CCDC103

FLJ13094
FLJ34211
PR46b
CILD17
SCHMALHANS, ZEBRAFISH, HOMOLOG OF; SMH
PR46B, CHLAMYDOMONAS, HOMOLOG OF; PR46B

CCDC103は、進化的に保存されたダイニンアーム固定タンパク質であり、繊毛の運動性を司る重要な要素です。繊毛のダイニンアームは、繊毛や鞭毛が動くために必要な力を生み出すモータータンパク質で、これらのアームの正確な配置と固定は繊毛の効率的な動きを保証するために不可欠です。CCDC103の役割は、これらのダイニンアームを繊毛の軸索微小管に適切に固定し、繊毛の正常な運動パターンを可能にすることにあります。

Panizzi et al.の研究では、CCDC103が繊毛運動に必要であることが示されており、このタンパク質の欠如または機能不全は繊毛運動不全症（PCD）などの疾患に直接関連していることが示唆されています。繊毛運動不全は、呼吸器の問題、不妊、耳の感染症、そして場合によっては身体の左右の配置の異常など、多様な症状を引き起こす可能性があります。

CCDC103の進化的な保存性は、このタンパク質の機能が多種多様な生物において基本的かつ不可欠であることを示しています。このため、CCDC103とそれに関連する繊毛の運動メカニズムの研究は、基礎生物学だけでなく、人間の健康と病気における繊毛の役割を理解する上で重要です。

Ciliary dyskinesia, primary, 17 原発性線毛機能不全17　　　614679 AR　3　

Panizziら（2012）による研究では、データベース解析を通じて、242アミノ酸から成るヒトCCDC103タンパク質が同定されました。CCDC103は進化的に高度に保存されており、イヌ、ウシ、マウス、ニワトリ、ゼブラフィッシュ、さらにはいくつかの無脊椎動物にもオルソログ（相同遺伝子）が存在します。これらのCCDC103オルソログは、すべてN末端に保存されたコイルドコイルドメインを持つ共通の特徴を有しています。ウェスタンブロット解析により、ヒトの呼吸器上皮細胞の細胞質画分において、CCDC103の単量体および二量体が発現していることが確認されました。ゼブラフィッシュにおいては、ccdc103タンパク質は運動性繊毛を持つすべての細胞、特に嗅覚プラコード細胞の細胞質と軸索で発現していることが観察されました。この研究は、CCDC103タンパク質の進化的な保存性と、呼吸器系や感覚器官などの特定の組織でのその重要な役割を浮き彫りにしています。

Gross（2012）は、CCDC103の塩基配列（GenBank NM_213607）とゲノム配列（GRCh37）をアラインメントすることにより、CCDC103遺伝子を染色体17q21.31に位置づけました。

CCDC103タンパク質は、そのホモ二量化活性を通じて軸糸ダイニン複合体の形成に重要な役割を果たし、これが繊毛の運動や左右対称性の決定に不可欠です。このタンパク質は軸索に存在すると予測され、外側のダイニンアームの一部を構成しているとも考えられています。そのため、CCDC103は繊毛の正常な動きを支える構造的および機能的な要素として機能し、原発性毛様体ジスキネジア（PCD）などの疾患に関与するとされています。このタンパク質の機能は、繊毛のダイナミクスと病理学的状態の理解において中心的な意味を持ちます。

Panizziらによる2012年の研究では、ヒトのCCDC103遺伝子が特定の機能を持つことが示されました。この遺伝子を発現させることで、Ccdc103遺伝子に変異を持つシュマルハンス（smh）変異を持つゼブラフィッシュの繊毛麻痺という表現型を修復（レスキュー）することができることが発見されました。これは、ヒトCCDC103が変異したゼブラフィッシュにおいてダイニンアームアセンブリの回復を促す効果があることを意味します。

さらに、ゼブラフィッシュにおけるCcdc103の発現はFoxj1a遺伝子によって制御されていることが明らかにされました。クラミドモナス（一種の藻類）においてCcdc103、またはその同等物であるPr46bを使用した実験からは、Ccdc103が繊毛の軸糸にしっかりと結合し、ダイニンアームと繊毛微小管の結合において中核的な役割を果たす因子であることが示されました。

この研究は、繊毛の正常な機能と組織の重要な因子についての理解を深め、特定の遺伝子変異が引き起こす疾患の治療方法の開発に寄与する可能性を示しています。

Panizziら（2012年）の研究では、原発性毛様体ジスキネジア-17（CILD17；614679）を持つ6家系10例において、CCDC103遺伝子に2つの異なるホモ接合性変異（383delG（614677.0001）またはH154P（614677.0002））が同定されました。この研究によって対象となった5家族はパキスタン系で、1家族はドイツ系でした。これらの患者は、原発性毛様体ジスキネジアの典型的な特徴である反復性の上気道および下気道感染症、副鼻腔炎、気管支拡張症、そして可変性除脈や逆位などの症状を示していました。

電子顕微鏡による検査では、家族ごとに異なる内側および外側のダイニンアームの欠損が確認され、ビデオ顕微鏡検査では繊毛の完全麻痺、拍動振幅の減少、拍動協調性の喪失が観察されました。これらの所見は、CCDC103遺伝子の変異が繊毛の構造と機能に直接影響を及ぼし、結果的に原発性毛様体ジスキネジアの症状を引き起こすことを示しています。この研究は、原発性毛様体ジスキネジアの分子遺伝学的な理解を深め、特定の遺伝子変異が疾患の表現型にどのように寄与するかについての貴重な情報を提供しています。

Panizziら（2012年）の研究では、シュマルハンス（smh）変異を持つゼブラフィッシュが、繊毛症に見られる特徴—体軸の湾曲、左右非対称性のランダムな発現、前腎嚢胞—を示すことが発見されました。電子顕微鏡を用いた観察で、smh変異体の繊毛では内側と外側のダイニンアームが欠損していることが確認されましたが、繊毛の長さ自体には変化がありませんでした。このダイニンアームの欠損は、繊毛の機能不全につながり、特に前胸部、嗅覚プラコード、脊柱管において繊毛が麻痺していることが示されました。

さらに、smh変異はCcdc103遺伝子のミスセンス変異であることが同定され、この変異はタンパク質の早期終結を引き起こしました。興味深いことに、野生型のCcdc103遺伝子をsmh変異ゼブラフィッシュに注入することで、これらの欠損は全て救済されました。この結果は、Ccdc103遺伝子が繊毛の機能維持において重要な役割を果たしていることを示し、この遺伝子をターゲットとした治療戦略が繊毛症における潜在的な治療法となり得ることを示唆しています。この研究は、繊毛症の原因となる遺伝的変異の理解を深め、将来的な治療法の開発に向けた貴重な情報を提供しています。

ALELIC VARIANTS ( 2 つの選択された例)：Clinvarはこちら

.0001 原発性毛様体ジスキネジア, 17
ccdc103, 1-bp ins, 383g
Panizziら(2012)は、原発性毛様体ジスキネジア-17(CILD17; 614679)を有する血縁関係のないパキスタン人3家系の罹患者6人において、CCDC103遺伝子にホモ接合性の1-bp挿入(383insG)を同定し、フレームシフトと早期終止(Gly128fsTer25)を生じた。この変異型mRNAをsmhゼブラフィッシュに注入しても表現型は完全には救済されず、病原性が確認された。患者は、反復性の上・下気道感染症、副鼻腔炎、気管支拡張症など、この疾患の典型的な特徴を有していた。2例には除脈があり、1例には逆転座があった。呼吸細胞では、毛様体軸索に沿って外側ダイニンアームが部分的に消失し、遠位に局在するタイプ2の外側ダイニンアーム複合体が完全に消失していた。スピードビデオ顕微鏡では、重度の外側ダイニンアームの欠損と一致する完全な繊毛麻痺が認められた。

.0002 毛様体ジスキネジア、原発性、17
ccdc103, his154pro
原発性毛様体ジスキネジア（CILD17; 614679）の4人の患者において、Panizziら（2012）は、CCDC103遺伝子のエクソン3におけるホモ接合性の461A-C転座を同定し、高度に保存された残基におけるhis154-pro（H154P）置換をもたらした。患者のうち2人は血縁関係のないパキスタン出身で、2人はドイツ出身の兄弟姉妹であった。この変異は180人の対照者にも2つのSNPデータベースにも認められなかった。smhゼブラフィッシュに変異型mRNAを注入すると表現型が部分的に改善されたことから、この変異型はhypomorphic alleleであることが示唆された。患者は、新生児呼吸困難、反復性呼吸器感染症、中耳炎、咳嗽、可変性逆転位など、この疾患の典型的な特徴を有していた。速度videomicroscopyでは、繊毛拍動振幅の減少、拍動協調性の喪失、繊毛麻痺が認められ、外側のダイニンアームの異常と一致した。内側ダイニンアームの構成要素は、少なくとも1人の患者では適切に組み立てられていた。

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