承認済シンボル：CPT2
遺伝子名：carnitine palmitoyltransferase 2
参照：
HGNC: 2330
AllianceGenome : HGNC : 2330
NCBI：1376
Ensembl :ENSG00000157184
UCSC : uc001cvb.4
遺伝子OMIM番号600650
●遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
●遺伝子のグループ：
●遺伝子座:1p32.3
●ゲノム座標：
遺伝子の別名
CPT2_HUMAN
CPTASE
遺伝子の概要
CPT2遺伝子はカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ2（CPT2）酵素の合成を指示する遺伝子です。この酵素は、脂肪酸酸化プロセスにおいて中心的な役割を果たし、脂肪をエネルギーに変換するために必要です。脂肪酸酸化は、エネルギーを生成する細胞のミトコンドリア内で行われます。ミトコンドリアに入るためには、長鎖脂肪酸はカルニチンと結合している必要があります。これらの脂肪酸がミトコンドリア内に入った後、CPT2酵素はカルニチンを除去し、代わりにコエンザイムAを付加します。脂肪酸は特に心臓と筋肉の主要なエネルギー源であり、絶食時には肝臓や他の組織にとっても重要なエネルギー源となります。
遺伝子と関係のある疾患
CPT II deficiency, infantile カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅡ欠損症小児型 600649 AR 3
CPT II deficiency, lethal neonatal カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅡ欠損症新生児型 608836 AR 3
CPT II deficiency, myopathic, stress-induced カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅡ欠損症ストレス誘発型 255110 AD , AR 3
遺伝子の発現とクローニング
### Finocchiaroら（1991）の研究
Finocchiaroらによる研究では、ヒト肝臓のcDNAライブラリーからCPT IIをコードするcDNAがクローニングされました。この研究で決定された配列から、推定される658アミノ酸からなるタンパク質は、25アミノ酸のNH2-末端リーダーペプチドを含んでいることが明らかになりました。さらに、このヒトのCPT IIタンパク質のアミノ酸配列はラットのCPT IIタンパク質と82.2％の高い相同性を示しました。これは、CPT IIが進化的に保存された酵素であることを示唆しており、脂肪酸の代謝において重要な役割を果たしていることを強調しています。
### Monterminiら（1994）の研究
Monterminiらによる研究では、CPT2遺伝子のプロモーター領域に存在する制御エレメントが同定されました。プロモーターは遺伝子の発現を調節するDNA配列であり、特定の制御エレメントの同定は、CPT II遺伝子の発現がどのように調節されているかを理解する上で重要です。これにより、CPT IIの遺伝子発現が組織特異的であるか、または特定の代謝状態や疾患状態においてどのように変化するかについての洞察が得られます。
### 結論
これらの研究は、CPT IIの遺伝子とタンパク質の基本的な特性を明らかにし、脂肪酸の代謝におけるその役割をさらに理解するための基礎を築きました。CPT IIの機能不全は、エネルギー産生に重大な影響を及ぼす可能性があり、特に長鎖脂肪酸の代謝に関連する疾患の研究や治療法の開発において、これらの知見は価値があります。
遺伝子の構造
マッピング
しかし、Gelleraらが1994年に行ったさらなる研究で、同じくFISHを使用して、CPT2遺伝子が実際には染色体1p32バンドに位置していることが明らかにされました。彼らは、以前にCPT2遺伝子を1p13-p11にマッピングしたと報告されたプローブについて、「まだ無名のプローブと考えなければならない」と結論付けました。この結果から、CPT2遺伝子の正確な位置が染色体1p32にあることが確認され、以前の割り当てが修正されました。現在では、CPT2遺伝子が染色体1p32にマッピングされていることが広く認識されています。
生化学的特徴
遺伝子の機能
Brittonら（1995年）による研究では、脂肪酸酸化プロセスにおける主要な制御がCPT I（カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI）において行われることが報告されました。この制御は、マロニル-CoAによるCPT Iの独特な阻害によって実現されます。CPT IとCPT IIは異なる酵素であり、それぞれが脂肪酸酸化プロセスにおける重要な役割を持っています。
Slamaら（1996年）は、CPT I欠損症（255120）や小児CPT II欠損症（600649）患者由来の細胞株を用いた相補性実験を行いました。この実験では、パルミチン酸からのトリチウム放出の回復を測定することで、CPT I欠損細胞とCPT II欠損細胞の間で相補性が観察されました。これは、CPT I欠損症と小児CPT II欠損症がそれぞれ異なる遺伝子の変異によって引き起こされることを示唆しています。また、CPT I欠損細胞株と小児CPT II欠損細胞株を共培養するとパルミチン酸酸化が減少しましたが、この効果は成人CPT II欠損細胞株との共培養では観察されず、高カルニチン濃度によって抑制されました。これらの発見は、CPT IとCPT IIが脂肪酸酸化プロセスにおいて相互に補完的な役割を果たしていることを示しています。
命名法
CPT1（遺伝子番号600528）は、11番染色体上に位置しています。この変更は、遺伝子の機能や位置に基づいたより正確な理解を反映しています。CPT遺伝子ファミリーは、脂肪酸の代謝に関わる重要な酵素をコードしており、CPT1とCPT2は異なる機能を持ち、体内で異なる役割を果たしています。
CPT1は、長鎖脂肪酸をミトコンドリア内へと運ぶ際に必要な、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1酵素をコードしています。これに対し、CPT2は、ミトコンドリア内での長鎖脂肪酸の最終的な酸化を助ける酵素、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ2をコードしています。
このように、遺伝子の命名や分類は、科学的な知見の進歩により変更されることがあり、それによって研究の精度が向上し、より適切な診断や治療法の開発につながります。
分子遺伝学
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII（CPT II）欠損症
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII（CPT II）欠損症は、脂肪酸のミトコンドリアへの輸送と酸化を妨げる遺伝性の代謝疾患です。この病気は、低ケトン性低血糖や心筋症などの症状を引き起こし得ます。CPT II欠損症は、さまざまな臨床型に分類され、その中には小児期型、ミオパチー型、および新生児致死型が含まれます。
Taroniらによる1992年の研究では、小児CPT II欠損症の患者においてCPT2遺伝子のホモ接合体変異（600650.0001）が同定されました。この患者はまた、珍しい変異型CPT2対立遺伝子を持つホモ接合体でもありました。Bonnefontらによる1996年の研究でも、小児CPT II欠損症患者におけるCPT2遺伝子のホモ接合体変異が同定されています。
一方、ミオパチー型CPT II欠損症を有するオランダ人患者では、Taroniらによる1993年の研究でCPT2遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合が明らかにされました。
Elpelegらは2001年に、CPT2遺伝子のエクソン4に2つの変異を持つ対立遺伝子をホモ接合体で持つ、新生児致死型CPT II欠損症のアシュケナージ・ユダヤ人の兄弟を報告しました。
Isacksonらは2008年に、新生児CPT II欠損症患者および乳児CPT II欠損症患者において、CPT2遺伝子の変異を同定し、そのうち3つは新規変異でした。
Orngreenらは2005年に、遅発性（筋原性）CPT II欠損症の軽度の症状を持つ2人の患者を同定しました。これらの患者は、それぞれCPT2遺伝子に単一の変異を持っており、CPT2遺伝子のヘテロ接合体変異保因者の中には症状を呈する者がいる可能性が示唆されました。これらの研究は、CPT II欠損症の分子遺伝学的基盤に関する重要な洞察を提供しています。
急性感染誘発脳症-4
Chenらによる2005年の研究では、急性感染誘発脳症-4（IIAE4; 疾患コード614212）に関する興味深い発見が報告されています。この研究は、日本人の女児が致死的な急性感染誘発脳症-4を発症し、彼女がCPT2遺伝子の熱感受性（thermolabile）対立遺伝子（遺伝子バリアント番号600650.0018）のヘテロ接合体（つまり、2つの異なる対立遺伝子の1つを保持している状態）であることを発見しました。彼女は熱性けいれんの際に、血清アシルカルニチン濃度が有意に上昇する症状を示しました。
CPT2遺伝子は、体内の脂肪酸代謝に関与しており、その機能不全はエネルギー生成の過程に影響を与えることが知られています。この研究では、彼女の2人の兄弟と父親も同じ対立遺伝子のヘテロ接合体であったにも関わらず、彼らは症状を示さず、非発熱時の血清アシルカルニチン濃度は正常値に比べてわずかに増加している程度でした。一方、368Iのみがヘテロ接合体である母親は、非発熱状態でのアシルカルニチン値が正常でした。
この事例は、遺伝子の異なる組み合わせがどのように特定の疾患の発症に影響を与えるか、また家族内での遺伝子の伝達が病気の表現型にどのように影響するかを示す一例です。
アレリックバリアント
.0001 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、小児期
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、筋原性、ストレス誘発性、含む
cpt2, arg631cys
幼児性カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症（600649）の患者において、Taroni et al. (val368からileへの置換（V368I）を予測する1203G-A転移、arg631からcysへの置換（R631C）を予測する1992C-T転移、met647からvalへの置換（M647V）を予測する2040A-G転移である。59人の健常対照者をスクリーニングした結果、V368I変異とM647V変異は、それぞれ対立遺伝子頻度が0.5と0.25の配列多型であることが示された。R631Cの変異は、22人の健常者、あるいは14人のCPTase II欠損症患者のうち12人の筋肉型（ミオパチー型）のCPT II欠損症患者では検出されなかった(255110)。注目すべきことに、成人のCPTアーゼII欠損患者のうち2人は、三変異型ICV対立遺伝子のヘテロ接合体であったことから、この対立遺伝子と別の変異対立遺伝子の複合ヘテロ接合体であることが示唆された。In vitroでの機能発現研究では、R631C置換がCPT IIタンパク質の触媒活性を劇的に低下させることが示された。V368I変異とM647V変異は、単独では酵素活性に影響を及ぼさないが、R631C置換の影響を悪化させた。
成人発症の（筋原性）CPT II欠損症のオランダ人患者において、Taroniら（1993）はR631C変異とS113L変異の複合ヘテロ接合を同定した（600650.0002）。また、血縁関係のないイタリア人のミオパチー患者は1対立遺伝子にR631C変異を有していた。
.0002 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、筋原性、ストレス誘発性
CTP2, SER113LEU
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症(255110)による家族性再発性ミオグロビン尿症の血縁関係のない8人の患者において、Taroniら(1993)は、CPT2遺伝子におけるホモ接合性の439C-T転移を同定し、その結果、ser133からleuへの置換(S133L)が生じた。患者の1人はDiDonatoら(1978)によって報告されていた。Taroniら(1993)は、合計25人のアレリックな疾患患者のうち、CPT IIの突然変異対立遺伝子の56%にS113L突然変異を見つけ、S113Lミスセンス突然変異がCPT II欠損症の筋原性型に見られる最も頻度の高い変化であると結論した。オランダ人患者の1人は、S113L変異とR631C（600650.0001）変異の複合ヘテロ接合体であった。In vitroでの機能発現研究により、S113L変異は正常なタンパク質合成をもたらしたが、定常状態レベルは著しく低下し、変異タンパク質の安定性が低下していることが示された。
線維芽細胞におけるin vitro機能解析により、Bonnefontら（1996）は、S113L変異は20％のCPT II残存活性を示し、長鎖脂肪酸（LCFA）酸化には影響を及ぼさないが、より重篤な幼児型障害（600649）に見られるY628S変異（600650.0005）は10％のCPT II残存活性を示し、LCFA酸化が著しく障害されることを示した。Bonnefontら（1996）は、線維芽細胞におけるLCFA酸化が障害されるためには、CPT II活性が臨界閾値以下に低下していなければならないと結論づけた。この臨界閾値は組織によって異なるため、CPT II欠損症の表現型の異質性の根拠となる。
Handigら(1996)は、近親婚のCPT II欠損症患者3例（兄弟2例といとこ1例）において、S113L変異のホモ接合性を同定した。これらの症例は5世代前の共通の祖先夫婦にまで遡ることができた。この家系は臨床的に多様性を示した。
Martinら(1999)は、血縁関係のない10家族のスペイン人患者14例中8例にS113L変異を同定した。7人はホモ接合体、1人はヘテロ接合体、6人はどちらの対立遺伝子にも変異を認めなかった。変異は3つの異なる家系に属する7人の健常な親族でヘテロ接合体の状態で発見された。
Joshiら（2012）は、S113L変異がヘテロ接合体であったストレス誘発性筋原性カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症患者2例を報告した。1人の患者は21歳の女性プロテニスプレーヤーで、運動誘発性の筋肉痛、灼熱感、近位筋脱力発作に苦しんでいた。もう一人の患者（30歳男性アマチュアマラソンランナー）は、広範囲の運動と日射による発熱で筋けいれんと横紋筋融解症を発症した。
.0003 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、筋原性、ストレス誘発性
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、小児、含む
CPT2, PRO50HIS
CPT II欠損症の筋原性型（255110）の患者において、Verderioら（1995）はCPT2遺伝子のエクソン1に665C-A転座を同定し、プロ50からヒス（P50H）への置換をもたらした。このアミノ酸置換は、異なる生物種のアシルトランスフェラーゼに高度に保存されているロイシン-プロリンモチーフの中で起こった。この変異は、イタリア系の患者の両方の対立遺伝子と、イタリア系、オランダ系、フランス系の各1人の患者の1つの対立遺伝子で検出された。
Vladutiuら(2002)は、P50H変異と切断型2-bp欠失（600650.0009を参照）の複合ヘテロ接合体であったCPT II（600649）の乳児後期型の混血の男性を報告した。生後11ヵ月で発熱後、低血糖、嘔吐、嗜眠を呈した。食事管理は成功し、5歳時には正常であった。線維芽細胞におけるCPT II活性は正常の17％であった。Vladutiuら(2002)は、P50H変異は通常遅発性疾患と関連していることを指摘し、軽症と重症のCPT2変異の複合ヘテロ接合は中間的な表現型を引き起こすと仮定した。
.0004 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症，筋原性，ストレス誘発性
CPT2、ASP553ASN
CPTⅡ欠損症の筋原性型（255110）を持つイタリア系の患者において、Verderioら（1995）は、CPT2遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン5における2173G-A転移は、asp553からasnへの置換（D553N）をもたらし、S113L（600650.0002）は、asp553からasnへの置換をもたらした。イムノブロット分析では、両変異ともタンパク質の定常状態のレベルが著しく低下しており、変異遺伝子産物の安定性が低下していることが示された。
.0005 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、乳児期
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、筋原性、ストレス誘発性、含む
CCT2, TYR628SER
Demaugreら（1991）によって最初に報告されたCPT II欠損症（600649）の乳児型において、Bonnefontら（1996）は、tyr628-to-ser（Y628S）置換をもたらすCPT2遺伝子のホモ接合性の2399A-C転座を同定した。線維芽細胞を用いたin vitroの機能解析では、Y628S変異ではCPT IIの残存活性が10％であり、長鎖脂肪酸の酸化が著しく障害されるのに対し、より重症度の低いミオパチー型(255110)に見られるS113L(600650.0002)変異では、CPT IIの残存活性が20％であり、LCFAの酸化には影響がないことが示された。Bonnefontら(1996)は、線維芽細胞におけるLCFA酸化が障害されるためには、CPT II活性が臨界閾値以下に低下していなければならないと結論づけた。この臨界閾値は組織によって異なるため、CPT II欠損の表現型の異質性の根拠となる。
Martinら(1999)は、1対立遺伝子にY628S変異を持つCPT II欠損症のミオパチー型患者を報告した。
.0006 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、小児型
CPT2、GLU174LYS
CPT II欠損症の幼児型（600649）を持つ2人の日本人兄妹において、山本ら（1996）はCPT2遺伝子の2つの変異（glu174-to-lys（E174K）置換をもたらす621G-A転移と、phe383-to-tyr（F383Y；600650.0007）置換をもたらす1249T-A転移）の複合ヘテロ接合を同定した。
.0007 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症（小児
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、筋原性、ストレス誘発性、含む
cpt2, phe383tyr
山本ら(1996)による小児CPT II欠損症(600649)の日本人患者2名に複合ヘテロ接合状態で認められたCPT2遺伝子のphe383-to-tyr(F838Y)変異については、600650.0006を参照。
Aokiら(2007)は、ホモ接合性F383Y変異を伴うCPT II欠損症(255110)のミオパチー型の21歳の日本人女性を報告した。19歳のときと21歳のときに、ウイルス性疾患の際に筋肉痛、暗色尿、血清クレアチンキナーゼ上昇のエピソードがみられた。残存CPT2活性は正常対照の2〜7％であり、著者らは、通常、より重症の疾患と関連していると指摘した。家族歴では、兄と姉が幼児期に死亡している。
.0008 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、筋原性、ストレス誘発性
cpt2, arg503cys
Vladutiuら（1998, 2000）は、CPT2遺伝子の高度に保存された領域におけるarg503-to-cys（R503C）変異がヘテロ接合体である女性、父親、息子の家族を報告した。塩基配列の解析では、CPT2に他の変化は認められなかった。54歳の母親は、リンパ芽細胞（正常の47％）、線維芽細胞（43％）、骨格筋（13％）におけるCPT II活性（255110）の低下に伴う、進行性の筋力低下とミオパチーの症状を35年間患っていた。彼女の26歳の息子は生涯にわたってミオパチーの病歴があったが、祖父は小児期に軽い筋力低下があっただけであった。息子は4歳の時に手術中に悪性高熱を起こし、CPKが5,000mU/mLを超えた。CPT2遺伝子のV368IとM647Vの多型（600650.0001を参照）を解析したところ，この家系では変異対立遺伝子が368Iと647Mに連鎖しており，正常対立遺伝子が罹患患者とその息子では647Vに，患者の父親では647Mに連鎖していた．RYR1（180901）およびCACNL1A3（114208）遺伝子の骨格筋に影響を及ぼす悪性高熱症関連変異と同様に、この家族における臨床的、生化学的および遺伝学的証拠から、CPT2のR503C置換は、特異的麻酔薬曝露後にのみ顕在化する潜在性ミオパチーを引き起こす可能性が示唆された。
.0009 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、ミオパシー、ストレス誘発性
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、致死性新生児、含む
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、小児期、含まれる
cpt2、2-bp欠失、1237agおよびphe448leu
Taggartら(1999)は、413delAGと呼ばれる2-bpの欠失とphe448からleuへの置換(F448L)を持つCPT2対立遺伝子とS113L(600650.0002)変異の複合ヘテロ接合体であった、遅発性CPT II欠損症(255110)の4人のアシュケナージ・ユダヤ人患者を報告した。2bpの欠失は420残基で早期終止コドンを引き起こす。従って、F448Lの変化は切断されたタンパク質には含まれず、機能的意義はない。
Elpelegら（2001）は、CPT2遺伝子のエクソン4に1-bpの欠失（1237delAGと命名）とF448L変異の2つの変異を持つ対立遺伝子をホモ接合体で持つ、CPT II欠損症（608836）の出生前形態のアシュケナージ・ユダヤ人の兄弟2人を報告した。両兄妹とも妊娠5ヶ月目に脳室周囲の石灰化と著しい腎臓肥大を認めた。リンパ球中のCPT II活性は検出されなかった。1237delAG変異は正常の65％の長さで切断された蛋白質になると予測された。Taggartら(1999)の所見を参照して、アレリックら(2001)はこの対立遺伝子がアシュケナージ・ユダヤ人集団に多いことを示唆した。
Vladutiuら(2002)は、2-bp欠失とP50H(600650.0003)変異の複合ヘテロ接合体であったCPT II(600649)の後期乳児型とエピソード性低血糖を有する混血の男性乳児を報告した。CPT IIの致死的新生児型を有するアシュケナージ・ユダヤ系の男性乳児は、2-bp欠失と3-bp欠失／5-bp挿入（600650.0014）の複合ヘテロ接合体であった。
.0010 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、致死性新生児型
CTP2、1-bp挿入／25-bp欠失、NT534
4人の兄弟が新生児CPT II欠損症で死亡したモロッコの家族(608836)において、Smeetsら(2003)はCPT2遺伝子の新規スプライス部位変異を同定した：イントロン2のスプライスアクセプター部位のGからAへの転移である(IVS2-1G-A; 600650.0011)。mRNAレベルでの研究から、罹患児はコドン534（534insT）にスレオニンが挿入され、その後25bp（534-558塩基）が欠失したホモ接合体であることが示された。しかし、ゲノムDNAを調べたところ、すべての患者がこの534insT/del25変異と、もう一方の対立遺伝子にある新規スプライス部位変異の複合ヘテロ接合体であることが判明した。この結果は、変異がスプライシング異常やナンセンスを介するメッセンジャー崩壊を引き起こす場合、mRNAレベルでの変異検出が不完全であることを強調するものであった。
.0011 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、致死性新生児期
CTP2、IVS2AS、G-A、-1
Smeetsら(2003)による新生児CPT II欠損症(608836)の兄弟姉妹に複合ヘテロ接合状態で見つかったCPT2遺伝子のスプライス部位変異(IVS2-1G-A)についての考察は、600650.0010を参照。
.0012 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、致死性新生児期
cpt2、11-bp重複、nt997
Wittら(1991)によって最初に報告された致死性新生児CPT II欠損症(608836)の2兄妹において、Gelleraら(1992)はCPT2遺伝子のエクソン4(ヌクレオチド997-1007)にヘテロ接合性の11-bp挿入変異を同定した。この挿入により、CPT2タンパク質のC末端が約350アミノ酸切断されると予測される早期終結シグナルが生じた。罹患していない母親は挿入変異を持っていたが、父親には野生型対立遺伝子しかなかった。Gelleraら（1992）は、罹患した兄弟姉妹にはさらに未同定のCPT2変異が存在すると結論づけた。患者の培養線維芽細胞ではCPT II活性が92％減少し、蛋白質は実質的に欠損しており、CPT2の完全欠損は致死的状態であることを示している。
.0013 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、致死性新生児期
CPT2、プロ227レウ
新生児致死性CPT II欠損症(608836)のハイチ人未熟児において、Taroniら(1994)はCPT2遺伝子のエクソン4にホモ接合性の変異を同定し、その結果pro227からleuへの置換(P227L)が生じた。線維芽細胞のウェスタンブロット分析ではCPT2タンパク質は検出されず、in vitro分析では新たに合成されたCPT IIの量は正常であり、酵素の安定性が低下していることが示唆された。CPT II残存活性は正常コントロール値の15％未満であった。両親はヘテロ接合体であった。
Isacksonら（2008）は、致死的な新生児CPT II欠損症のアフリカ系アメリカ人患者において、ホモ接合性のP227L変異を同定した。この患者は出生時は正常であったが、保育所で低血糖を起こした。また、心ブロック、多発性嚢胞腎、てんかん発作を起こし、生後14日で死亡した。実験室調査では、血漿中のカルニチン種が有意に増加していた。Isacksonら（2008）は、P227Lの置換がβ2鎖のC末端に位置していることに注目した。著者らは、影響を受けた残基は活性部位に近くないので、この変異は酵素の安定性に影響すると推測している。
.0014 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、致死性新生児期
CTP2、3-bp欠損／5-bp欠損、NT109
Albersら(2001)によって最初に報告されたCPT II (608836)の致死的新生児型を持つアシュケナージ・ユダヤ系の男性乳児において、Vladutiuら(2002)はCPT2遺伝子の2-bp欠失(600650.0009参照)と109AGC-GCAGC変化(3-bp欠失と5-bp挿入)の複合ヘテロ接合を同定した。乳児は生後3日目に死亡した。CPT II活性は線維芽細胞および骨格筋においてそれぞれ正常の6％および18％であった。
.0015 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症，筋原性，ストレス誘発性
cpt2, glu454ter
Orngreenら(2005)は、水泳練習の前夜にアルコールを摂取し、食事をとらなかった後に横紋筋融解症のエピソードを経験した男性において、CPT2遺伝子のヘテロ接合性のglu454-to-ter(E454X)変異を同定した。残存CPT2酵素活性は正常コントロール値の46％であり、生化学的研究では、長時間の運動による脂肪酸酸化障害が示され、これはストレス誘発性の筋原性CPT II欠損症と一致した(255110)。Orngreenら(2005)は、E454X切断CPT2タンパク質が酵素複合体の4量体構造に取り込まれ、ドミナントネガティブ効果をもたらし、CPT2変異のヘテロ接合体保有者の中には症状を呈する者もいる可能性を示唆した。
.0016 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、筋原性、ストレス誘発性
CPT2, ASP213GLY
Orngreenら(2005)は、運動不耐性と筋けいれんを有する女性において、CPT2遺伝子のヘテロ接合性のasp213-to-gly(D213G)変異を同定した。残存CPT2酵素活性は正常コントロール値の65％であり、生化学的研究は長時間の運動による脂肪酸酸化障害を示し、これはストレス誘発性筋原性CPT II欠損症と一致する(255110)。D213Gの置換はタンパク質の高度に保存されたドメインに存在し、著者らはこの変化が正常な酵素機能を損なう可能性を示唆した。この女性には、CPT2遺伝子の複合ヘテロ接合体変異による筋原性CPT II欠損症の子供が2人いた： D213GとS113Lであった（600650.0002）。無症状の父親はS113L変異のヘテロ接合体であった。Orngreenら(2005)は、CPT2遺伝子変異のヘテロ接合体保因者の中には症候性のものもあることを示唆した。
.0017 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、乳児期
CPT2、TYR120CYS
乳児CPT II欠損症（600649）の患者において、Isacksonら（2008）は、CPT2遺伝子におけるホモ接合性の359A-G転移を同定し、その結果、tyr120からcys（Y120C）への置換が生じた。この変異の位置は活性部位に干渉すると予測された。CPT2活性はコントロール値の2.5％であった。患者は生後15ヵ月で低血糖性脳症と肝腫大を伴う発熱エピソードを呈した。神経学的には完全に回復し、適切な治療により経過は良好であった。
.0018 脳症、急性、感染誘発性、感受性、4
cpt2、phe352cysおよびval368ile
Chenら（2005）は、日本人の小児において、CPT2遺伝子の2つの熱分解性多型と感染誘発性急性脳症-4（IIAE4；614212）感受性との関連を見いだした。バリアントは、phe352-to-cys（F352C）置換をもたらす1055T-G転位（rs2229291）と、val368-to-ile（V368I）置換をもたらす1102G-A転位（rs1799821）であった。アレリックな疾患患者13人のうち4人（30.8％）がこれらのアレリックを持っていたのに対し、対照79人のうち6人（7.6％）が持っていた（pは0.025未満）。COS-7細胞を用いたin vitroの機能研究では、352C/368I対立遺伝子は37℃で活性が有意に低下し（野生型に比べて34.7％）、41℃ではさらに低下した（37℃では野生型の30％以下）。352C/368V対立遺伝子は、37℃では野生型の62.8%とそれほど深刻な活性低下を示さず、41℃ではさらに低下した。Chenら(2005)は、日本におけるF352Cの対立遺伝子頻度は0.21であり、このバリアントは白人では報告されていないと述べている。V368Iの対立遺伝子頻度は日本では0.70、南ヨーロッパの集団では0.51である。ウイルス関連脳症は、12〜48時間以内の高熱と熱性けいれんを特徴とし、しばしば昏睡、多臓器不全、高い罹患率と死亡率に至る。Chenら(2005)は、CPT2遺伝子の熱分解性多型変異を持つ患者では、しばしば絶食を伴う高熱が持続し、全身的かつ代謝的なエネルギー危機を引き起こすことを示唆する所見であると結論づけた。
Yaoら（2008）によるin vitro研究では、F352C/V368Iバリアントタンパク質はCPT2ホモ四量体に対してドミナントネガティブ効果を発揮し、野生型に比べて半減期が短く、細胞内の不安定性と一致することが示された。この研究では、CPT2活性の減弱が、高温におけるATPレベルの低下と関連していることから、耐熱性も確認された。Yaoら（2008）は、ATP枯渇が血液脳関門透過性の亢進を引き起こし、罹患者の脳浮腫の一因となる可能性があると仮定した。
篠原ら（2011）は、日本人感染性急性脳症患者29例において、CPT2遺伝子のエクソン4における352Cバリアントの頻度が対照群と比較して有意に高いことを見いだした（27.6 vs 13.5％、オッズ比2.44、p = 0.011）。352Cを有する患者はすべて368I対立遺伝子と647M対立遺伝子（CIMハプロタイプ）を有していた。臨床診断で急性壊死性脳症と診断された患者と、二相性発作と遅発性拡散低下を伴う急性脳症の患者で対立遺伝子頻度に差はなく、予後の良し悪しにも相関はなかった。
Makら（2011）は、致死的なウイルス性急性脳症を呈した香港の血縁関係のない中国人男児2例を報告した。両者ともF352Cはヘテロ接合体、V368Iはホモ接合体であった。感染因子は、1例がコクサッキーウイルスA群、もう1例がインフルエンザA H1亜型であった。両者とも高熱、てんかん発作を呈し、脳浮腫と多臓器不全を伴って急速に悪化した。血漿中アシルカルニチンは無症状の両親を含むすべての変異保有者で増加していた。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
