神経発達症候群
CSNK2A1, MET1VAL
Okur-Chung neurodevelopmental syndrome（OCNDS；617062）の2歳半の女児において、Chiuら（2018）は、CSNK2A2遺伝子のde novo heterozygous c.1A-G transition（c.1A-G, NM_177559.2）を同定し、met1-to-val（M1V）置換をもたらした。この変異により、次のフレーム内開始コドンの位置であるアミノ酸1から137が失われると予測された。