CEP41

●Previous symbols
TSGA14
●Previous names
testis specific, 14
centrosomal protein 41kDa
●Alias symbols
DKFZp762H1311
FLJ22445
JBTS15

CEP41（Centrosomal Protein 41）遺伝子は、セントロソームの構成要素であるタンパク質をコードしています。セントロソームは、細胞の微小管組織中心（MTOC）として機能し、細胞分裂の際に重要な役割を果たす細胞器官です。CEP41タンパク質は、細胞の分裂と細胞骨格の組織に必要で、正常な細胞機能の維持に寄与しています。

CEP41遺伝子の変異は、ジュベール症候群（Joubert syndrome）と呼ばれる希少な遺伝性疾患と関連していることが知られています。ジュベール症候群は、脳の特定の部位の発達異常が特徴で、影響を受けた個人では認知発達の遅れ、運動調整の問題、呼吸困難などの症状が見られる場合があります。

CEP41遺伝子によってコードされるタンパク質は、特に細胞の基礎構造と機能において中心的な役割を担っており、セントロソームの正確な位置決めと細胞周期における微小管のダイナミクスの調節に関与しています。この遺伝子の正確な機能と変異による疾患の発生メカニズムを理解することは、遺伝性疾患の診断と治療において重要な意味を持ちます。

Joubert syndrome 15　　ジュベール症候群15 　614464 AR　3　

TSGA14のクローニングと発現（Yamadaら、2002）
Yamadaらによる研究では、インプリンティングされたMEST遺伝子を含むPAC/BACコンティグのゲノム配列解析と、それに続くESTデータベース検索を通じて、TSGA14の2つのスプライスバリアントに対応するcDNAが同定されました。これらのバリアントは、それぞれ373および54アミノ酸の脱離タンパク質をコードします。ノーザンブロット解析により、成人の精巣と胎児の脳、肺、肝臓、腎臓で長いアイソフォームの転写産物が検出され、より短いアイソフォームの転写産物は成人の精巣と胎児の組織で弱く発現していることが示されました。さらに、TSGA14のイントロン1のCpGアイランドのメチル化解析と、胎児組織および血液リンパ球でのエクソン1のSNPの2アレル性発現解析を通じて、TSGA14がゲノムインプリンティングを免れていることが示されました。この結果から、7q32のインプリンティング領域は他のインプリンティング領域と比較して小さい可能性が示唆されました。

Cep41のクローニングと発現（Leeら、2012）
Leeらによるゼブラフィッシュでの研究では、Cep41遺伝子の発現がクッパー小胞、耳、心臓、脳、腎臓を含む様々な線毛器官で発見されました。また、Cep41はマウスの内髄質集合管細胞やヒトの網膜色素上皮細胞など、いくつかの繊毛細胞株の中心小体や線毛にも存在することが示されました。これは、Cep41が線毛の機能において重要な役割を果たしている可能性を示唆しています。

これらの研究は、特定の遺伝子の発現パターンとその生物学的役割の理解を深める上で重要な寄与をしています。特に、TSGA14とCep41の研究は、遺伝子の機能や疾患との関連性を解明するための基礎を築いています。

Yamadaらによる2002年の研究は、TSGA14遺伝子の構造について貴重な情報を提供しています。TSGA14遺伝子は11のエクソンから成り、その全長は約50kbに及ぶことが明らかにされました。この研究では、TSGA14の2つの異なるスプライスバリアントが同定され、それぞれが異なるエクソンによってコードされていることが示されました。

長変異型: このバリアントは11のエクソン全てを含みます。この情報は、遺伝子がコードするタンパク質の全長バージョンを生産するために必要な全てのエクソンを利用することを示唆しています。

短変異型: このバリアントは3つのエクソンによってコードされており、そのうちの最初の2つのエクソンは長変異型と共通ですが、3番目のエクソンは長変異型のイントロン2に位置しています。この短変異型は、遺伝子の異なるスプライシングによって生産される短いタンパク質をコードしていることを示しており、異なる生物学的機能を持つ可能性があります。

この遺伝子構造の詳細は、TSGA14が持つ潜在的な機能の多様性を理解する上で重要です。遺伝子の異なるスプライスバリアントが存在することは、タンパク質の機能的多様性に寄与し、さまざまな組織や発達段階で特異的な役割を果たす可能性があることを示しています。このような情報は、遺伝子の生物学的重要性と、疾患との関連性を解明するための基礎となります。

Yamadaらによる2002年の研究では、ゲノム配列解析を通じてTGSA14遺伝子が染色体7q32に位置していることが明らかにされました。この遺伝子は、MEST遺伝子の近傍、具体的にはMEST遺伝子から約50キロベース (kb) の位置に「head-to-head」の向きでマッピングされています。この配置は、遺伝子が互いに向かい合っていることを意味し、そのプロモーター領域が接近している可能性があります。このような配置は、遺伝子の発現調節に影響を及ぼすことがあり、両遺伝子間の機能的な相互作用や調節メカニズムの研究において重要な意味を持つことがあります。染色体7q32は、様々な遺伝子が位置しており、多くの生物学的プロセスや疾患と関連している重要なゲノム領域です。

CEP41遺伝子は、繊毛（線毛）の集合と機能において重要な役割を果たし、ジュベール症候群15（Joubert syndrome 15）と関連していることを示しています。線毛は、ほとんどの細胞の表面に存在する微細な突起で、細胞の運動、感覚受容、およびシグナル伝達の調整に関与しています。中心体は細胞の微小管組織の中心であり、細胞分裂時に重要な役割を果たします。線毛基底体は線毛の形成の出発点となります。

CEP41遺伝子によってコードされるタンパク質は、中心体および微小管結合タンパク質であり、2つのコイルドコイルドメインとローダンドメインを持つことが予測されています。コイルドコイルドメインはタンパク質が他のタンパク質と相互作用するためによく利用される構造で、ローダンドメインはタンパク質とリガンドとの結合に関与することがあります。このタンパク質が中心体と線毛に局在することは、それが線毛の形成と機能に直接関与していることを示唆しています。

ジュベール症候群は、脳の特定の構造異常を特徴とする遺伝性疾患であり、運動の調整、眼球運動の異常、呼吸困難、および認知障害を引き起こすことがあります。この遺伝子の変異がジュベール症候群15と関連していることは、疾患の発症において繊毛の異常が中心的な役割を果たしていることを示しています。選択的スプライシングにより、この遺伝子からは複数の転写産物が生じるため、異なる組織や発達段階で特定の機能を果たす複数のタンパク質バリアントが存在する可能性があります。

このテキストでは、Joubert症候群-15（JBTS15）の患者におけるCEP41遺伝子の変異に関する研究と、これが繊毛機能障害にどのように関連しているかについて説明しています。

研究の要点
CEP41遺伝子の変異: Leeらによる研究では、JBTS15の3つの血族（2つエジプト系、1つポルトガル系）の患者で、CEP41遺伝子に3つの異なるホモ接合性変異が同定されました。さらに、他の5人のジュベール症候群患者でCEP41のヘテロ接合性変異が発見され、このうち3人は繊毛虫症に関連する他の遺伝子のヘテロ接合性変異も持っていました。

二遺伝性遺伝の示唆: これらの所見から、CEP41が繊毛病クラスの広範囲にわたって修飾因子として機能する可能性があり、二遺伝性遺伝が示唆されました。

CEP41の機能: 患者由来の初代培養線維芽細胞はCEP41タンパク質を欠き、これが繊毛形成に影響を及ぼし、特にチューブリンのグルタミン酸化型の染色性が低下した線毛が生じることが観察されました。CEP41を強制発現させた場合、グルタミル化された線毛を持つ細胞の割合が増加しました。

チューブリンの翻訳後修飾の制御: これらの所見は、CEP41がチューブリンのグルタミン酸化による翻訳後修飾を制御する潜在的役割を持つことを示唆しています。

ゼブラフィッシュとマウスでの研究: CEP41を欠損したゼブラフィッシュの線毛は、チューブリンの構造欠損を示しました。さらに、Cep41は進化的に保存されたポリグルタミラーゼ酵素TTLL6の基底体と繊毛間の輸送を仲介することで機能することが示されました。

意義
この研究は、ヒトの線毛機能障害の病因におけるチューブリンの翻訳後修飾の重要性を浮き彫りにします。CEP41遺伝子の変異がJBTS15などの繊毛病にどのように関与しているかを理解することは、これらの疾患の診断や治療に新たな洞察をもたらす可能性があります。また、この研究は、繊毛の正常な機能と構造を維持するためのチューブリンの翻訳後修飾プロセスの重要性を強調しています。

Leeらの研究では、ゼブラフィッシュでCEP41遺伝子をモルフォリノでノックアウトすると、繊毛症に関連する表現型や心筋の側性問題、末梢性心浮腫や尾の欠損などが引き起こされることが示されました。ヒトのCEP41をトランスフェクションすることで、これらの表現型が部分的に回復されました。また、ホモ接合体のCep41マウス変異体では、重篤な奇形や致死的な表現型が見られましたが、中には正常に発達する例もあり、遺伝子外表現型の修飾因子が存在する可能性を示唆しています。Cep41の欠損は線毛のチューブリンのグルタミル化と構造にも影響を与え、運動障害を引き起こすことが明らかになりました。これにより、Cep41が線毛の構造形成と機能にとって必須であることが示されました。

アレリック症候群 ( 7 例 )：ClinVar はこちら

.0001 ジュベール症候群 15
CEP41, IVS1DS, T-G, +2
エジプト人のジュベール症候群15（JBTS15; 614464）の血縁者家族5人において、Leeら（2012）はCEP41遺伝子のイントロン1にホモ接合性のT-G変換（33+2T-G）を同定した。患者細胞の研究では、成熟したCEP41 mRNAが存在しないことが示されたが、これはおそらくナンセンスを介したmRNA崩壊の結果であろう。変異は連鎖解析と候補遺伝子の塩基配列決定によって発見された。患者には筋緊張低下、運動失調、境界域または軽度の精神発達障害を伴う精神運動遅滞がみられ、脳画像では臼歯徴候がみられた。患者のうち1人は、片側性網膜症、コロボーマ、腎癆、軽度の肝機能異常、軸後性多趾症、両性生殖器を伴うより重篤な表現型を示し、生後7日で死亡した。他の4例には肝臓や腎臓の病変はみられなかった。

.0002 ジュベール症候群15
cep41, 3-bp del, ivs1ds, 97gag
血縁関係にあるエジプト人の両親から生まれたジュベール症候群（JBTS15; 614464）の2人の姉妹において、Leeら（2012）は、エクソン2からドナースプライス部位を消失させると予測されるホモ接合性の3-bp欠失（97+3_5delGAG）を同定した。この変異はエクソン2のスキップおよびエクソン3の早期終止を引き起こすことが示された。女児には筋緊張低下、運動失調、精神発達障害、眼球運動失行、呼吸異常、脳画像上の臼歯徴候がみられたが、腎臓や肝臓の病変はみられなかった。1人は片側軸後性多趾症であった。3人目の兄弟である男児は臼歯徴候を認めなかったが、突然変異のヘテロ接合体であることが判明した。

.0003 ジュベール症候群15
cep41, ivs6as, a-c, -2
Leeら(2012)は、ポルトガル人の両親から生まれた血縁関係にあるJoubert症候群(JBTS15; 614464)の患者において、エクソン7からスプライスアクセプター部位が消失していると予測されるホモ接合性のAからCへの転座(423-2A-C)を同定した。この患者には、筋緊張低下、運動失調、精神発達障害、網膜症、多指症、脳画像上の臼歯徴候がみられた。腎臓や肝臓の病変はなかった。また、CEP290遺伝子にヘテロ接合体変異が認められた（610142）。

.0004 ジュベール症候群 12/15、症候性
CEP41, ARG179HIS
Leeら(2012)は、ジュベール症候群の二遺伝性遺伝を持つドイツ人患者において、CEP41遺伝子のエクソン7にヘテロ接合性の536A-G転移を同定し、JBTS15(614464)と一致する高度に保存された残基にarg179からhis(R179H)への置換をもたらし、JBTS12(200990参照)と一致するKIF7遺伝子のヘテロ接合性の切断変異(811delG; 611254.0007)を同定した。低緊張、運動失調、精神発達障害、眼球運動失行、呼吸異常、脳画像上の臼歯徴候がみられたが、肝臓、腎臓、網膜の病変はみられなかった。

.0005 ジュベール症候群 9/15、症候性
cep41, met36thr
Leeら(2012)は、ジュベール症候群の二遺伝性遺伝を有するスペイン人患者において、CEP41遺伝子のエクソン3におけるヘテロ接合性の107T-C転移を同定し、その結果、JBTS15(614464)と一致する高度に保存された残基におけるmet36からthrへの置換(M36T)が生じ、また、JBTS9(612285)と一致するCC2D2A遺伝子のヘテロ接合性変異(R1049X; 612013.0007)が同定された。筋緊張低下、運動失調、精神発達障害、脳MRIでの臼歯徴候がみられたが、肝臓、腎臓、網膜の病変はみられなかった。

.0006 ジュベール症候群 9/15、症候性
cep41, arg360cys
ジュベール症候群の二遺伝性遺伝を持つスイス人患者において、Leeら（2012）は、CEP41遺伝子のエクソン11にヘテロ接合性の1078C-T転移があり、JBTS15（614464）と一致する保存残基にarg360-cys（R360C）置換が生じていること、およびCC2D2A遺伝子にヘテロ接合性の変異（E1447A；612013. 0009）にヘテロ接合性変異があり、潜在的に致死的な配列変異であると予測され、JBTS9（612285）と一致した。低緊張、運動失調、精神発達障害、眼球運動失行、両側前軸性多指症、脳MRIでの臼歯徴候がみられたが、肝臓、腎臓、網膜の病変はみられなかった。

.0007 ジュベール症候群15
cep41, ser28ter
イタリアのジュベール症候群患者（JBTS15；614464）において、Leeら（2012）はCEP41遺伝子のエクソン2にヘテロ接合性の83C-A転座を同定し、その結果、ser28からterへの置換（S28X）が生じた。第二の変異は同定されなかった。この患者には、筋緊張低下、運動失調、精神発達障害、眼球運動失行、呼吸困難、脳MRIでの臼歯徴候がみられたが、肝臓、腎臓、網膜の病変はみられなかった。

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