CRB1

CRUM1_HUMAN
crumbs family member 1, photoreceptor morphogenesis associated
crumbs homolog 1
crumbs homolog 1 (Drosophila)
LCA8
RP12

CRB1遺伝子は、脳と網膜に存在し、正常な視力に不可欠なタンパク質をコードしています。このタンパク質は、光を感知する光受容体細胞の発達に重要であり、視細胞の構造と向きを決める複合体の一部を形成しています。また、網膜内の異なる細胞間の結合を促す役割も果たしている可能性があります。
CRB1遺伝子は、細胞の極性、細胞間接着、および神経発生など、さまざまな生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たすタンパク質をコードしています。この遺伝子は、ショウジョウバエのcrumbsタンパク質に類似しており、哺乳類においても同様の機能を持つと考えられています。特に、CRB1遺伝子産物は、視覚系の発達と機能維持に必要不可欠であり、網膜内での光受容体細胞の極性の確立や維持に寄与していると考えられています。

CRB1遺伝子の変異は、網膜色素変性症の一形態であるRP12やレーバー先天性黒内障など、いくつかの重篤な眼疾患と関連しています。これらの疾患は、視力の低下や失明を引き起こす可能性があり、CRB1遺伝子の機能不全がこれらの病態の原因の一つであることを示唆しています。

CRB1遺伝子産物はアドヘレンスジャンクション（接着帯）に位置し、細胞膜細胞接着分子を介した細胞間の接着や、上皮細胞の頂膜／基底膜の極性の確立または維持に関与します。また、CRB1は遺伝子発現に対してポジティブな役割を果たし、タンパク質の局在に対しては負の影響を及ぼす可能性があります。これらの機能は、CRB1が細胞内で複数の役割を担っており、特定の生物学的プロセスの正常な機能に必要不可欠であることを示しています。

さらに、CRB1遺伝子は複数の転写産物を生じることができ、交互スプライシングによってタンパク質をコードするバリアントと、そうでないバリアントが存在します。この多様性は、CRB1が果たす機能の複雑さを反映しており、異なる組織や発達段階での特異的な役割を持つ可能性があります。

Leber congenital amaurosis 8　レーバー先天性黒内障8 613835 AR　3　

Pigmented paravenous chorioretinal atrophy　色素性傍静脈脈絡膜網膜萎縮症 172870 AD　 3

Retinitis pigmentosa-12　網膜色素変性症12 600105 AR　3　

Den Hollanderら（1999年）による研究では、新しい抑制サブトラクティブハイブリダイゼーション（SSH）法を用いて、ヒトの網膜および網膜色素上皮（RPE）で特異的または優先的に発現するcDNAをクローニングしました。この方法により、脈絡膜疾患の候補遺伝子の単離が可能となりました。クローニングされたcDNAの一つであるRET3C11は、1q31-q32.1にマッピングされました。この領域は、RP12（600105）と命名された常染色体劣性網膜色素変性の重症型に関与しています。この病型は、典型的な傍動脈側RPEの温存を特徴とします。Den Hollanderらは、この遺伝子が19個のEGF様ドメイン、3個のラミニンA G様ドメイン、およびC型レクチンドメインを持つ細胞外タンパク質をコードする全長cDNAを単離しました。この1,376アミノ酸からなるタンパク質は、ショウジョウバエの「クラムズ」（CRB）タンパク質と35％の同一性を持ち、CRB1と命名されました。CRB1遺伝子は11のエクソンを持ち、少なくとも40kbに及びます。ノーザンブロット解析では、神経網膜で5kbの転写産物が検出され、RT-PCRでは成体および胎児の脳での発現も確認されました。このショウジョウバエCRBとの類似性から、CRB1が網膜の細胞間相互作用や細胞極性の維持に関与している可能性が示唆されました。

Rohら（2002年）の研究により、CRB1をコードする全長cDNAが得られ、このタンパク質が膜貫通セグメントと37アミノ酸の尾部を持つことが明らかにされました。さらに、このタンパク質は、MPP5およびPATJとタイトジャンクションで結合していることが示され、CRB1が細胞接着および極性の維持における重要な役割を果たしていることが強調されました。これらの発見は、CRB1が網膜の健全な構造と機能を維持するために不可欠な要素であることを示しています。

CRB1遺伝子とその産物は、上皮細胞の極性構造、細胞接着、および視覚認知において重要な役割を果たしていることが示されています。CRB1タンパク質は、細胞膜を貫通する部分と細胞質ドメインを含む膜貫通タンパク質であり、特に網膜細胞における細胞間接着および細胞の極性維持に不可欠です。

CRB1とその相互作用タンパク質は、亜頂膜複合体の重要な構成要素であり、細胞極性の維持、細胞接着斑の構築、および細胞の形態形成を支えています。ショウジョウバエの研究からは、クラムスタンパク質が視細胞のアドヘレンスジャンクションの維持と感光器官の正常な位置決定に不可欠であることが明らかになっています。CRB1タンパク質の機能不全は、網膜の発達不全、視神経の構造異常、および視覚障害を引き起こします。

CRB1遺伝子変異は、レーバー先天性黒内障や網膜色素変性症などの重篤な視覚障害を引き起こすことが報告されています。これらの変異によって網膜の正常な層構造が失われ、視覚信号の伝達が障害されることが示唆されています。

CRB1遺伝子の研究は、網膜細胞間での情報伝達、細胞の極性維持、および視覚系の正常な発達と機能におけるその重要な役割を浮き彫りにしました。CRB1タンパク質およびその相互作用パートナーの機能解明は、視覚障害の治療法開発に向けた基礎を築くことに貢献しています。

Den Hollanderら（2004年）の研究では、網膜ジストロフィー患者におけるCRB1遺伝子の71の異なるバリアントが同定されました。彼らはこれらのバリアントとその影響について詳細に論じ、CRB1遺伝子の変異が網膜ジストロフィーにどのように関連しているかを解明しました。

Hendersonら（2011年）は、劣性網膜ジストロフィー患者の大規模なコホートにおいてCRB1変異を同定し、網膜の表現型と視力予後に関する包括的な記録を試みました。彼らの研究には、レーバー先天性網膜ジストロフィー（LCA）、早期発症の小児網膜ジストロフィー、若年発症の網膜色素変性症の患者が含まれており、CRB1の変異がこれらの疾患の多様な表現型に関連していることを示しました。

Bujakowskaら（2012年）は、網膜色素変性症の仮診断を受けた患者を対象にCRB1遺伝子の解析を行い、CRB1の変異を有する患者を特定しました。彼らの研究は、CRB1変異が引き起こす疾患の表現型に幅広い多様性があることを示し、特定の変異と特定の表現型を結びつけることの難しさを強調しました。

これらの研究は、CRB1遺伝子の変異が網膜ジストロフィーのさまざまな形態とどのように関連しているかについての貴重な洞察を提供し、網膜ジストロフィーの診断と治療における新たな展望を開きました。CRB1変異を有する患者の表現型の多様性は、追加の遺伝的および／または環境的な修飾因子による可能性があることを示唆しており、これらの疾患の理解を深め、将来の治療戦略の開発に貢献することが期待されます。

網膜色素変性症12

網膜色素変性症12（RP12）は、CRB1遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性眼疾患の一種で、視力低下や完全な失明につながる可能性があります。Den Hollanderら（1999年）の研究では、RP12患者10人においてCRB1遺伝子のオープンリーディングフレームを破壊するホモ接合性のAluY挿入、5つのホモ接合性ミスセンス変異、および4つの複合ヘテロ接合性変異が同定されました。これらの発見は、CRB1変異が視細胞変性の新しいメカニズムを引き起こすことを示唆しています。

さらに、Den Hollanderら（2001年）は、Coats様の滲出性血管障害を伴うRP患者9人中5人にCRB1変異を同定しました。Coats様反応の発症は、CRB1変異を持つ全てのRP患者に一貫して見られるわけではなく、発症には他の遺伝的または環境的要因が関与している可能性があることが示唆されました。

Benayounら（2009年）は、CRB1遺伝子のG1103R変異と10bp欠失の複合ヘテロ接合を持つ早発性網膜色素変性症の近親者家族を同定しました。これらの変異は、レーバー先天性黒内障（LCA8）と診断された家族においてもホモ接合で見られることがあります。

これらの研究結果は、CRB1遺伝子の変異がRP12やCoats様反応などの眼疾患の重要な原因であり、遺伝的な背景が複雑であることを示しています。CRB1遺伝子の変異に関する理解を深めることは、これらの疾患の診断、治療、および管理において重要な意味を持ちます。

レーバー先天性黒内障8

レーバー先天性黒内障（LCA）は、新生児または乳幼児期に重度の視力障害を引き起こす遺伝性網膜変性疾患です。LCA8は、特定のLCAのサブタイプを指し、CRB1遺伝子に関連する形態です。CRB1遺伝子は、網膜の発達と機能に重要な役割を果たしています。

Loteryら（2001）は、既知のLCA遺伝子変異が見られなかった190人のLCA患者と140人の対照者を対象にCRB1遺伝子をスクリーニングし、21人の患者と2人の対照者にアミノ酸変化配列のバリアントを同定しました。これは、CRB1遺伝子変異がLCA患者の9%に影響を及ぼしており、この患者群において最も一般的に変異している遺伝子であることを示しています。

den Hollanderら（2001）は、オランダ、ドイツ、米国のLCA患者52人のうち7人（13%）にCRB1の突然変異を検出しました。この研究は、CRB1遺伝子がLCAの有力な候補遺伝子であることを裏付けます。また、LCA患者は網膜色素変性症患者よりも頻繁にNull対立遺伝子を保有しており、疾患の重症度に影響を及ぼす可能性があることを発見しました。

Abouzeidら（2006）は、LCA8と関連する高度から極度の遠視を有する中東の家系の4人の罹患者全員でCRB1遺伝子のG1103R変異に対するホモ接合性を同定しました。この研究は、遠視とLCAがCRB1遺伝子の変異に直接連鎖しており、修飾因子に依存しないことを示しています。

これらの研究結果は、CRB1遺伝子の変異がLCAの発症において重要な役割を果たしていることを示し、遺伝的診断や将来の治療戦略の開発に役立つ情報を提供しています。CRB1遺伝子変異の特定は、LCAの理解を深めるとともに、遺伝子療法などの新たな治療方法の開発に繋がる可能性があります。

色素性傍静脈脈絡膜網膜萎縮症

McKayら（2005年）の研究では、色素性傍静脈脈絡膜網膜萎縮症（PPCRA; 172870）を発症した家系の6人の罹患者全員において、特定の遺伝子変異であるval162-to-met（V162M; 604210.0010）のヘテロ接合体が同定されました。この変異は、タンパク質のアミノ酸配列の一部でバリン（Val）がメチオニン（Met）に置き換わるものです。この発見は、PPCRAの発症における遺伝的要因として特定の遺伝子変異が関与していることを示しており、疾患の分子的基盤に関する重要な情報を提供しています。

PPCRAは、網膜における退行性変化を特徴とする遺伝性疾患であり、視力低下や夜盲などの視覚障害を引き起こすことがあります。この研究によって同定された遺伝子変異は、疾患の診断や遺伝カウンセリング、将来的な治療法開発のための重要な情報を提供するものです。

Mehalowら（2003）は、CRB1遺伝子に1塩基の欠失を持つモデルマウスである網膜変性症-8（rd8）を同定しました。この変異により、CRB1の膜貫通ドメインと細胞質ドメインが失われるフレームシフトと早期停止コドンが引き起こされると予測されています。この状態は、ショウジョウバエのクラムス（crb）変異体で見られるような、アドヘレンスジャンクションタンパク質の不連続で断片的な染色と類似しています。視細胞内節および外節の短縮は生後2週間という早い時期に観察され、これは変性過程ではなく、これらの構造の発生上の欠陥を示唆しています。視細胞変性は網膜斑点領域でのみ観察されました。

この研究は、CRB1遺伝子の変異が視細胞形成異常と変性を引き起こすことを示していますが、これらの影響は遺伝的背景によって強く変化します。これは、CRB1変異を持つヒト患者の表現型が、単に対立遺伝子変異だけでなく、背景修飾因子との相互作用によっても変化する可能性があることを示唆しています。この発見は、遺伝的背景が疾患の表現型に与える影響についての理解を深め、遺伝性網膜疾患の研究において重要な洞察を提供します。また、治療戦略を考える際に、患者の遺伝的背景を考慮する必要性を強調しています。

アレリック・バリアント（13の選択例）：Clinvarはこちら

.0001 網膜色素変性症 12
crb1, alu ins, nt2320
網膜色素上皮の傍動脈管温存を伴う網膜色素変性症患者（RP12；600105）において、den Hollanderら（1999）はCRB1 cDNAのヌクレオチド2320のエクソン7にAlu反復DNAエレメントのホモ接合性の挿入を発見した。このAluエレメントはAluYサブファミリーに属し、アンチセンス方向に向いており、70ヌクレオチド以上のポリ(A)テールを含み、CRB1のヌクレオチド2309-2320からなる12bpのダイレクトリピートで挟まれていた。この挿入は、血縁関係のない両親と患者の兄弟2人にヘテロ接合状態で存在したが、185人の健常対照者には存在しなかった。Alu配列は、血友病BのF9遺伝子に挿入された病的なAluエレメントでも観察された5-プライム切断を示した（Vidaudら、1993）；300746.0098を参照。

.0002 網膜色素変性症 12
crb1, met1041thr
網膜色素変性症12型(RP12; 600105)の患者において、den Hollanderら(1999)はCRB1遺伝子にホモ接合性の非保存的met1041-to-thr(M1041T)変異を認めた。この患者はBleeker-Wagemakersら(1992)によって報告されたRP12遺伝子座が最初にマップされた家系のものであった。この患者と同じ地域に住む100人の健常対照者のうち1人に同じ突然変異がヘテロ接合体で認められた。

.0003 12型網膜色素変性症
crb1, glu995ter
網膜色素変性症12型（RP12; 600105）の患者において、den Hollanderら（1999）はCRB1遺伝子の3118G-Tトランスバージョンに起因するglu995-to-ter（E995X）変異を発見し、もう一方の対立遺伝子にarg764-to-cys（R764C; 604210.0004）変異との複合ヘテロ接合状態で存在した。

.0004 12型網膜色素変性症
crb1, arg764cys
den Hollanderら(1999)により網膜色素変性症12型(RP12; 600105)の患者に複合ヘテロ接合状態で発見されたCRB1遺伝子のarg764-to-cys(R764C)変異については、604210.0003を参照。R764C変異はser430-to-ter（S430X）ナンセンス変異との複合ヘテロ接合体でも観察された。

.0005 網膜色素変性症 12
crb1, thr745met
網膜色素変性症12型(RP12; 600105)の患者において、den Hollanderら(1999)はCRB1遺伝子の2369C-T転移によるthr745-to-met(T745M)変異のホモ接合性を観察した。同じT745M変異が、1人の患者では別のミスセンス変異との複合ヘテロ接合状態で存在した。

.0006 レーバー先天性 amaurosis 8
crb1, ile1100arg
Leber congenital amaurosis-8 (LCA8; 613835)の2人の兄弟において、den Hollanderら(2001)はCRB1遺伝子のミスセンス変異(ile1100→arg; I1100R)とglu1333→ter変異(E1333X; 604210.0007)の複合ヘテロ接合を発見した。

.0007 レーバー先天性黒内障8型
CRB1、glu1333ter
den Hollanderら(2001)がレーバー先天性黒内障-8(LCA8; 613835)の兄弟に複合ヘテロ接合状態で認めたCRB1遺伝子のglu1333-to-ter(E1333X)変異については、604210.0006を参照。

.0008 網膜色素変性症 12
crb1, lys801ter
Coats様滲出性血管症（300216参照）を発症した網膜色素変性症（RP12；600105）の兄妹において、den Hollanderら（2001）はCRB1遺伝子のナンセンス変異lys801→ter（K801X）とミスセンス変異cys1181→arg（C1181R；604210.0009）の複合ヘテロ接合を発見した。

.0009 12型網膜色素変性症
CRB1, Cys1181ARG
den Hollanderら(2001)が網膜色素変性症12型(RP12; 600105)の兄弟姉妹に複合ヘテロ接合状態で認めたCRB1遺伝子のcys1181-to-arg(C1181R)変異については、604210.0008を参照。

.0010 色素性傍静脈脈絡膜網膜萎縮症
crb1, val162met
色素性傍静脈脈絡膜網膜萎縮症(PPCRA; 172870)の家系の罹患者6人全員において、McKayら(2005)はCRB1遺伝子の第4EGF様ドメイン内のval162-to-met(V162M)変異のヘテロ接合を同定した。この家系におけるPPCRAは優性遺伝であったが、発現は様々であった。

.0011 レーバー先天性黒内障 8
網膜色素変性症 12を含む
crb1, gly1103arg
Abouzeidら(2006)は、常染色体劣性遺伝のLeber congenital amaurosis-8 (LCA8; 613835)と高度から極端な遠視を有する中東出身の家系の4人の罹患者全員において、CRB1遺伝子のエクソン9における3307G-A転移のホモ接合性を同定した。この変異は、罹患していない家族4人にヘテロ接合状態で認められ、104人の健康な白人ボランティアには認められなかった。Abouzeidら(2006)は、遠視とLCAは変異CRB1遺伝子自体に関連しており、関連しない修飾因子には依存しないことを示した。Abouzeidら(2006)は、G1103R変異がHaneinら(2004)によって散発性LCA患者において複合ヘテロ接合状態で同定されたことがあることを指摘した。

Benayounら（2009）は、早期発症網膜色素変性症（RP12; 600105）を有する血縁家族の罹患者において、CRB1遺伝子のG1103R変異と10bp欠失（604210.0012）の複合ヘテロ接合を同定した。

.0012 網膜色素変性症 12
レーバー先天性黒内障 8を含む
CRB1, 10-bp 欠失, NT4121
Benayounら(2009)は、早発性網膜色素変性症(RP12; 600105)の血縁関係にある4人の兄弟姉妹において、エクソン9のG1103R変異(604210.0011)とCRB1遺伝子のエクソン12の10-bp欠失(4121del10)の複合ヘテロ接合を同定した。罹患していない4人の兄弟姉妹は1つの変異対立遺伝子のみを保有していた。10-bp欠失の保有者は、スクリーニングされた139の対照検体中1人であり、この集団における保有率は0.72％であった。Benayounら（2009）は、両方の変異がレーバー先天性黒内障（LCA8; 613835）の家系でホモ接合性で同定されたことがあることを指摘している（それぞれGerberら、2002および604210.0011を参照）。

.0013 レーバー先天性黒内障8
網膜色素変性症12を含む
crb1, cys948tyr
レーバー先天性網膜色素変性症(LCA8; 613835)の7人の患者において、Loteryら(2001)はCRB1遺伝子のG-A転移を同定し、それはcys948からtyrへの置換(C948Y)をもたらした。この変異は、1人の患者ではホモ接合体、2人の患者ではそれぞれミスセンス変異とフレームシフト変異との複合ヘテロ接合体、4人の患者ではヘテロ接合体で存在した。この変異は280の対照対立遺伝子には認められなかった。Loteryら（2001）は、C948Yは以前にden Hollanderら（1999）によって網膜色素変性症（RP12; 600105）患者で報告されていたことを指摘している。

www.omim.org/entry/604210