CHRNE

acetylcholine receptor subunit epsilon
ACHE_HUMAN
AchR epsilon subunit
ACHRE
cholinergic receptor, nicotinic epsilon
cholinergic receptor, nicotinic, epsilon
cholinergic receptor, nicotinic, epsilon (muscle)
cholinergic receptor, nicotinic, epsilon polypeptide

CHRNE遺伝子は、アセチルコリン受容体（AChR）のε（イプシロン）サブユニットの合成を指示する遺伝子です。AChRは骨格筋細胞の膜に存在し、神経筋接合部で重要な役割を果たしています。この接合部では、神経細胞からのシグナルが筋細胞に伝達され、筋収縮を引き起こし運動を可能にします。

AChRタンパク質は、α、β、γ（胎児期のみ）、δ、そして成体ではεサブユニットという、5つのサブユニットから構成されています。これらのサブユニットはそれぞれ異なる遺伝子によってコードされており、細胞内の小胞体でAChRに組み立てられた後、細胞膜へと輸送されます。

AChRには、出生前に存在する胎児型と成体型の2種類があります。胎児型AChRはγサブユニットを含んでいますが、成体型ではこのγサブユニットがεサブユニットに置き換えられます。この置き換えは妊娠33週目ごろに起こり、成体型AChRの形成に重要です。εサブユニットの導入により、AChRの機能が成熟し、成人筋に適した特性を持つようになります。

CHRNE遺伝子の変異は、アセチルコリン受容体の機能不全を引き起こし、神経筋接合部のシグナル伝達に障害をもたらすことがあります。これは、先天性ミオパチーなどの神経筋疾患の原因となることがあり、筋力の低下や疲労感の増大などの症状を引き起こします。したがって、CHRNE遺伝子の研究は、これらの疾患の診断や治療法の開発において重要です。

哺乳類の成熟した神経筋接合部（NMJ）において、アセチルコリン受容体（AChR）は2つのαサブユニット（CHRNA1）、1つのβサブユニット（CHRNB1）、1つのεサブユニット（CHRNE）、そして1つのδサブユニット（CHRND）からなる5量体タンパク質複合体として構成されています。これに対して、胚性期のAChRは、成体期のεサブユニットの代わりにγサブユニット（CHRNG）を含んでいます。

生後2週間の間に起こるサブユニット構成の変化は、AChRの特性に顕著な変化をもたらします。具体的には、胚性AChRの低コンダクタンス、長開口時間の特性から、成体型AChRの高コンダクタンス、短開口時間の特性へと切り替わります。この過程は、新生児期の筋管においてεサブユニットmRNAが増加し、γサブユニットmRNAが検出不可能なレベルまで減少することによって生じます。εサブユニットmRNAの増加は発達中の運動終板に限定されており、生後2週間でεサブユニットmRNAの量は約10倍に増加します。

εサブユニットへの転換は、ARIA（アセチルコリン受容体誘導活性）によって媒介されるとされています。ARIAは、発達中の神経筋接合部でAChRの成熟と機能の変化を促進する役割を持っています。この転換によって、神経筋接合部のシグナル伝達効率が最適化され、成熟した筋肉の効率的な動作が可能になります。

このサブユニットの変化は、神経筋接合部の発達と成熟において重要な過程であり、筋肉の正常な機能維持に必須です。また、この過程の障害は、筋肉の病態に関連する可能性があり、その理解は筋肉疾患の治療法開発に寄与することが期待されます。

Myasthenic syndrome, congenital, 4A, slow-channel スローチャンネル型先天性筋無力症候群4A　605809 AD, AR　3　

Myasthenic syndrome, congenital, 4B, fast-channel ファストチャンネル型先天性筋無力症4B　616324 AR　3　

Myasthenic syndrome, congenital, 4C, associated with acetylcholine receptor deficiency　アセチルコリン受容体欠損関連先天性筋無力症4C 608931 AR　3　

Beesonらによる研究では、クローニングと発現の手法を用いて、ニコチン性アセチルコリン受容体のεサブユニットおよびγサブユニットに対応するCHRNEおよびCHRNG遺伝子の全コード領域を含むcDNA配列が単離されました。これらのサブユニットの推定されたアミノ酸配列により、成熟したεサブユニットが473アミノ酸を含み、これに先行する20アミノ酸のシグナルペプチドが存在することが明らかにされました。また、εサブユニットは、ヒトの他のニコチン性アセチルコリン受容体サブユニット（α、β、γ、δ）と同様に、哺乳動物種間で高度に保存されていることが示されました。この研究成果は、ニコチン性アセチルコリン受容体の構造と機能の理解を深める上で重要な寄与をしました。

Danら（2002年）の研究は、MINK1とCHRNE遺伝子の末端エクソンがホミノイドゲノムで対向するDNA鎖上でテール・トゥ・テールでオーバーラップしているが、マウスではオーバーラップしていないことを発見しました。このオーバーラップは、遺伝子の構造と機能に関する重要な洞察を提供します。エキソンのこのような重複は、遺伝子発現の制御に影響を与える可能性があり、特定の遺伝子の機能的多様性に寄与する可能性があります。

この発見は、遺伝子構造が種によって異なる可能性があることを示しています。ホミノイドにおけるエキソンのオーバーラップは、進化過程で生じた可能性があり、2つの遺伝子の時間空間的な発現の違いが、潜在的に危険な突然変異からこれらの遺伝子を保護するメカニズムとして機能している可能性があります。

この研究は、遺伝子の構造と機能に関する我々の理解を深めるとともに、遺伝子発現の複雑さと、種間での遺伝子構造の進化的変化に対する洞察を提供します。遺伝子のオーバーラップやその他の構造的特徴が、遺伝子の調節や遺伝子発現パターンにどのように影響するかを理解することは、分子生物学や遺伝学の研究において重要な課題です。

CHRNE遺伝子のマッピングに関する研究では、この遺伝子が17番染色体のp13.1領域に位置していることが確認されました。Lobos（1993）による研究では、CHRNE遺伝子はCHRNB1遺伝子から約5cM離れた位置にあり、TP53遺伝子の近傍に存在すると結論付けられました。この結論は、ヒト／ハムスター体細胞ハイブリッドのパネルに対してCHRNEおよびCHRNB1プローブを用いたハイブリダイゼーションと連鎖解析を通じて確認されました。CHRNB1遺伝子は以前に17p12-p11領域に割り当てられていたことから、この2つの遺伝子は17番染色体上で近接して位置していますが、明確に区別される場所にあります。

さらに、Beesonら（1993）は体細胞ハイブリッドのPCR分析を用いて、CHRNE遺伝子が17番染色体に存在することを証明しました。この分析により、CHRNE遺伝子の正確な染色体上の位置がさらに裏付けられ、この遺伝子の遺伝的研究や、関連する遺伝性疾患の研究における基盤が強化されました。

CHRNE遺伝子は、アセチルコリン受容体のεサブユニットをコードしており、神経筋接合部での重要な役割を担っています。この遺伝子のマッピングとその遺伝的特性の理解は、先天性ミオパチーなどの筋肉疾患に関連する遺伝子変異の同定や、これらの疾患の診断および治療法開発に寄与する可能性があります。

宮澤らによる2003年の研究は、アセチルコリン受容体の構造に関する重要な洞察を提供しました。彼らは液体ヘリウム温度で画像を記録し、歪みを補正する計算法を適用して、魚雷のアセチルコリン受容体の結晶構造を4オングストロームの分解能で決定しました。この研究により、アセチルコリン受容体の細孔がどのように構成されているか、そしてアセチルコリンがどのようにしてそのゲートを開くかが明らかになりました。

アセチルコリン受容体の細孔は、放射状にカーブする5本のαヘリックスからなる内側リングと、これらを脂質から遮蔽する15本のαヘリックスからなる外側リングによって形成されています。ゲートは脂質二重層の中央部に位置し、締め付けるような疎水性のガードルによって構成されており、隣り合う耳輪同士の弱い相互作用によって形成されます。

アセチルコリンがリガンド結合ドメインに結合すると、孔の入り口の反対側にあるタンパク質鎖の回転が誘発され、この回転が耳輪を介して伝達されます。その結果、ガードルが解かれ、孔が開きます。この機構は、神経シグナルの伝達において中心的な役割を果たすアセチルコリン受容体の機能的な理解を深めるものです。この発見は、神経伝達物質の働きや、特定の薬剤がアセチルコリン受容体にどのように影響を及ぼすかについての知識を拡大するのに貢献しています。

Witzemannらによる1996年の研究は、哺乳類の筋肉における神経筋接合部である終板におけるアセチルコリン受容体（AChR）の発達過程における重要な変化に焦点を当てています。この研究は、生後の発達中に終板チャネルの機能特性がどのように変化するか、そしてその分子メカニズムが何であるかを明らかにしています。

研究の主要な発見と意義
終板チャネルの機能特性の変化: 生後の発達に伴い、チャネル開口バーストの長さが減少し、微小終板電流（mEPC）の持続時間も短縮しますが、終板チャネルのコンダクタンスとCa(2+)透過性は増加します。

アセチルコリン受容体サブユニットの発現の切り替わり: 生後早期に、アセチルコリン受容体のγサブユニット（CHRNG）の発現が抑制され、εサブユニット（CHRNE）が筋肉のシナプスにおいて選択的に活性化されます。この切り替わりは、神経筋接合部の成熟と機能の正常な発達に重要です。

イプシロンサブユニットの欠如による影響: εサブユニットを欠損させたモデルマウスは、新生児期の初期には正常に発育するものの、時間が経つにつれて神経筋伝達の障害が現れ、筋力低下、運動行動の欠陥、および生後2〜3ヵ月での早死に至ります。これは、εサブユニットが骨格筋の正常な発達と機能維持に不可欠であることを示しています。

結論
この研究は、アセチルコリン受容体のサブユニット構成の変化が、生後の骨格筋の発達において中心的な役割を果たしていることを示しています。εサブユニットの生後の終板への取り込みは、神経筋接合部の正常な機能と成熟に必須であり、この過程の障害は重大な運動障害を引き起こすことが分かりました。これらの知見は、神経筋疾患の理解と治療戦略の開発に貢献する可能性があります。

スローチャンネル先天性筋無力症候群-4A

Ohnoら（1995）による研究では、スローチャンネル先天性筋無力症候群-4A（CMS4A; 605809）の女性患者において、CHRNE遺伝子にヘテロ接合性のミスセンス変異（T264P; 100725.0001）が同定されました。この変異は、ニコチン性アセチルコリン受容体のεサブユニットをコードする遺伝子におけるアミノ酸置換を引き起こし、スローチャンネル先天性筋無力症候群の発症に寄与することが示されています。この病態は、筋肉の収縮を調節する神経筋接合部での信号伝達の異常により特徴づけられます。

ファストチャンネル性先天性筋無力症候群-4B

ファストチャンネル性先天性筋無力症候群-4B（CMS4B; 616324）は、遺伝子変異によってアセチルコリン受容体（AChR）の機能が変化し、筋力低下や筋疲労が特徴の遺伝性疾患です。この症候群は、アセチルコリン受容体のεサブユニットをコードするCHRNE遺伝子の変異によって引き起こされることが示されています。CMS4Bの患者では、AChRチャネルの開口率が著しく低下し、アセチルコリン（ACh）による脱感作に対する抵抗性が観察されます。

主要な発見
CHRNE遺伝子の変異: Ohnoら（1996）による研究では、CMS4Bの2人の患者において、CHRNE遺伝子の複合ヘテロ接合変異が同定されました。共有されたP121L変異は、AChRチャネル開口率の低下、チャネル開口状態の頻度の減少、AChによる脱感作に対する抵抗性を引き起こすことが示されました。

追加の症例報告: Websterら（2014）は、CMS4Bの別の男性患者において、CHRNE遺伝子のY15HとT38Kの変異を報告しました。これらの変異は、AChRの機能に影響を与えると考えられています。

遺伝学的確認: McMackenら（2018）は、エピソード性無呼吸を伴うCMS患者32例のうち14例がCHRNE遺伝子の変異を持つCMS4Bであることを遺伝学的に確認しました。これには、Websterらによって報告されたY15HとT38Kの変異を持つ6歳の男児も含まれています。

疾患の理解と治療への影響
これらの研究は、CMS4Bとそれに関連するCHRNE遺伝子の変異についての理解を深め、この種の先天性筋無力症候群の診断と治療に対する新たな洞察を提供します。CHRNE遺伝子の変異によるAChRの機能変化の詳細な理解は、将来的に症状の管理や治療法の開発に役立つ可能性があります。特に、AChRチャネルの開口率と脱感作の制御に関わるメカニズムの詳細な解明は、治療戦略の策定において重要な情報を提供するでしょう。

AChR欠損を伴う先天性筋無力症候群-4C

AChR欠損を伴う先天性筋無力症候群-4C（CMS4C; 608931）は、アセチルコリン受容体（AChR）の構造と機能に関わるCHRNE遺伝子の変異によって引き起こされる疾患です。この症候群は、筋肉の弱さと疲労感を特徴とし、特に神経と筋肉の接合部である神経筋接合部の機能障害に起因します。

Engelらによる1996年の研究では、CMS4Cの患者においてCHRNE遺伝子の2つの1-bp挿入の複合ヘテロ接合が同定されました。これらの変異は、AChRの正常な機能を妨げ、筋肉の収縮に必要な信号伝達の障害を引き起こします。

Ohnoらは1997年に、AChR欠損による先天性筋無力症候群の3人の患者におけるCHRNE遺伝子の複数の変異を記載し、これらの変異が機能的にどのように影響を及ぼすかを特徴付けました。これにより、症状の発現とAChRの機能障害との間の直接的な関連がさらに明らかになりました。

Siebらによる2000年の研究では、先天性筋無力症候群とAChR欠損症を持つ2家系の患者において、CHRNE遺伝子の2アレル性の変異が証明されました。また、終板におけるユトロフィンの発現が低下していることが免疫組織化学的に観察され、筋無力症の病態生理に新たな光を当てました。

Ealingらによる2002年の研究では、オランダ人患者5人におけるCHRNE遺伝子の4つの変異が同定され、これらの変異がAChRのサブユニットの細胞外に位置するM4膜貫通ドメインのC末端にどのように影響を及ぼすかが明らかにされました。変異型AChRが小胞体で留まり、細胞表面に達しないことが示され、AChRの表面発現に必須であるコドン470のシステインの重要性が示されました。

これらの研究は、AChR欠損を伴う先天性筋無力症候群の分子的基盤を理解する上で重要な貢献をしています。さらに、これらの遺伝子変異がどのようにして筋無力症の症状を引き起こすかについての洞察を提供し、将来的な治療法の開発に向けた道を開いています。

Kranerら（2002年）の研究では、血縁関係にある重度の筋無力症を有するブラフマン種の子牛において、CHRNE遺伝子のエクソン5に20bpの欠損があり、これがフレームシフトに続く早発停止コドンを引き起こすホモ接合性遺伝子変異であることが確認されました。この変異による神経筋伝達の障害は子牛で顕著であり、生存期間はわずか数ヶ月でした。これは、出生後に胎児型アセチルコリン受容体（AChR）を発現する能力の違いによるものではないかと考えられています。

Cossinsら（2004年）による研究では、ChrneノックアウトバックグラウンドでCHRNGを構成的に発現するトランスジェニックマウスが作製されました。これらのマウスは、神経筋伝達が胎児型AChRによって媒介され、ヒトのAChR欠損症候群と類似した特徴を示しました。

Groshongら（2007年）の研究では、L269F変異マウスがヒトの筋無力症と同様の症状を示すことが確認され、神経筋接合部でのカルパイン（カルシウム活性化システインプロテアーゼ）のレベルが有意に増加していることが観察されました。カルパインのレベルはシナプス活動と変異型AChRの活性化に依存しており、カルパスタチン（天然カルパイン阻害剤）の遺伝子導入発現は、神経筋接合部の改善と筋力および神経筋伝達の向上に寄与しました。

これらの研究は、神経筋疾患の理解を深め、将来の治療法の開発に向けた重要な洞察を提供しています。特に、神経筋接合部のシグナル伝達に関わる分子メカニズムの解明や、筋無力症の動物モデルを利用した新たな治療戦略の検討に役立つことが期待されます。

アレリックバリアント（23の選択例）：Clinvarはこちら

.0001 筋無力症候群、先天性、4a、スローチャネル
Chrne, thr264pro
低速チャネル先天性筋無力症候群-4A(CMS4A; 605809)の20歳の女性において、Ohnoら(1995)はCHRNE遺伝子のエクソン8のヌクレオチド790にヘテロ接合性のc.790A-C転座を同定し、チャネル孔を裏打ちするM2膜貫通ドメインの高度に保存された残基にthr264-pro(T264P)置換を生じた。ヒト胚腎線維芽細胞株で発現させた遺伝子操作変異型T264P AChRは、アゴニスト存在下でのチャネル開口とアゴニスト非存在下での開口が著しく延長した。

.0002 先天性筋無力症候群、4a、スローチャネル
CHRNE, LEU269PHE
遅チャネル型先天性筋無力症候群-4A(CMS4A; 605809)の家族の3人の罹患者において、GomezとGammack(1995)は、CHRNE遺伝子のC-to-T転移のヘテロ接合性を同定し、その結果、タンパク質のM2膜貫通ドメイン内にleu269-to-phe(L269F)置換が生じた。

CMS4Aを持つ16歳の男性において、Engelら(1996)は、CHRNE遺伝子のエクソン8におけるヘテロ接合性のc.805C-T転移を同定し、その結果、AChRチャネル孔を形成するM2膜貫通ドメインの保存残基においてL269F置換が生じた。機能発現研究により、L269F変異はAChRチャネルの閉鎖速度を遅くし、AChに対する見かけの親和性を増加させることが示された。この変異はまた、ACh非存在下でも病的なチャネル開口を引き起こし、漏出チャネルをもたらした。シナプス後領域のカチオン性過負荷は終板ミオパチーを引き起こした。

.0003 筋無力症候群、先天性、4b、高速チャネル
Chrne, Pro121leu
Uchitelら(1993)によって報告された1人のチャネル速度の速い先天性筋無力症候群-4B(CMS4B; 616324)の無関係な2人の患者において、Ohnoら(1996)はCHRNE遺伝子の2つの突然変異の複合ヘテロ接合を同定した。両患者ともエクソン5にヘテロ接合性のc.362C-T転移があり、その結果サブユニットの細胞外ドメインの保存残基でpro121からleuへの置換（P121L）が生じた。機能発現研究により、P121L変異はAChRチャネルの開口速度の著しい低下（コントロールと比較して500倍近く遅い）、チャネル開口状態の頻度の減少、AChによる脱感作に対する抵抗性を引き起こした。また、1人の患者にはヘテロ接合性のc.-24G-A転移（100725.0017）があり、シグナルペプチド領域にgly(-8)-to-arg（G-8R）置換が生じた。もう1人の患者にはCHRNE遺伝子のエクソン5にヘテロ接合性のc.428C-T転移があり、タンパク質の保存されたN-グリコシル化コンセンサス配列にser143-to-leu（S143L；100725.0018）置換が生じた。これらの変異はいずれもヌル変異であり、臨床的表現型はP121L変異によって規定される。

.0004 アセチルコリン受容体欠損に伴う先天性筋無力症候群4c
CHRNE, ARG64TER
AChR欠損を伴う先天性筋無力症候群-4C(CMS4C; 608931)の患者において、Ohnoら(1997)は、CHRNE遺伝子の2つの突然変異の複合ヘテロ接合を同定した。すなわち、64位のアルギニンコドンをTGA停止コドンに変換するc.190C-T転移(R64X)と、arg147からleuへの置換(R147L; 100725.0005)をもたらすと予測されるc.440G-T転移である。無症状の母親はR64X対立遺伝子を有し、無症状の父親と兄弟はR147L対立遺伝子を有していた。変異したアルギニン（R64X）は他の種のイプシロンサブユニットでは保存されているが、他のサブユニットでは保存されていない。R64Xはεサブユニットの細胞外ドメインの切断を予測し、ヒト胚性腎線維芽細胞（HEK細胞）での発現研究により、ヌル変異であることが示された。R147L変異はAChRの発現を有意に減少させた。

.0005 アセチルコリン受容体欠損に伴う先天性筋無力症候群、4c
Chrne, arg147leu
大野ら（1997）によるアセチルコリン受容体欠損を伴う先天性筋無力症候群-4C（CMS4C; 608931）患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCHRNE遺伝子のarg147-to-leu（R147L）変異については、100725.0004を参照。

.0006 アセチルコリン受容体欠損に伴う先天性筋無力症候群4C
Chrne、1-bp欠失、911t
Siebら(2000)は、AChR欠損を伴う先天性筋無力症候群-4C(CMS4C; 608931)の兄妹が、CHRNE遺伝子の1-bp欠失(c.911delT)とスプライス部位変異(IVS4+1G-A; 100725.0007)の複合ヘテロ接合体であることを発見した。両変異とも蛋白質の切断をもたらした。この家系はSiebら(1998)によって以前に報告されていた。

Mullerら(2005)は、軽症のシナプス後性先天性筋無力症候群の患者において、CHRNE遺伝子の2つの変異（c.911delTとスプライス部位変異(100725.0020)）の複合ヘテロ接合を同定した。

.0007 アセチルコリン受容体欠損に伴う先天性筋無力症候群4c
CHRNE, IVS4DS, G-A, +1
Siebら(2000)によるAChR欠損を伴う先天性筋無力症候群-4C(CMS4C; 608931)の患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCHRNE遺伝子のIVS4+1G-A変異については、616146.0006を参照。

.0008 アセチルコリン受容体欠損に伴う先天性筋無力症候群4C
CHRNE, 1-BP DEL, 1030C
AChR欠損を伴う先天性筋無力症候群-4C（CMS4C; 608931）の30歳の女性において、Siebら（2000）は、新規のc.1030delC変異と以前に記載されたR64X変異（100725.0004）の複合ヘテロ接合を発見した。

.0009は100725.0022に移動した。

.0010 筋無力症候群、先天性、4a、緩徐チャネル
Chrne、leu221phe
遅チャネル型先天性筋無力症候群-4A（CMS4A; 605809）の軽症型を有する血縁関係のない2家系において、Croxenら（2002）は、AChREサブユニットのM1ドメインの細胞外末端近傍に位置するleu221-to-phe（L221F）置換をもたらすCHRNE遺伝子のヘテロ接合性c.661C-T転移を同定した。著者らは、この変異がAChREサブユニットのAChに対する親和性を高めているのではないかと考えた。2つの血統は異なる遺伝パターンを示し、1つの家系では変異を持つ家系全員が罹患していたが、もう1つの家系では変異を持つ2人の家系は臨床的に罹患していなかった。患者はOosterhuisら（1987）およびChauplannazとBady（1994）によって報告されている。

.0011 アセチルコリン受容体欠損に伴う先天性筋無力症候群、4c
CHRNE, 156C-T
Nicholsら(1999)は、血縁関係のある両親から生まれたAChR欠損を伴う先天性筋無力症候群-4C(CMS4C; 608931)の2人の兄弟において、CHRNEプロモーター領域(N-boxと呼ばれる)にホモ接合性のc.156C-T転移を同定した。両親ともヘテロ接合体であった。1名の患者の肋間筋生検では、AChR-epsilon mRNAの発現が消失していた。Nicholsら(1999)は、これはN-box変異がεサブユニット転写の破壊につながるというヒトにおける最初の証拠であると述べている。

.0012 アセチルコリン受容体欠損に伴う先天性筋無力症候群4c
Chrne, 1-bp del, 1267g
AChR欠損を伴う先天性筋無力症候群-4C(CMS4C; 608931)のジプシー系11家系の13人の患者において、Abichtら(1999)はCHRNE遺伝子のエクソン12にホモ接合性の1-bp欠失(c.1267delG)を同定した。すべての家族はジプシーか南東ヨーロッパ出身であった。遺伝子型の解析から、これらの家系は共通の祖先に由来することが示された。

インドとパキスタン出身のCMSとAChR欠損症患者において、Croxenら(1999)はCHRNE遺伝子のエクソン12に1267delG変異を同定した。

Middletonら(1999)は、Christodoulouら(1997)が以前に報告したCMS4Cを持つ5家族の罹患者において、ホモ接合性のc.1267delG変異を同定した。そのうち4家族はジプシー系であった。

Morarら(2004)は、ロマ（ジプシー）の1267delG変異と他の4つの私的変異を用いて、ジプシーの集団史の包括的な特徴付けに関連する欠けているパラメータのいくつかを推定した。変異の共有と高い保因率は強い創始者効果を支持した。ジプシーとインド／パキスタン人の染色体における先天性筋無力症1267delG突然変異の同一性は、ジプシーの起源がインドであることの強い証拠となった。Hantaiら(2004)は、これらの民族における1267delG変異の保因率は3.74％であると報告している。

.0013 アセチルコリン受容体欠損に伴う先天性筋無力症候群、4c
Chrne、1-bp ins、1101t
AChR欠損を伴う先天性筋無力症候群-4C(CMS4C; 608931)の患者において、Engelら(1996)はCHRNE遺伝子の2つの1-bp挿入の複合ヘテロ接合を同定した：c.1101insTとc.1293insG(100725.0014)。両変異とも、第3膜貫通ドメイン（M3）と第4膜貫通ドメイン（M4）の間のタンパク質の早期終結を予測させる。患者の無症状の息子は1293insG変異を有していた。両変異の機能発現研究ではAChR発現の著しい減少が示された。Engelら（1996）は、この患者が胎児AChRガンマサブユニット（CHRNG; 100730）を発現していることを見いだし、これが表現型レスキューの手段になったと思われる。

.0014 アセチルコリン受容体欠損に伴う先天性筋無力症候群、4c
Chrne、1-bp ins、1293g
Richardら(2008)は、AChR欠損を伴う先天性筋無力症候群-4C(CMS4C; 608931)の北アフリカ23家族のうち14家族(60%)において、CHRNE遺伝子にホモ接合性の1-bp挿入(c.1293insG)を同定した。14家系はすべて血族で、9家系がアルジェリア、3家系がチュニジア、各1家系がモロッコとリビアであった。ハプロタイプ解析から、約700年前に発生した創始者効果が示唆された。表現型は比較的均一で、胎児期の病変はなく、中等度の筋緊張低下と眼球眼球病変、軽症で安定した経過、コリンエステラーゼ阻害薬に対する良好な反応を示した。

Engelら(1996)によるCMS4C患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCHRNE遺伝子の1293insG変異については、100725.0013を参照。

.0015 アセチルコリン受容体欠損に伴う先天性筋無力症候群、4C
CHRN、7-bp欠失、553
AChR欠損を伴う先天性筋無力症候群-4C(CMS4C; 608931)の患者において、Ohnoら(1997)は、CHRNE遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した。すなわち、7-bpの欠失(c.553del7)は、切断されたタンパク質をもたらし、エクソン9のc.931C-T転移は、arg311-to-trp(R311W; 100725.0016)置換をもたらした。これら2つの変異のうち1つは、複数の無症候性家族においてヘテロ接合状態で見つかった。機能発現研究により、R311W変異は、ロングバーストを短縮し、終板電流の減衰を増加させることにより、AChRに軽度の高速チャネル運動学的影響を及ぼすことが示された。

.0016 アセチルコリン受容体欠損に伴う先天性筋無力症候群4c
Chrne, arg311trp
大野ら(1996)によるAChR欠損を伴う先天性筋無力症候群-4C(CMS4C; 608931)の患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCHRNE遺伝子のarg311-to-trp(R311W)変異については、100725.0015を参照。

.0017 筋無力症候群、先天性、4b、高速チャネル
チャネル、Gly-8arg
Ohnoら(1996)によるfast-channel congenital myasthenic syndrome-4B (CMS4B; 616324)の患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCHRNE遺伝子のgly(-8)-to-arg(G-8R)変異については、100725.0003を参照。機能発現研究は、G-8R変異体CHRNEがAChRのα（CHRNA1；100690）サブユニットとの結合障害を示すことを示した。

.0018 先天性筋無力症候群、4b、高速チャネル
CRN、SER143Leu
Ohnoら(1996)によるfast-channel congenital myasthenic syndrome-4B (CMS4B; 616324)の患者において複合ヘテロ接合状態で見つかったCHRNE遺伝子のSER143-to-leu (S143L)変異については、100725.0003を参照。機能発現研究は、S143L変異体CHRNEがAChRのα（CHRNA1；100690）サブユニットと会合しないことを示した。

.0019 先天性筋無力症候群、4b、高速チャネル
CHRNA1、Ala411pro
Wangら(2000)は、CHRNE遺伝子のc.1231G-C転座を同定し、M3およびM4膜貫通ドメインにまたがる両親媒性らせんとして知られる細胞質ドメインにala411-pro(A411P)置換をもたらした。2人の患者はこの変異をホモ接合体で有しており、2人の患者はCHRNEの別のヌル変異との複合ヘテロ接合体であった。機能発現研究により、A411P変異はチャネルの開閉速度の分布を増加させ、活性化キネティクスの範囲を広げることが示された。Wangら(2000)は、構造モデリングを用いて、AChRのエネルギーランドスケープは漏斗のような形をしており、漏斗の長軸に垂直に波が走っていると結論づけた。

.0020 アセチルコリン受容体欠損に伴う先天性筋無力症候群、4c
CHRNE, IVS5AS, G-A, -16
AChR欠損を伴う先天性筋無力症候群-4Cの軽症型患者（CMS4C; 608931）において、Mullerら（2005）は、CHRNE遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合性を同定した：イントロン5におけるGからAへの転移は、タンパク質の細胞外部分の19個のアミノ酸の後に早発終止コドンをもたらし、1bpの欠失（100725.0006）。しかし、詳細なRNA解析の結果、この患者にはエクソン5/エクソン6の境界で異なる4つのCHRNE mRNA転写産物があり、そのうちの2つはエクソン5のクリプティックドナー部位の使用によって生成されたことが示された。

.0021 筋無力症候群、先天性、4b、高速チャネル
CRN、TRP55ARG
Shenら(2012)は、血縁関係にある両親の間に生まれた8歳の男児で、チャネル速度の速い先天性筋無力症候群-4B(CMS4B; 616324)において、CHRNE遺伝子のホモ接合性のc.163T-C転移を同定し、その結果、α/εACh結合部位界面の高度に保存された残基においてtrp55-arg(W55R)置換が生じた。この患者は出生時から重度の筋無力症状があり、車椅子の生活をしていた。同様の罹患をした3人の兄弟が幼児期に死亡し、1人の同様の罹患をした兄弟がいた。HEK293細胞を用いたin vitroでの機能発現では、変異型タンパク質は発現していたが、パッチクランプ記録ではACh親和性が30倍、見かけのゲート効率が75倍低下していた。この変異は、受容体の閉状態から開状態への異性化を妨げ、見かけの開チャネル速度を遅くし、見かけの閉チャネル速度を速め、開チャネル確率を減少させた。このようなチャネルの動態の変化から、終板電位の持続時間が短く振幅が小さいことが予測され、シナプス後ナトリウムチャネルを活性化することができなかった。また、変異型レセプターのACh濃度範囲における開口確率は低く、この患者で観察されたピリドスチグミンに対する限定的な臨床反応を説明するものであった。

.0022 先天性筋無力症候群、4a、遅チャネル、常染色体劣性遺伝
CRN、SER278DEL
Croxenら（2002）は、バングラデシュ人の両親から生まれた劣性遺伝性遅チャネル先天性筋無力症候群-4A（CMS4A; 605809）の患者で、麻酔薬投与後に呼吸不全を呈したまれな例を報告した。両側眼瞼下垂と顔面、頸部、肩、股関節、手の小筋の筋力低下がみられた。分子生物学的解析の結果、CHRNE遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合が明らかになった：1つの対立遺伝子にser278del、もう1つの対立遺伝子にarg217からleuへの置換（R217L; 100725.0023）。(原著では、Croxenら(2002)は、この患者がCHRNE遺伝子のホモ接合性c.233T-C転移を有し、AChREサブユニットの細胞外領域にleu78からproへの置換(L78P)を生じたと誤って記載した)。

.0023 先天性筋無力症候群、4a、遅チャネル、常染色体劣性遺伝
Chrne, arg217leu
Croxenら(2002)による常染色体劣性先天性遅チャンネル性筋無力症候群-4A(CMS4A; 605809)の患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCHRNE遺伝子のarg217-to-leu(R217L)変異については、100725.0022を参照。

www.omim.org/entry/100725