承認済シンボル：CHD2
遺伝子名：chromodomain helicase DNA binding protein 2
参照：
HGNC: 1917
AllianceGenome : HGNC : 1917
NCBI：1106
Ensembl :ENSG00000173575
UCSC : uc002bsp.4
遺伝子OMIM番号602119
●遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
●遺伝子のグループ：DNA helicases
MicroRNA protein coding host genes
●遺伝子座: 15q26.1
●ゲノム座標： (GRCh38): 15:92,900,324-93,027,996
遺伝子の別名
CHD-2
EEOC
FLJ38614
DKFZp547I1315
DKFZp781D1727
DKFZp686E01200
遺伝子の概要
CHD2遺伝子がコードするタンパク質は、クロマチンリモデリングに関与する機能を持ちます。CHD（クロマドメインヘリカーゼDNA結合）タンパク質ファミリーの一員であるCHD2タンパク質は、クロマドメインとSNF2関連ヘリカーゼ/ATPaseドメインを特徴としています。これらのドメインは、タンパク質がDNAの周りに巻きついたヒストンタンパク質を動かしてクロマチンの構造を変更する、いわゆるクロマチンリモデリングの過程において重要な役割を担っています。
クロマチンリモデリングは遺伝子の発現を調節する重要なメカニズムの一つであり、DNAのアクセス可能性を変更することによって特定の遺伝子がオンまたはオフになるよう制御します。クロマドメインは、ヒストンタンパク質の特定の修飾を認識する能力を持ち、これによりCHDタンパク質は特定のクロマチン領域に結合しやすくなります。一方、SNF2関連ヘリカーゼ/ATPaseドメインは、ATPを使用してエネルギーを供給し、クロマチンの構造変更を促進します。
CHDファミリーには、CHD1からCHD9までの複数のメンバーが存在し、それぞれが異なる役割を持ちながらもクロマチンリモデリングに共通して関与しています。CHD2遺伝子の変異は、てんかん、知的障害、およびその他の神経発達障害と関連していることが知られています。これらの障害におけるCHD2の役割を理解することは、これらの状態の治療法の開発につながる可能性があります。
Carvill et al.（2013年）による要約では、これらのドメインとその機能についての概要が提供されており、CHD2タンパク質がどのようにしてその役割を果たしているかについての洞察を提供しています。CHD1遺伝子に関する情報は、CHDファミリーの他のメンバーとの比較や、遺伝子ファミリー全体の機能的な文脈を理解するために役立つかもしれません。
遺伝子の発現とクローニング
Kulkarniらによる2008年の研究では、マウスのChd2遺伝子が胚発生の特定の時期に複数の重要な組織や器官、具体的には心臓、前脳、四肢、顔面、背側領域で発現していることが示されました。これは、Chd2が発生初期の組織形成や器官発達において重要な役割を果たしている可能性があることを示しています。
さらに、Kimらによる2018年の研究では、免疫蛍光分析を使用して、Chd2が若年成体マウスの脳全体に広く発現しており、特に嗅球、新皮質、海馬、小脳で強く発現していることが発見されました。この発現パターンは、Chd2が脳の発達と機能において重要な役割を果たしていることを示唆しています。また、Chd2の発現が成熟ニューロン、介在ニューロン、オリゴデンドロサイトに限定されていることから、これらの細胞タイプの発達や機能維持において特に重要である可能性が示されています。
これらの研究は、CHD2遺伝子が心臓、脳、その他の器官の発達において重要な役割を果たしていることを示しています。また、この遺伝子の異常が神経発達障害や他の疾患の原因となる可能性があることを示唆しており、将来的にはCHD2を標的とした新たな治療法の開発につながるかもしれません。
マッピング
遺伝子の機能
このタンパク質はクロマチンの一部であり、主に核内で活動することが予測されています。発達性およびてんかん性脳症に関与する可能性が示唆されており、その機能の多様性は異なるアイソフォームをコードする交互にスプライシングされた転写バリアントによってもたらされると考えられます。この遺伝子に関する研究は、2008年7月のRefSeq情報によって提供されています。これらの特性はCHD2遺伝子が遺伝子発現の調節、細胞の発達過程、および疾患の発生において重要な役割を果たしていることを示しています。
細胞遺伝学
患者は側弯症、多毛症、学習障害、発達遅滞などの特徴を持っており、高口蓋、足指の2-3個の合指症、男性化した顔、低い声、軽度の血清テストステロン上昇などの追加の特徴もありました。これらの臨床的特徴は、CHD2遺伝子のハプロ不全、つまり片方のアレルの機能不全が引き起こす可能性があると示唆されました。
CHD2遺伝子は、クロマチンリモデリングに関与するタンパク質をコードしており、このプロセスは遺伝子の発現と細胞の機能にとって重要です。したがって、CHD2の機能不全は、クロマチンの構造と機能に影響を与え、結果として様々な発達障害や異常を引き起こす可能性があります。
Kulkarniらはまた、CHD2のハプロ不全がCHARGE症候群に見られるような特徴と類似している可能性があると指摘しています。CHARGE症候群はCHD7遺伝子の変異によって引き起こされ、異なる臓器系に影響を与える一連の複雑な特徴を持ちます。この比較は、CHD遺伝子ファミリー内の異なるメンバーが類似した臨床的フェノタイプを引き起こす可能性があることを示唆しており、特定の遺伝的変異がもたらす様々な臨床的結果を理解するための洞察を提供しています。
分子遺伝学
Carvillら（2013）は、血縁関係のないDEE94患者6人において、CHD2遺伝子の6つの異なるde novoヘテロ接合性変異を同定しました（例えば、602119.0002-602119.0006を参照）。変異のうち4つは切断型で、2つは高度に保存された残基のミスセンス置換でした。これらの変異は、てんかん性脳症を有する500人の既知または候補遺伝子の標的配列決定により発見され、症例の1.2％を占めました。てんかん発作発症年齢の中央値は18ヵ月（範囲：1〜3歳）であり、欠神発作、脱力発作、強直発作、強直間代発作、熱性発作、てんかん重積状態などの多様な発作型に加えて、全例にミオクロニー発作がみられました。4人の患者はてんかん発作発症前に発達遅滞を認め、5人の患者はてんかん発作発症後に発達後退を示し、3人の患者は光線過敏症を有し、すべての患者は中等度から重度の知的障害を有していました。脳波検査では複数の異常が認められました。報告時の患者の年齢は2.5歳から29歳でした。明らかな遺伝子型と表現型の相関はみられませんでした。Carvillらは、ハプロ不全を発症機序と推定しました。彼らは、関連するCHD7遺伝子（608892）の変異が発達異常を引き起こすことを指摘しました。
Sulsら（2013）は、血縁関係のないDEE94患者3例において、CHD2遺伝子（602119.0007-602119.0009）に3つの異なるde novoヘテロ接合性変異を同定しました。最初の2人の患者の変異は、同様の疾患を持つ9人の発端者の全ゲノム配列決定によって発見されました。3番目の患者は、てんかん性脳症を有する150人の発端者のCHD2遺伝子の塩基配列決定によって同定されました。患者は生後14ヵ月から3歳半の間に発熱に伴うてんかん発作を発症しました。その後、全例が複数のてんかん発作を発症し、そのほとんどが治療抵抗性で、脳波異常を伴っていました。2例はてんかん発作発症前から正常発達であったが、1例はてんかん発作発症前から軽度の発達遅滞がみられました。全例に軽度ながら持続的な知的・神経学的障害がみられました。Sulsらは、CHD2のハプロ不全がこの表現型の原因であると仮定し、ヒトにおけるヘリカーゼの機能不全は、異形の特徴がなくても神経細胞の興奮亢進をもたらす可能性を示唆しました。
Petersenら（2018）は、DEE94を発症した5歳の発端者と軽症の母親において、CHD2遺伝子のヘテロ接合性ナンセンス変異（E210X；602119.0010）を同定しました。著者らは、これが臨床的に罹患した母娘における常染色体優性遺伝性の病原性CHD2変異体の最初の既知の症例であると指摘し、再発リスク推定を提供する前の親の検査の重要性を強調しました。
動物モデル
Kulkarniら (2008): この研究では、Chd2遺伝子を完全に破壊した変異マウスが胚致死と周産期致死を示すことが見いだされました。また、Chd2のヘテロ接合体変異（Chd2 +/-）マウスは、脊柱の異常、体脂肪の減少、生後浮腫、成長遅延など複数の発達異常を示しました。これらの結果は、Chd2遺伝子の正常な機能が生存と正常な発達に不可欠であることを示唆しています。
Kimら (2018): Kimらによる研究では、Chd2 +/-マウスが生存可能で受胎可能であるものの、体重減少、脳内でのChd2タンパク質の減少、軽度の脊柱前弯などの特徴を示したことが確認されました。重要なことに、この研究は、Chd2が大脳皮質のニューロン、特にGABA作動性介在ニューロンの細胞増殖、終末分化、および成熟に関与していることを示しました。また、Chd2のハプロ欠損は、神経発達とシナプス機能に影響を及ぼし、記憶障害を引き起こすことが示されました。
Sulsら (2013): ゼブラフィッシュを用いた研究では、Chd2のノックダウンが心膜浮腫、小頭症、体湾曲、遊泳膀胱の欠如、成長阻害など、複数の発生異常を引き起こすことが明らかにされました。さらに、変異ゼブラフィッシュは異常な運動パターンを示し、これはてんかん様放電を伴う痙攣や震えなどの神経系の異常を示唆しています。
これらの動物モデルを通じて得られた知見は、Chd2遺伝子の機能不全が神経発達障害やてんかんなど、人間の疾患の発症にどのように関与しているかを理解する上で貴重な情報を提供します。また、これらのモデルは、これらの疾患の潜在的な治療法を探求するための基盤ともなります。
アレリックバリアント
.0001 発達性およびてんかん性脳症 94
CHD2, 1-BP Del, 1809G
発達性およびてんかん性脳症94(DEE94; 615369)のドイツ人女児(MS134)において、Rauchら(2012)は、CHD2遺伝子にデノボヘテロ接合性の1-bp欠失(c.1809delG)を同定し、フレームシフトと早期終止(Thr604LeufsTer19)を生じた。この変異はエクソームシークエンシングで発見され、サンガーシークエンシングで確認されたが、両親のどちらにも認められなかった。患者はIQ50-69の精神運動発達遅滞を有し、5歳で欠神てんかん発作を発症した。彼女は、エクソーム配列決定を受けた知的障害患者51人の大規模コホートから割り出された。Rauchら（2012）は、ハプロ不全を疾患機序と推定した。
.0002 発達性およびてんかん性脳症 94
CHD2, GLU1412GLYFSTER64
発達性およびてんかん性脳症-94（DEE94；615369）を有する17歳の男児において、Carvillら（2013）は、CHD2遺伝子にde novoのヘテロ接合性フレームシフト変異を同定し、その結果、早期終止（Glu1412GlyfsTer64）が生じ、ハプロ不全である可能性が高いことを明らかにした。患者は1歳でてんかん発作を発症し、その後欠神発作、熱性発作、ミオクロニー-脱力発作、強直間代発作を発症し、脳波では3.8Hzの全般的なスパイク波異常を伴っていた。てんかん発作発症以前は軽度の発達遅滞がみられ、その後、中等度の知的障害と自閉症スペクトラム障害がみられた。臨床診断は「ミオクロニー・アトニックてんかん」であった。変異は候補遺伝子の標的配列決定によって同定された。
.0003 発達性およびてんかん性脳症 94
CHD2, ARG121TER
発達性およびてんかん性脳症-94（DEE94；615369）を有する12歳の女児において、Carvillら（2013）は、CHD2遺伝子におけるデノボのヘテロ接合性のarg121-ter（R121X）置換を同定し、おそらくハプロ不全をもたらした。患者は1歳まで正常な発達を示したが、ミオクロニー発作、強直発作、強直間代発作、ミオクロニー欠神発作、てんかん重積状態を含む複数の発作型を発症した。認知機能の後退と重度の知的障害がみられた。脳波は複数の異常を示した。候補遺伝子の標的配列決定により変異が同定された。
.0004 発達性およびてんかん性脳症 94
chd2, gly491valfster13
発達性およびてんかん性脳症-94（DEE94；615369）を有する29歳の女性において、Carvillら（2013）は、CHD2遺伝子におけるde novoのヘテロ接合性フレームシフト変異を同定し、その結果、早期終止（Gly491ValfsTer13）が生じ、おそらくハプロ不全に至った。この患者は、発達が遅れ、1歳で非定型欠神発作、脱力発作、ミオクロニー発作、強直発作、強直間代発作、複数の脳波異常を伴うてんかん重積状態を含む複数の発作型を発症した。発達退行と重度の知的障害があった。変異は候補遺伝子の標的配列決定により同定された。
.0005 発達性およびてんかん性脳症 94
chd2, arg1644lysfster22
発達性およびてんかん性脳症-94（DEE94；615369）を有する12歳の男児において、Carvillら（2013）は、CHD2遺伝子におけるデノボのヘテロ接合性フレームシフト変異を同定し、その結果、早期終止（Arg1644LyfsTer22）が生じ、おそらくハプロ不全となった。患者は2歳でてんかん発作を発症するまで、正常な発達を示した。他の発作型としては、ミオクロニー発作、強直間代発作、複数の脳波異常を伴うてんかん重積状態があった。その後、発達退行がみられ、重度の知的障害があった。臨床診断は「ミオクロニー・アトニーてんかん」であった。変異は候補遺伝子の標的配列決定により同定された。
.0006 発達性およびてんかん性脳症 94
CHD2, TRP548ARG
発達性およびてんかん性脳症94（DEE94；615369）を有する15歳の男児において、Carvillら（2013）は、CHD2のSNF2関連ヘリカーゼドメインの高度に保存された残基において、de novoのヘテロ接合性のtrp548-arg（W548R）置換を同定した。患者は発育が遅れ、3歳で強直間代発作を発症した。他の発作型には、複数の脳波異常を伴う局所性認知障害発作、てんかん発作、ミオクロニー発作があった。発達退行と中等度の知的障害がみられた。変異は候補遺伝子の標的配列決定により同定された。このミスセンス変異に関する機能研究は行われなかった。
.0007 発達性およびてんかん性脳症 94
CHD2, TRP1657TER
発達性およびてんかん性脳症（DEE94；615369）を有する患者において、Sulsら（2013年）は、CHD2遺伝子のエクソン38に、trp1657からter（W1657X）への置換をもたらすde novoのヘテロ接合性c.4971G-A転移を同定した。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認された。この変異は，1000 Genomes Project，Exome Variant Server，dbSNP（build 137）のデータベースには存在しなかった．患者細胞の研究から、変異転写産物はナンセンスを介するmRNA崩壊を受けないことが示された。患者は2歳でてんかん発作を発症するまで、正常な発育をしていた。その後、脳波にスパイク波複合体やポリスパイクを伴う治療抵抗性のミオクロニー発作と全般発作を発症した。24歳の時点で軽度から中等度の知的障害があった。
.0008 発達性およびてんかん性脳症 94
CHD2, IVS15AS, A-C, -2
発達性およびてんかん性脳症94（DEE94；615369）の患者において、Sulsら（2013）は、エクソン16のスプライスアクセプター部位（c.1810-2A-C）において、de novoのヘテロ接合性のAからCへの転座を同定した。この変異は全ゲノム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認された。この変異は1000 Genomes Project、Exome Variant Server、dbSNP（ビルド137）のデータベースには存在しなかった。患者の細胞を調べたところ、変異型転写産物はナンセンスを介するmRNA崩壊を受けず、複雑な代替スプライシングイベントを生じることが示された。患者は14ヵ月齢でてんかん発作を発症するまで正常な発育を示した。その後、治療抵抗性のミオクロニー発作、非定型欠神発作、てんかん重積状態を伴う全般性強直間代発作が出現した。6歳時、軽度から中等度の知的障害、構音障害、運動失調がみられた。
.0009 発達性およびてんかん性脳症 94
CHD2, ARG466TER
発達性およびてんかん性脳症-94（DEE94；615369）の患者において、Sulsら（2013年）は、CHD2遺伝子のエクソン13に、arg466からter（R466X）への置換をもたらすde novoのヘテロ接合性c.1396C-T転移を同定した。この変異は、てんかん性脳症を有する患者150人のコホートにおいてCHD2遺伝子の塩基配列を決定することにより発見された。この変異は1000 Genomes Project、Exome Variant Server、dbSNP（ビルド137）のデータベースには存在しなかった。患者細胞の研究から、変異転写産物はナンセンスを介するmRNA崩壊を受けないことが示された。患者は3歳半でてんかん発作を発症する前に、精神運動発達がわずかに遅れていた。その後、てんかん発作が多発し、軽度の知的障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害、軽度の運動失調がみられた。脳MRIでは萎縮性変化がみられた。
.0010 発達性およびてんかん性脳症 94
CHD2, GLU210TER
発達性およびてんかん性脳症-94（DEE94；615369）を有する5歳の発端者とその軽症の母親において、Petersenら（2018）は、CHD2遺伝子のエクソン7にヘテロ接合性のc.628G-T転座（c.628G-T, NM_001271）を同定し、glu210からterへの置換（E210X）をもたらした。娘には12ヵ月齢で初めて認められた全身の発達遅滞があり、13ヵ月齢で内科的難治性の全般てんかんが発症した。母親は5歳でてんかん発作を発症した全般性強直間代てんかんであったが、薬物療法により良好にコントロールされており、高校も主学級で問題なく卒業した。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
