CPS1

carbamoyl phosphate synthase I
carbamoyl-phosphate synthase 1, mitochondrial
carbamoyl-phosphate synthase, mitochondrial precursor
carbamoylphosphate synthetase I
CPSase I
CPSM_HUMAN

カルバモイルリン酸合成酵素I（CPS I、EC 6.3.4.16）は、肝臓の尿素サイクルにおいて、アンモニア、重炭酸塩、および2分子のATPからカルバモイルリン酸を合成する役割を果たします。この反応は尿素サイクルの最初のステップであり、体内で生成されたアンモニアの無害化に不可欠です。CPS Iはミトコンドリア内に存在し、肝尿素サイクルにおける律速酵素として機能します。

一方、CPS IIは細胞質に存在する別のアイソザイムで、ピリミジン生合成に関与するCAD三機能性タンパク質（CAD trifunctional protein of pyrimidine biosynthesis）の一部を形成します。CPS IIをコードする遺伝子は染色体2p21に位置しています。CADタンパク質は、ピリミジンの生合成経路において複数の反応を触媒することから「多機能」と呼ばれており、細胞の核酸合成に必要なピリミジン塩基の供給を支援します。

CPS IとCPS IIは、それぞれ異なる代謝経路に関与するものの、両者はカルバモイルリン酸を合成する共通の機能を持ちます。この機能的類似性にもかかわらず、彼らが担う生物学的役割と細胞内での位置は異なります。CPS Iの活動は尿素サイクルと窒素の排泄に重要であり、CPS IIは細胞の成長と分裂に必要な核酸の生合成に貢献しています。

CPS1遺伝子は、カルバモイルリン酸合成酵素I（carbamoyl phosphate synthetase I）をコードしています。この酵素は、主に肝臓に存在し、体内の窒素代謝における重要な初期段階に関与する尿素サイクルの第一段階を担っています。尿素サイクルは、体内で代謝されたタンパク質から発生するアンモニアなどの余分な窒素化合物を無毒化し、尿素として体外に排泄するプロセスです。このサイクルにより、血中のアンモニア濃度が安全なレベルに保たれます。

カルバモイルリン酸合成酵素Iの役割は、アンモニアと二酸化炭素を利用してカルバモイルリン酸を合成することにあります。この反応は、尿素サイクルの最初のステップであり、過剰な窒素が尿素に変換される過程での基礎を築きます。このプロセスは肝臓内で行われ、生成された尿素は最終的に血流を通じて腎臓に運ばれ、尿として排泄されます。

CPS1遺伝子の変異は、カルバモイルリン酸合成酵素Iの活性不足につながり、尿素サイクル障害と呼ばれる遺伝性の代謝異常を引き起こす可能性があります。この障害により、体内にアンモニアが蓄積し、重篤な健康問題や神経学的障害を引き起こす可能性があります。

{Pulmonary hypertension, neonatal, susceptibility to}　新生児肺高血圧感受性 615371 3　

Carbamoylphosphate synthetase I deficiency　カルバミルリン酸合成酵素Ⅰ欠損症 237300 AR　3　

Lusty（1978年）はラットの肝臓ミトコンドリアからカルバミルリン酸合成酵素I（CPS1）を精製し、PiersonとBrien（1980年）はヒトの肝臓からCPS1を精製しました。これらの研究はCPS1の存在とその基本的な性質を初めて示したものです。

Haraguchiら（1991年）はヒトの肝臓cDNAライブラリーからCPS1のcDNAをクローニングし、その塩基配列を決定しました。彼らが報告した全長配列は、1,500アミノ酸の前駆体ポリペプチドをコードし、その分子量は165kDと推定されました。このヒトのCPS1は、ラットの酵素前駆体と94.4%のアミノ酸相同性を示し、種間での高い保存性を反映しています。

Hoshideら（1993年）は、Haraguchiらによって報告されたCPS1のcDNA塩基配列を修正しました。彼らの研究によれば、165kDのプロ酵素は細胞質で産生された後、ミトコンドリアに輸送され、そこで160kDの成熟型に切断されます。さらに、CPS1は主に肝臓と腸粘膜の上皮細胞で発現していることが明らかにされました。

Nyunoyaら（1985年）は、ラットのCPS1遺伝子の特徴を明らかにし、この分野の理解をさらに深めました。

これらの一連の研究は、CPS1の分子遺伝学的特性、発現パターン、およびその機能的重要性に光を当て、特に窒素代謝とアンモニアの解毒におけるその役割を強調しています。

Summarら（2003年）とHaberleら（2003年）の研究により、CPS1（カルバモイルリン酸シンターゼ1）遺伝子の詳細な構造が明らかにされました。CPS1遺伝子は、38のエクソンを含むことが確認され、その全塩基配列と構造が報告されています。CPS1は、尿素回路の最初のステップを触媒する重要な酵素であり、アンモニアの解毒と尿素の生成に不可欠です。

CPS1遺伝子の構造に関するこのような詳細な理解は、CPS1遺伝子の変異が引き起こす代謝異常症であるカルバモイルリン酸シンターゼ1欠損症（CPS1D）の診断や治療において重要です。CPS1Dは、新生児期に高アンモニア血症を引き起こす遺伝性疾患で、未治療の場合、神経学的障害や死亡につながる可能性があります。

これらの研究によって、CPS1遺伝子の変異が特定され、CPS1Dの患者に対する遺伝子診断が可能になります。また、遺伝子の構造を理解することで、変異の影響を受けるエクソンやタンパク質の特定の領域を特定し、病態生理や治療法の開発に繋がる洞察を得ることができます。このように、CPS1遺伝子の研究は、代謝異常症のより良い理解と管理に貢献しています。

カルバモイルリン酸合成酵素（CPS1）の構造遺伝子のマッピングに関する研究は、その遺伝子がヒトの2番染色体に位置していることを示しています。Adcockら（1984年）による初期の研究では、体細胞ハイブリッドのcDNA遺伝子プローブを使用して、この遺伝子が2番染色体の短腕（2p）に割り当てられることが報告されました。その後、Adcock and O’Brien（1984年）は1.6kbのcDNA断片を用いた体細胞ハイブリッド解析によって、CPS1を2pに位置づけました。

しかし、Summarら（1995年）の研究では、物理的マッピングのために蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）技術を使用し、CPS1遺伝子を2q34-q35にマッピングしました。これは、連鎖地図を作成するためにCEPHファミリーを用いた結果と一致しています。さらに、Hoshideら（1995年）もFISHによりCPS1遺伝子を2q35にマッピングし、この位置情報を確認しました。

マウスにおけるCPS1遺伝子のホモログは、Helouら（1997年）によって1番染色体にマッピングされました。これらの研究は、CPS1遺伝子の正確な位置を特定し、人間と他の哺乳類での遺伝子の保存された位置関係を明らかにするのに役立ちます。特に、人間ではCPS1遺伝子が2q34-q35に位置していることが確定しています。

CPS I（カルバモイルリン酸シンターゼ I）は、アンモニアと重炭酸塩をカルバミルリン酸に変換する触媒であり、この反応には補酵素であるN-アセチルグルタミン酸（NAG）が必要です。ミトコンドリアヌクレオイドは、ミトコンドリアDNA（mtDNA）ゲノムとmtDNAの複製、転写に関与するタンパク質を含む大きな複合体です。Bogenhagenらは、CPS1が精製されたHeLa細胞ヌクレオイドと結合し、mtDNAと共役してヌクレオイドのコアタンパク質であることを示しました。

Kimらは、KRASとLKB1の両方を欠損したヒト非小細胞肺がん（NSCLC）細胞と腫瘍が窒素代謝の乱れを示すことを発見しました。CPS1は尿素サイクル酵素であり、ミトコンドリア内でアンモニアと重炭酸塩からカルバモイルリン酸を生成し、窒素廃棄を開始します。CPS1の発現はLKB1によってAMPKを介して抑制され、NSCLCではCPS1の発現がLKB1と逆相関します。CPS1をサイレンシングすると、KL細胞で細胞死が誘導され、腫瘍増殖が抑制されますが、この細胞死はアンモニア毒性ではなくピリミジン枯渇によるものです。

Liらは、腫瘍抑制因子p53が尿素サイクルを抑制し、アンモニア代謝を制御することを報告しました。CPS1、OTC、ARG1の転写をダウンレギュレーションすることで、p53は尿素生成とアンモニアの除去を抑制し、腫瘍増殖を抑制します。アンモニアの蓄積は、ポリアミン生合成の低下と細胞増殖の阻害につながります。これらの研究は、CPS1を含む尿素サイクル酵素が、がん細胞の代謝と増殖にどのように関与しているかを示すものであり、特にがん治療において重要な標的となり得ることを示しています。

Summarら（2003年）は、CPS1遺伝子に14の多型を同定しました。この発見は、カルバモイルリン酸合成酵素I（CPS I）欠損症の遺伝的多様性を示唆しています。

カルバミルリン酸合成酵素Ⅰ欠損症

CPS I欠損症は、体内のアンモニアを尿素に変換する過程で初期段階を担う酵素の活性不足によって引き起こされる遺伝性代謝疾患です。Hoshideら（1993年）は、新生の日本人女児でCPS1遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異を同定し、この変異がmRNAのコード領域に9bpの欠失をもたらすスプライス部位の変化を引き起こしたことを報告しました。

Finckhら（1998年）は、生後11日で死亡した男性乳児で重症型のCPS I欠損症を引き起こすCPS1遺伝子のホモ接合体変異を同定しました。この研究で、両親が血族であることも報告されています。

Haberleら（2003年）は、6人のCPS I欠損症患者においてCPS1遺伝子の9個の新規変異を同定し、Kurokawaら（2007年）は、CPS I欠損症と診断された18人の日本人患者のうち16人で、19の新規変異を含む25の異なる変異を特定しました。これらの研究は、遺伝子型と表現型の相関が観察されなかったことを示しています。

Haberleら（2011年）は、24年間にわたって集められた205人のCPS I欠損症患者の組織とDNAサンプルを分析し、130の新規変異を含む192の異なる病原性変異をCPS1遺伝子に同定しました。これらの変異の多くがプライベート変異であることが確認され、数少ない再発変異は特定のDNA領域で発生する傾向にありました。

Huら（2014年）は、トルコ人集団でCPS1遺伝子に再発性の創始者変異を特定しました。これらの研究は、CPS I欠損症の遺伝的基盤が非常に多様であることを示し、特定の遺伝子変異がどのように疾患に影響を与えるかを理解する上で重要な情報を提供しています。

新生児肺口渇圧症感受性

Pearsonら（2001）の研究では、新生児の持続性肺高血圧症（PHN）と、CPS1遺伝子のT1405N多型（608307.0006）との間に関連があることが報告されました。この多型は、アルギニンやシトルリンの血漿レベルとも関連しており、新生児のPHNリスクに影響を及ぼす可能性があります。CPS1遺伝子は、尿素回路の酵素であり、体内のアンモニア処理に重要な役割を果たします。T1405N多型の存在は、この酵素の活性に変化をもたらし、それが新生児の肺の血圧に影響を与える可能性があると考えられます。

また、Summarら（2004）による研究では、この同じCPS1遺伝子の多型が、骨髄移植後に発生する可能性がある静脈閉塞性疾患のリスク要因としても関与していることが示されました。これらの研究は、CPS1遺伝子のT1405N多型が特定の病態の発生リスクに影響を及ぼす可能性があることを示しており、遺伝的要因がこれらの疾患の発生にどのように関与しているかの理解を深めるための重要な手がかりを提供しています。

大腸菌において、カルバモイルリン酸合成酵素は、構造的に異なる2つのポリペプチド、αとβの二量体で構成されています（Trotta et al., 1971）。Nyunoyaら（1985年）の研究では、ラットのCPS1タンパク質のアミノ酸配列が大腸菌および酵母のカルバモイルリン酸合成酵素の配列と相同であることが明らかにされました。特に、ラットのCPS1は、大腸菌および酵母の酵素の小サブユニットと大サブユニットの両方の配列全体を含んでいます。この発見は、これらの遺伝子が共通の祖先遺伝子から派生したこと、そして哺乳類のCPS1遺伝子は、2つの別々の祖先ユニットからの遺伝子座の融合または重複によって生じたという強力な証拠を提供します（Schofield, 1993も参照）。

この情報は、生物間での遺伝子の進化過程を理解する上で重要な意味を持ちます。共通の祖先からの遺伝子の融合や重複によって新しい遺伝子やタンパク質が進化することは、生命の多様性を形成する基本的なメカニズムの一つです。この過程を通じて、生物は新しい機能を獲得し、様々な環境に適応してきました。

Khojaらによる2018年の研究では、成体マウスの肝臓でカルバモイルリン酸合成酵素1（Cps1）を条件付きで欠損させた動物モデルが作成されました。このCps1ノックアウトマウスは、重度の体重減少を経験し、4週間以内に死亡しました。Cps1は、肝臓での尿素サイクルの初期段階でアンモニアを処理するための重要な酵素であり、その欠損は野生型マウスと比較して血漿アンモニア濃度の顕著な上昇と重度の高アンモニア血症を引き起こしました。高アンモニア血症を示したCps1ノックアウトマウスでは、血漿グルタミン濃度も上昇しましたが、オロチン酸濃度は正常範囲内でした。

さらに、Cps1ノックアウトマウスでは、血漿中の複数のアミノ酸濃度に顕著な変化が見られました。具体的には、タウリン、セリン、アスパラギン、グリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジンの濃度が増加し、メチオニンとセリンの濃度は減少しました。特に注目すべきは、ホモアラニン（α-アミノ酪酸としても知られる）の濃度が著しく増加し、これはCps1活性の破壊に伴い肝臓で広範なアミノ酸異常が生じたことを示しています。

この研究では、マウスの肝臓にCps1を直接発現させることで、Cps1ノックアウトマウスの致死を防ぎ、血漿中のアンモニアとグルタミン濃度を正常化させることができました。また、女性のCps1ノックアウトマウスは、男性と比較して生存するためにより高いレベルの肝Cps1発現を必要としました。この研究は、Cps1が尿素サイクルとアミノ酸代謝において重要な役割を果たしていること、およびCps1の欠損が生体に及ぼす影響についての理解を深めるものです。

アレリックバリアント（13の選択された例）：Clinvarはこちら

.0001 カルバモイルリン酸合成酵素I欠損症
CPS1, 9-BP 欠失
Hoshideら(1993)は、血縁関係にある両親を持つ新生児の日本人女児におけるCPS I欠損症(237300)の分子基盤を決定した。ノーザンブロットとウェスタンブロットにより、CPS I mRNAと酵素タンパク質の顕著な減少が示された。CPS1遺伝子のゲノムDNA塩基配列決定により、スプライス供与部位のエクソンの最後のヌクレオチドで840G-C転位が証明され、その結果、CPS1 mRNAのヌクレオチド832-840の9bpが欠失した。患者はホモ接合体であり、両親、姉妹、兄弟はヘテロ接合体であった。

.0002 カルバモイルリン酸合成酵素I欠損症
CPS1, THR544MET
重症型のCPS I欠損症（237300）で生後11日で死亡した男性乳児において、Finckhら（1998）はCPS1遺伝子のホモ接合性のthr544-to-met（T544M）変異を同定した。両親は血縁関係にあった。

.0003 カルバモイルリン酸合成酵素I欠損症
CPS1, GLN44TER
CPS I欠損症(237300)の患者において、Iharaら(1999)はCPS1遺伝子のC-T変化を同定し、コドン44にナンセンス変異(Q44X)を生じた。

黒川ら（2007年）は、血縁関係のない2人の日本人CPS I欠損症患者においてQ44X変異を同定した。

.0004 カルバモイルリン酸合成酵素I欠損症
CPS1, HIS337ARG
青島ら（2001）は、CPS1遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合について、9日目に重度の高アンモニア血症を伴う嗜眠とうなり声を示した日本人女児で報告した。この女児は、血中グルタミンおよびグルタミン酸濃度が上昇し、血中シトルリン濃度が低く、オロチン酸尿が認められなかったことから、CPS I欠損症（237300）が疑われた。生後16ヵ月で、酵素学的にCPS I欠損症と診断された。この症例の2つの変異は、his337からargへの置換（H337R）をもたらす1010A-G転移と、コドン238-362の375bpのインフレーム欠失をもたらす4.2kbの欠失（608307.0005）であった。3つのエクソンがスキップされた。

.0005 カルバモイルリン酸合成酵素i欠損症
cps1、4.2-kb欠失
青島ら(2001)によるCPS I欠損症(237300)の日本人女児で複合ヘテロ接合状態で見つかったCPS1遺伝子の4.2kb欠失については、608307.0004を参照。

.0006 カルバモイルリン酸合成酵素I多型
肺高血圧症、新生児、感受性、含む
CPS1, THR1405ASN (rs7422339, rs1047891)
肺高血圧症、新生児、感受性

Pearsonら(2001)は、特発性肺高血圧症(PHN; 615371)の新生児31例(うち6例は特発性)の研究で、PHNとCPS1遺伝子の4332C-Aトランスバージョン(thr1405からasnへの置換)との間に関連(p = 0.05)を発見した。

608307.0012およびSolomonら(2011)を参照。Solomonら(2011)は、T1405N置換(rs1047891)はc.4217C-A転座に起因し、異なる番号体系に基づいてTHR1406ASNと呼ばれることもあると述べている。

骨髄移植後の静脈閉塞性疾患、感受性

Summarら（2004）は、T1405N多型が骨髄移植後の静脈閉塞性疾患の危険因子であることを示唆している。Lanpherら(2006)は、これらの研究は、尿素サイクルを介したフラックスの変化が、異なる複雑な表現型の病因において、二次的に一酸化窒素代謝に影響を与えるという仮説を支持するものであると述べている(Scagliaら、2004)。

ホモシステインレベル

血漿中のホモシステイン（Hcy）濃度の上昇（603174参照）は、心血管系疾患の危険因子であり、アテローム性動脈硬化症の前駆症状である血管障害において病因的役割を果たす可能性がある。Langeら（2010）は、Cebu Longitudinal Health and Nutrition Survey（CLHNS）から得られた1,786人の血縁関係のないフィリピン人女性を対象に、Hcyに関するゲノムワイド関連研究を行った。最も強く関連した一塩基多型（SNP）であるrs7422339（p = 4.7 x 10(-13)）は、CPS1のT1405Nをコードし、Hcyレベルの変動の3.0％を説明した。広く研究されているMTHFR C677T SNP (rs1801133; 607093.0003)も非常に有意であり（p = 8.7 x 10(-10)）、形質変異の1.6％を説明した。1,679人のCLHNS若年成人子孫におけるこれら2つのSNPのフォローアップ遺伝子型決定では、MTHFR C677T SNPはHcyと強く関連し（p = 1.9 x 10(-26)）、性別を合わせた子孫における変動の5.1％を説明した。一方、CPS1バリアントは女性においてのみ有意であった。全サンプルの複合解析では、MTHFRバリアントが子孫のHcyとより強く関連していることが確認された。子供ではCPS1とMTHFR SNPsの間に正の相乗効果があることを示す証拠があったが、母親では相互作用を示す有意な証拠はなかった。著者らは、Hcyに対する遺伝的影響は発達段階によって異なる可能性を示唆した。

.0007 カルバモイルリン酸合成酵素I欠損症
CPS1, GRI982ASP
黒川ら(2007)は、血縁関係のない日本人乳児2人のCPS I欠損症(237300)において、CPS1遺伝子のエクソン24にヘテロ接合性の2945G-A転移を同定し、gly982からaspへの置換(G982D)をもたらした。男性の乳児はCPS1遺伝子の別の病原性突然変異の複合ヘテロ接合体であったが、女性の乳児では2番目の突然変異は同定されなかった。両症例とも生後数ヵ月で死亡した。

.0008 カルバモイルリン酸合成酵素i欠損症
CPS1, 1-bp 欠失, 1528G
血縁関係のない2人の日本人CPS I欠損症患者(237300)において、黒川ら(2007)はCPS1遺伝子のエクソン14に1-bpの欠失(1528delG)を同定し、その結果フレームシフトが起こり、コドン514で早期終止した。男性患者はこの変異のホモ接合体であり、生後4日で死亡した。女性患者は別のCPS1突然変異との複合ヘテロ接合体であり、肝酵素活性が17％残存し、精神発達障害もなく生存していた。

.0009 カルバモイルリン酸合成酵素I欠損症
CPS1, ARG787TER
血縁関係のない2人の日本人CPS I欠損症患者(237300)において、黒川ら(2007)はCPS1遺伝子のエクソン19にヘテロ接合性の2359C-T転移を同定し、arg787からterへの置換(R787X)をもたらした。両患者とも、別のCPS1遺伝子変異の複合ヘテロ接合体であった。

.0010 カルバモイルリン酸合成酵素I欠損症
CPS1, IVS29DS, G-C, +1
CPS I欠損症(237300)の非常に多様な症状を示すレバノン人男性とその孫において、Klausら(2009)はCPS1遺伝子の2つのスプライス部位変異の複合ヘテロ接合を同定した：イントロン29のG-C転位(3558+1G-C)はエクソン29の消失をもたらし、イントロン34のT-C転位(4101+2T-C; 608307. 0011）により、エクソン34のインフレーム欠失、またはイントロン34内の暗号ドナースプライス部位を用いた場合には42bpのインフレーム挿入が生じた。祖父は45歳の時にアンモニアの増加に伴う急性の錯乱を呈し、その後治療されたが、孫は2日目に脳症を呈し、肺炎のエピソード中に3歳で死亡した。大腸菌でのクローニング実験から、対立遺伝子発現の割合が2人の患者で異なっていることが示された。重症の孫は、4101+2T-C変異の発現が祖父に比べて3倍高く、両変異の発現は等しかった。この対立遺伝子発現の偏りのメカニズムは不明であったが、Klausら（2009年）は、それがこの家系の臨床的ばらつきの一因であると結論している。

.0011 カルバモイルリン酸合成酵素i欠損症
CPS1, IVS34DS, T-C, +2
Klausら(2009)によるCPS I欠損症(237300)の非常に多様な症状を持つレバノン人男性とその孫において複合ヘテロ接合状態で発見されたCPS1遺伝子のイントロン34におけるT-to-C転移(4101+2T-C)については、608307.0010を参照。

.0012 重要性不明のバリアント
CPS1, Gly530VAL
このバリアントは、新生児肺高血圧症(615371)への感受性への寄与が確認されていないため、意義不明のバリアントに分類されている。

重症の術後新生児肺高血圧症であったVACTERL関連（192350を参照）の新生児において、Solomon et al. (2011)は、CPS1遺伝子の1589G-Tのヘテロ接合性を同定し、その結果、重炭酸リン酸化ドメインの保存残基のgly530からvalへの置換(G530V)が生じており、また、PHN感受性とすでに関連していたCPS1のT1405N置換(608307.0006)のヘテロ接合性も同定した。両変異は健常な一卵性双生児にもみられ、父親から受け継いだものであった。G530Vの変異は民族的に一致した100本の染色体には見られず、いくつかのプログラムによって発症が予測された。

.0013 カルバモイルリン酸合成酵素i欠損症
CPS1, 3-bp 欠失, VAL1013DEL
Huら（2014）は、CPS1遺伝子のc.3037_3039del（p.Val1013del）における3-bp欠失をホモ接合性とするトルコ系CPS I欠損症（237300）患者11人を同定した。11人の患者（女性6人、男性5人）はすべて新生児期発症で、1日目から6日目の間に発症し、新生児期または乳児期に死亡した。家族の一部はトルコの東部地域出身であったが、それらの間には明らかな関係はなかった。DNAが入手できた両親（11家族中5家族）はすべてそれぞれの突然変異の保因者であり、それぞれの親の対立遺伝子に分離が確認された。11人すべての患者について臨床情報が得られ、すべての症例でCPS I欠損症の重症度が確認された（例えば、最大アンモニア値は970～2,957μmol/L）。

このバリアントはExome Aggregation Consortium（ExAC）ブラウザでは検出されなかった（Hamosh, 2015）。

www.omim.org/entry/608307