CLN3

BATTENIN
BTN1
BTS
ceroid-lipofuscinosis, neuronal 3
CLN3_HUMAN
JNCL
MGC102840

CLN3遺伝子によってコードされるタンパク質の役割は、その多様な細胞内機能を通じて、細胞生物学における基本的なプロセスに深く関与していることを示しています。CLN3タンパク質がリソソームの機能と細胞内コミュニケーションにおいて中心的な役割を果たしていることは、特にバッテン病の文脈で注目されています。リソソームは細胞の「消化器官」として機能し、タンパク質やその他の分子の分解とリサイクルを担っており、この過程は細胞の健康と機能の維持に不可欠です。

CLN3タンパク質が関与すると考えられるプロセスは、細胞の生存と正常な機能維持に極めて重要です。例えば、オートファジーは細胞が使い古した部分や不要なタンパク質を分解し、再利用することで細胞の健康を保つメカニズムです。リソソームのpHの維持は、この区画が効果的に機能するために必要であり、エンドサイトーシスは細胞外からの物質の取り込みと処理を担います。トラフィッキングは、タンパク質やその他の分子が細胞内で適切な場所へ効率的に輸送されることを保証し、アポトーシスは損傷した細胞がプログラムされた細胞死を通じて除去されるプロセスです。

CLN3タンパク質のこれらのプロセスへの関与は、バッテン病における病理の理解に寄与しています。バッテン病は、これらの基本的な細胞プロセスの障害によって特徴づけられる神経変性疾患であり、特にリソソームの機能不全が中心的な役割を果たしていると考えられています。しかし、CLN3タンパク質の正確な機能やこれらのプロセスがどのように相互作用し、疾患の発症に寄与するのかについては、依然として多くの疑問が残されています。

これらの知見は、バッテン病の治療法の開発において重要な情報を提供します。CLN3タンパク質の機能や細胞内での作用機序をより深く理解することで、この疾患の根本的な原因に対処し、病態を逆転させるか、または進行を遅らせる治療戦略を開発することが可能になるかもしれません。このためには、CLN3タンパク質が関与する細胞プロセスの詳細な解析と、これらのプロセスがバッテン病の臨床的特徴とどのように関連しているかについてのさらなる研究が必要です。

Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 3 神経セロイドリポフスチン症3　204200 AR　3　

このテキストはバッテン病に関連する研究の概要を提供しています。バッテン病は、神経系の進行性の退行性疾患であり、特に小児期に発症します。この病気は、特定の遺伝子の変異によって引き起こされ、その中でもCLN3遺伝子の変異が一般的です。

国際バッテン病コンソーシアムは1995年にCLN3遺伝子を単離しました。この遺伝子は、バッテン病患者に共通する特定のハプロタイプと関連しており、患者の73％に共有されていることが発見されました。コンソーシアムは、この遺伝子の近くの特定の領域からコスミドを用いてエクソンの増幅を行い、患者全員に共通する1kbのゲノム欠失を発見しました。これにより、CLN3遺伝子がバッテン病において重要な役割を果たしていることが確認されました。

CLN3遺伝子産物は、6つの膜貫通ドメインを持つ疎水性タンパク質として予測され、ミトコンドリア標的部位やN-グリコシル化部位が特定されました。また、酵母タンパク質との間に36％の同一性が見られ、このタンパク質の機能についての手がかりを提供しています。

ヒトとマウスのCLN3タンパク質は高い配列同一性を持ち、ヒトのCLN3タンパク質は細胞膜を通過する5つのドメインを持つことが明らかにされました。さらに、このタンパク質は脳や他の組織において異なる発現パターンを示し、膵島細胞や脳内の特定の細胞で局在しています。

最後に、Cln3タンパク質がウシの脳における脂質ラフトに存在することが発見されました。これらの発見は、バッテン病の理解を深め、将来的な治療法の開発に向けた基盤を提供しています。

Mitchisonらによる1997年の報告によると、CLN3遺伝子は少なくとも15個のエキソンを含み、長さは15キロベース (kb) に及ぶとされています。さらに、CLN3とホモロガス（類似）EST（エクスプレスド・シークエンス・タグ）との塩基配列の比較から、この遺伝子にはalternative splicing（代替スプライシング）が存在し、少なくとも1つの上流エキソンが追加される可能性が示唆されています。

代替スプライシングとは、前駆体mRNA（pre-mRNA）が異なる方法でスプライス（切断および結合）されることにより、同一の遺伝子から異なる成熟mRNAが生成され、結果として異なるタンパク質が生産される現象です。このプロセスにより、遺伝子の表現の多様性とタンパク質の機能の多様性が生み出されます。

上流エキソンの追加は、遺伝子の転写開始点の上流にあるエキソンが新たに認識され、転写されることを意味します。これもまた、遺伝子の表現のバリエーションを増やし、異なる細胞タイプや発達段階での特異的なタンパク質の生産に寄与する可能性があります。

このような研究結果は、遺伝子の構造と機能の理解を深める上で重要であり、特に遺伝病の原因解明や治療法の開発において重要な情報を提供します。CLN3遺伝子は、特に神経変性疾患の一種であるバッテン病と関連があることから、その構造と機能の詳細な解析は疾患の理解に寄与すると考えられます。

この情報は、特定の遺伝子の位置決め（マッピング）に関連する研究成果を示しています。染色体上の遺伝子の正確な位置を決定することは、遺伝性疾患の研究において非常に重要です。

International Batten Disease Consortium (1995)の研究では、CLN3遺伝子が染色体16p12.1-p11.2上のマイクロサテライトマーカーD16S288とD16S383の間に位置していることを発見しました。CLN3遺伝子は、バッテン病（神経変性疾患の一種）と関連があることが知られています。

Leeら(1996)の研究では、マウス遺伝子をヒトの染色体16p12とシンテニックホモロジー（相同性）がある領域、つまりヒトの7番染色体の遠位にマッピングしました。このような比較ゲノミクスの研究は、ヒトと他の種との遺伝的相関を理解し、特定の遺伝子の機能や疾患との関連を探るのに役立ちます。

これらの成果は、遺伝学研究の分野での重要な進歩を示しており、特定の遺伝子が関与する遺伝性疾患の理解と治療法の開発に貢献しています。遺伝子のマッピングは、遺伝子の特定、機能の解析、そして疾患の原因遺伝子を特定するための基礎となります。

このテキストは、CLN3遺伝子とその産物（タンパク質）に関する複数の研究成果を要約しています。CLN3遺伝子は、特に神経系の疾患であるバッテン病（特に若年発症型と非定型型）における重要な役割を持っていることが示されています。ここで紹介された研究は、CLN3タンパク質の機能、局在、および疾患との関連性に光を当てています。

CLN3のシャペロンとしての機能: Janesらは、CLN3がATP合成酵素複合体のサブユニットcのフォールディング/アンフォールディングやアセンブル/ディスアセンブルに関与する可能性があると提案しました。

細胞内局在の研究: Kremmidiotisらは、CLN3遺伝子産物の細胞内での位置を緑色蛍光タンパク質と融合させることにより特定し、主にゴルジ体に局在していることを発見しました。

リソソームとの関連性: Jarvelaらは、CLN3タンパク質がリソソームにも局在していることを免疫電子顕微鏡で確認し、特定の変異体がリソソームへの輸送にどのように影響するかを分析しました。

疾患関連変異の影響: 特定のCLN3変異体（461-677delおよびE295K）は、細胞内でのプロセシングと局在に異なる影響を与え、バッテン病の異なる形態につながる可能性があります。

脳内でのCLN3の発現: Luiroらによる研究では、マウス脳内でのCLN3の豊富な発現と、その潜在的な神経細胞の輸送経路への関与が示されました。

細胞膜からリソソームへの輸送: Maoらは、CLN3の一部が細胞膜を介してリソソームに輸送されることを明らかにしました。

微小管結合タンパク質との関係: Luiroら（2004年）の研究は、CLN3が微小管結合タンパク質Hook1の凝集を誘導し、エンドサイトーシスとの関係を示唆しました。

リソソームのアルギニン輸送異常: Ramirez-MontealegreとPearce（2005）は、若年性バッテン病のリンパ芽球細胞株においてリソソームがアルギニンの輸送障害を示すこと、およびCLN3タンパク質の異常がこれに関与していることを発見しました。

脂質代謝の異常: Narayanら（2006）は、CLN3タンパク質が特定の脂肪酸との結合に関与し、その異常がバッテン病における細胞内脂質の蓄積と神経細胞死につながる可能性があることを示しました。

脂質プロファイルの変化: HobertとDawson（2007）は、JNCL患者の脳由来膜のリン脂質含量に関する異常を発見し、これが病態生理における重要な役割を果たす可能性があることを示しました。

カルシウムシグナリングの調節: Changら（2007）は、CLN3がカルシウムシグナリング経路における調節因子として機能し、神経細胞死の抑制に寄与する可能性があることを発見しました。

遺伝子相互作用の解明: Tuxworthら（2009年）とVitielloら（2010年）は、CLN3が他の遺伝子やタンパク質と相互作用し、病態生理における複雑なネットワークに関与していることを示しました。

腫瘍形成における役割: Rylovaら（2002年）は、CLN3ががん細胞の増殖と生存に影響を及ぼし、アンチセンスCLN3ががん治療の新規アプローチとなり得ることを示唆しました。

これらの発見は、若年性バッテン病の理解を深めるだけでなく、神経変性疾患やがんなど他の疾患における潜在的な治療戦略の開発にも寄与する可能性があります。CLN3タンパク質とその相互作用、機能異常が引き起こす生化学的・分子生物学的プロセスの解明は、疾患の根本的な原因に対処するための重要なステップです。

このテキストは、バッテン病（特にCLN3遺伝子変異に関連するタイプ）の分子遺伝学的研究についての詳細を提供しています。バッテン病は、主に小児期に発症する神経変性疾患であり、視力の喪失、運動機能の低下、認知機能の低下などの症状を引き起こします。

国際バッテン病コンソーシアムによる初期の研究では、バッテン病患者の大多数（73%）に共通する1.02kbのCLN3遺伝子のゲノム欠失が同定されました。Munroeらによる後の研究では、この特定の欠失をホモ接合状態で持つ患者が大多数を占め、さらに19の新規変異（ミスセンス変異、ナンセンス変異、小欠失、小挿入、イントロン変異、スプライス部位変異）が発見されました。これらの発見は、CLN3遺伝子の変異がバッテン病の発症に直接関係していることを示しています。

特に注目すべきは、典型的な若年発症型CLN3患者は、切断タンパク質を生じる変異をホモ接合体で持つことが多い一方で、ミスセンス変異と1.02kbの欠失の複合ヘテロ接合体を持つ患者は、重度の神経変性ではなく、主に視力障害を示す非典型的な表現型を持つことがわかりました。このことは、CLN3遺伝子の変異が疾患の臨床的表現型に大きく影響を与えることを示しています。

さらに、Persaud-Sawinらの研究は、1.02kbのCLN3欠失をホモ接合体とする患者のリンパ芽細胞が、エトポシド誘導アポトーシスに対する感受性が上昇することを示しました。これは、CLN3がアポトーシス（細胞死）の負の調節因子として機能する可能性があることを示唆しています。また、特定のグリコシル化部位やアミノ酸の変異が細胞増殖の鈍化とアポトーシス感受性の上昇に関連していることが明らかにされました。

これらの研究は、バッテン病の分子遺伝学的基盤の理解を深め、将来的な治療法の開発に向けた貴重な情報を提供しています。遺伝子の変異が臨床的表現型に与える影響の理解は、患者ごとの疾患管理や治療選択に大きな影響を与える可能性があります。

Haskellらの研究は、バッテン病の分子生物学的理解において重要な進展を示しています。この研究は、CLN3遺伝子の変異が、特にその細胞内局在と機能にどのように影響を与えるかを探求しました。バッテン病に関連するCLN3タンパク質は、細胞内輸送とリソソーム関連機能に重要な役割を果たしていることが知られています。

研究では、6つのミスセンス変異を特定し、これらの変異がCLN3タンパク質の細胞内局在に与える影響を調べました。結果は示唆的であり、これらのミスセンス変異は、非神経細胞ではリソソーム関連膜タンパク質IIと、神経細胞株ではシナプトフィジンと高度に関連している野生型CLN3タンパク質と同様に局在していることが明らかになりました。この発見は、これらの変異がCLN3タンパク質の細胞内輸送には直接的な影響を与えないことを示唆しています。

さらに、酵母モデルを用いた機能アッセイは、軽度の表現型と相関する点変異はCLN3の活性を保持しているが、重症の表現型に関連する変異はタンパク質の機能を完全に回復できないことを示しました。特に興味深いのは、ファルネシル化モチーフに変異を持つCLN3は、その輸送は正常であったにも関わらず、機能的には障害されていたという点です。これは、バッテン病において、タンパク質の輸送プロセス自体よりも、タンパク質の最終的な機能がより重要であることを示唆しています。

この研究により、バッテン病の遺伝子型と表現型の相関についての理解が深まりました。具体的には、CLN3遺伝子の点突然変異がタンパク質の局在には大きな影響を与えず、むしろその機能の損失を通じて病態を引き起こすことが示されました。この知見は、バッテン病の治療戦略を考える上で、タンパク質の機能を復元するアプローチが特に有効であることを示唆しています。

この研究では、Cotmanら（2002年）とCaoら（2006年）によって、バッテン病（Juvenile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, JNCL）のモデルとして機能するマウスの作成とその後の研究が行われました。バッテン病は、進行性の神経変性疾患であり、特に小児期に発症します。

Cotmanらによる研究では、マウスのCLN3遺伝子ホモログに一般的に見られる1kbのゲノムDNA欠失を導入し、Cln3(ex7/8)ノックインマウスを作製しました。このマウスモデルは、変異バテニンを含む、非トランケート（切断されていない）タンパク質を予測する変異体を含む、交互にスプライシングされたmRNAを産生しました。この変異バテニンは末梢および中枢神経系（CNS）の細胞質で検出されました。さらに、Cln3(ex7/8)ホモ接合体マウスは、JNCL様の膜沈着物の発生を示し、バテニンレベルが高くなり、特に肝臓や一部の神経細胞集団で顕著でした。これらのマウスは、網膜、大脳皮質、小脳での退行性変化を示し、神経学的欠損と早死を示しました。

Caoらの研究では、ホモ接合体Cln3(ex7/8)マウスの脳におけるオートファジーの変化を探求しました。オートファジーのマーカーであるLc3 IIのアップレギュレーションとオートファジー阻害因子であるMtorのダウンレギュレーションが発見されました。また、オートファジー液胞とリソソームの超微細構造が野生型に比べて成熟しておらず、ミトコンドリアATPaseサブユニットcが蓄積していることが確認されました。これは、JNCLで見られる現象と同様です。オートファジーの刺激による細胞の輸送変化とエンドサイトーシス小胞とリソソーム小胞の融合の減少も観察されました。オートファジーの活性化が疾患過程で生存促進のフィードバック反応である可能性が示唆されました。

これらの研究は、JNCLの理解を深め、特に中枢神経系における変異の影響とオートファジーの役割に焦点を当てています。バッテン病の病態生理の詳細な解明に貢献し、将来的な治療法の開発に向けた基礎を提供しています。

アレリックバリアント（7例）：ClinVar はこちら

.0001 セロイドリポフスチン症、神経細胞、3
cln3, 1.02-kb欠失
国際バッテン病コンソーシアム(1995)は、56ハプロタイプによって同定されたバッテン病(CLN3; 204200)染色体の73%に関与する変異が、2エキソンに相当するオープンリーディングフレーム(ヌクレオチド598-814)の217bpを含む1.02kbのゲノム欠失であることを証明した。これらの217bpのコード配列の欠失はフレームシフトを生じ、欠失接合部の84bp下流にTAA終止コドンを生成する。予測される翻訳産物は、タンパク質の最初の153残基からなる181アミノ酸の切断されたタンパク質で、停止コドンの前に28個の新規アミノ酸が続く。

フィンランドでは、バッテン病患者の90％が1.02kbの欠失を持っている。Jarvelaら（1996）は、この欠失を検出するための迅速診断固相ミニシーケンス検査を開発した。

この1.02-kb欠失はホモ接合体では常に、失明、てんかん、痴呆、約24歳での早期死亡などの重篤な表現型を引き起こす(Munroe et al., 1997; Jarvela et al., 1997)。

Kitzmullerら（2008年）は、一般的な1.02kbの欠失が残存機能を保持していることを示した。この変異のホモ接合体である患者細胞には、2つの変異型CLN3転写産物が存在した。主要な転写産物は、1番目から153番目までの残基をコードし、さらに28個のアミノ酸が付加された切断型タンパク質をコードしており、マイナーな転写産物は、エクソン6からエクソン10までをスプライシングし、エクソン10以降の読み枠を復元したタンパク質をコードしていた。患者の細胞でRNAサイレンシングを用いてこれらの転写物を枯渇させると、リソソームのサイズが有意に増大し、このタンパク質が機能的であることが確認された。変異型CLN3転写産物を過剰発現させると、リソソームのサイズは一貫して減少した。マウス細胞モデルと酵母を用いた研究では、対応する変異転写産物が重要な機能を保持していることが確認された。変異型1.02kb欠失CLN3タンパク質の大部分は小胞体内に保持されていた。Kitzmullerら（2008年）は、一般的な変異型CLN3タンパク質は重要な機能を保持しており、JNCLは変異特異的な疾患表現型であると結論づけた。このような機能が残存していることが、このCLNが他のCLNに比べて発症が遅く、臨床症状も軽症であることの理由であろう。

.0002 セロイドリポフスチン症、神経細胞、3
CLN3, 3KB遅延, NT928
フィンランドのバッテン病患者(204200)において、国際バッテン病コンソーシアム(1995)は、CLN3遺伝子の2つの欠失の複合ヘテロ接合を同定した：1.02kb欠失(607042.0001)と、266bpのコード配列欠失をもたらす3kb欠失(ヌクレオチド928-1193)。

.0003 セロイドリポフスチン症、神経細胞、3
CLN3, 6-KB DEL
モロッコ出身のバッテン病患者(204200)において、Taschnerら(1995)はCLN3遺伝子の欠失のホモ接合性を証明した。International Batten Disease Consortium (1995)は、この患者には6kbの欠失があると報告している。

.0004 セロイドリポフスチン症、神経細胞、3
cln3, ivsds, g-c, +1/76-bp del
国際バッテン病コンソーシアム(1995)は、フィンランド人のバッテン病(204200)患者L198Paについて、1本の「56番染色体」(607042.0001)と1本の「76番染色体」(D16S988/D16S298)の複合ヘテロ接合体であることを報告した。彼らはcDNAの598-670塩基に相当する73bpのエクソンの欠失を発見した。塩基配列解析の結果、エクソンに続くスプライスドナー部位の+1にGからCへの変換が認められた。父親はこの突然変異のヘテロ接合体保因者であった。患者は何事もなく出生し、幼児期を過ごした。進行性の視力障害は7歳で始まった。9歳の時、MRIに異常がみられた。空胞化リンパ球が繰り返し観察され、直腸生検標本の電子顕微鏡検査ではバッテン病に典型的な封入体が認められた。9歳の時にバルプロ酸ナトリウムの投薬が開始され、その時に唯一のてんかん発作を経験した。13歳の時の再検査では、運動機能は良好であったが、精神機能の低下は比較的早かった。

.0005 セロイドリポフスチン症、神経細胞性、3、遷延性
CLN3, GLU295LYS
Wisniewskiら(1998)は、まれな若年発症の神経性セロイドリポフスチン症(CLN3; 204200)の長引く型を持つ2人の兄弟姉妹において、CLN3遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した。姉弟とも5歳で発症したが、姉は51歳まで生き、弟は39歳でまだ生きていた。

.0006 セロイドリポフスチン症、神経細胞、3、遷延性
cln3, tyr199ter
Sarpongら（2009）は、レバノン人の両親の間に生まれた、若年発症の神経性セロイドリポフスチン症（CLN3；204200）の遷延型である5人の兄弟姉妹において、CLN3遺伝子のエクソン8におけるホモ接合性の597C-A転座を同定し、その結果、tyr199からter（Y199X）への置換が生じ、239個のC末端アミノ酸が欠損した。RT-PCR分析により変異型転写産物が検出され、ナンセンスを介するmRNA崩壊では分解されないことが示された。Y199X変異は両親と4人の兄弟でヘテロ接合で同定されたが、200の対照対立遺伝子では同定されなかった。この家系では、障害の発症は4〜5歳で、患児は無口、寡黙、過敏になる。視覚障害は6歳から9歳の間に、てんかんは10歳から15歳の間に起こり、その後すぐに運動障害が発症した。しかし、全員が20歳まで自立歩行が可能であった。診断は病理学的検査で確認された。

.0007 セロイドリポフスチン症、神経細胞性、3、遷延性
cln3, gly165glu
Corteseら（2014）は、両親が血縁関係にある、若年発症の神経性セロイドリポフスチン症（CLN3；204200）の遷延型であるイタリア人の成人兄弟2人において、CLN3遺伝子のホモ接合性のc.494G-A転移を同定し、その結果、第2内腔ループの高度に保存された残基において、gly165からglu（G165E）への置換が生じた。この変異はエクソームシークエンシングで発見され、サンガーシークエンシングで確認された。罹患していない母親はこの変異に対してヘテロ接合体であった；父親は死亡していた。この変異の機能研究は行われなかった。両患者とも小児期に視力低下を認めたが、それ以外の神経学的異常はなかった。その後、2人とも肥大型心筋症、てんかん発作、ごく軽度の認知障害を発症した。筋生検では、大きな自己貪食空胞と自家蛍光物質が認められた。

www.omim.org/entry/607042