CBS遺伝子

beta-thionase
CBS_HUMAN
HIP4
methylcysteine synthase
serine sulfhydrase

CBS（シスタチオニンβシンターゼ）遺伝子は、シスタチオニンβシンターゼという特定の酵素を作るための指令を出します。この酵素は体内の化学的経路で活動し、ビタミンB6を利用してアミノ酸であるホモシステインとセリンをシスタチオニンという分子に変換する重要な役割を果たします。この変換プロセスの後、別の酵素がシスタチオニンを別のアミノ酸であるシステインに変換し、このシステインはタンパク質の合成に利用されるか、分解されて尿中に排泄されます。さらに、メチオニンを含む他のアミノ酸もこの経路を通じて生成されるのです。CBS遺伝子の機能は、これらのアミノ酸の代謝において中心的な役割を担っており、体内のアミノ酸バランスを維持するために重要です。

CBS遺伝子はシスタチオニンβシンターゼという酵素をコードしており、トランススルフィングというプロセスの最初の不可逆的なステップを触媒します。この酵素の主な役割は、ホモシステインとセリンを結合させてシスタチオニンを形成し、その後システインとα-ケト酪酸に変換することです。また、ホモシステインは再メチル化されてメチオニンに変換されることもあります。CBS酵素自体は63kDのサブユニットで構成されるホモ四量体で、その活性にはピリドキサールリン酸とヘムが必要です。さらに、S-アデノシルメチオニン（AdoMet）の添加によって酵素活性が刺激されることも示されています。この遺伝子と酵素の機能は、アミノ酸代謝の重要な側面を担っており、体内でのホモシステインの処理に中心的な役割を果たしています。

Homocystinuria, B6-responsive and nonresponsive types　ビタミンB6に反応する/しないホモシスチン尿症 236200 AR　3　

Thrombosis, hyperhomocysteinemic　血栓症、高ホモシステイン血症　高ホモシステイン血症を伴う血栓症 236200 AR　3　

クローニングと発現に関する解説

Krausら（1993年）は、ヒトの肝臓cDNAライブラリーからヒトのCBS（システアチオンβ-シンターゼ）遺伝子をクローニングしました。彼らは、推定される551残基からなるタンパク質を同定し、それがラットのタンパク質と約90％の同一性を持つことを発見しました。ノーザンブロット解析によって、主に2.7kbのmRNA転写産物が同定されました。

Chasseら（1995年）もまた、ヒトの肝臓cDNAライブラリーからCBS遺伝子に対応するクローンを単離しました。この遺伝子は主に肝臓と膵臓で2.5kbのmRNAとして発現しており、脳、心臓、腎臓、肺ではわずかに発現していました。さらに、3.7kbの転写産物が膵臓と肝臓で見つかりました。

Robertら（2003年）は、in-situハイブリダイゼーションとノーザンブロット解析を使用して、マウスの発生初期におけるCbs遺伝子の発現を肝臓、骨格系、心臓、神経系で調べました。神経系での発現は胚後期に減少しましたが、出生後の脳では増加し、特に小脳の発達期にピークに達しました。成体の脳では、プルキンエ細胞層と海馬での発現が最も強かったことが分かりました。免疫組織化学的解析により、Cbsタンパク質は脳のほとんどの領域に存在しており、特にプルキンエ細胞とアンモン角ニューロンの細胞体や神経突起に多く見られました。

Chasseら（1997年）とKrausら（1998年）の研究は、ヒトのCBS（シスタチオニンベータシンターゼ）遺伝子の構造に関する重要な情報を提供しています。これらの研究は、CBS遺伝子のエクソンの数と配置、プロモーター領域、およびUTR（非翻訳領域）の構造についての詳細を明らかにしています。

Chasseら（1997年）の研究:
CBS遺伝子の長さは30kb以上で、19のエクソンを含むと報告。
3つの異なるエクソン1（エクソン1a、1b、1c）と、それぞれの5プライム非翻訳領域を含む。
エクソン1aと1bは390bp離れており、エクソン2に連結。
エクソン1cはエクソン5と連結し、エクソン1bから7kb離れている。
すべてのスプライス部位はGT/AGルールに適合。
異なるエクソン1を含むmRNAが異なるプロモーターの制御下にあることを示唆。

Krausら（1998年）の研究:
CBS遺伝子には23のエクソンがあり、その大きさは42から299bp。
5プライムUTRは5つの交互に使われるエクソンのうちの1つと、必ず存在する1つのエクソンによって形成されている。
3プライムUTRはエクソン16と17によってコードされている。
2つの交互に使用されるGCリッチプロモーター領域について記述。
CBS遺伝子座が異常に多くのAluリピートを含んでいることを指摘し、これが遺伝子の再配列の要因になっている可能性を示唆。

これらの研究は、CBS遺伝子の複雑な構造と調節に関する洞察を提供し、遺伝子発現の調節や遺伝子変異の影響を理解する上での重要な基盤を提供しています。CBS遺伝子は特に、ホモシスチン尿症などの代謝疾患に関連しており、これらの知見はそのような状態の研究に役立つ可能性があります。

このテキストは、シスタチオニンβシンターゼ（CBS）遺伝子のマッピングとその染色体上の位置に関する研究を説明しています。CBS遺伝子は、ホモシスチン尿症の原因となる遺伝子で、主に以下の研究成果が挙げられます。

CBS遺伝子と染色体21の関連：Skovbyら（1984）は、正常なCBS活性を持つヒト線維芽細胞と、活性を持たないハムスター細胞の体細胞ハイブリッドを研究し、CBS酵素活性が染色体21と共分離することを発見しました。

染色体上の正確な位置：Munkeら（1985）は、in situハイブリダイゼーションを用いて、CBS遺伝子座を染色体21q22に割り当てました。その後、Munkeら（1988）は、ラットのcDNAプローブを用いたin situハイブリダイゼーションでCBSを21q22.3のサブテロメア領域に位置づけました。

トリソミー21患者におけるCBS酵素活性：Chadefauxら（1985）は、21番染色体のトリソミー患者の線維芽細胞においてCBS酵素活性に量的効果があることを証明しました。これは、CBS遺伝子の位置が21q22.1と21q21の間であることと一致します。

マウス染色体上の対応する遺伝子：Munkeら（1988）は、ハムスターとマウスの体細胞ハイブリッドDNAのサザン分析により、マウスの対応する遺伝子を17番染色体の近位半分にマッピングしました。Stubbsら（1990）は、マウスのCBSとCRYA1遺伝子が、17番染色体上の130kb以下の領域に非常に密接に存在することを示しました。

CBS遺伝子とダウン症：ダウン症の表現型に関連すると思われる遺伝子の多くは、マウス16番染色体または10番染色体上に位置していますが、CBSとCRYA1の物理的連鎖は、ヒト21q22/マウス17番染色体保存区間が限られた物理的サイズであり、ダウン症関連遺伝子を含む可能性を示唆しています。

DNA多型の検出：Avramopoulosら（1993）は、CBS遺伝子の3-プライム非翻訳領域のDNA多型を検出するためにSSCPを用いました。これによりCBS遺伝子がヒト21番染色体上に配置されていることが確認されました。

これらの研究は、CBS遺伝子の位置とその機能の理解に重要な貢献をしており、ホモシスチン尿症やダウン症の研究に役立つ情報を提供しています。

このテキストは、ホモシスチン尿症（236200）に関連するCBS（シスタチオンβ-シンターゼ）遺伝子の変異についての研究を概説しています。ホモシスチン尿症は、メチオニン代謝異常による遺伝子疾患で、体内のホモシスチンが過剰に蓄積します。

Kraus（1994）：CBS遺伝子の14の変異を記載。G307S変異はケルト系の患者に多く、これらの患者の線維芽細胞にはCBS活性が測定されないが、多くがビタミンB6（ピリドキシン）に反応することを示した。G307Sは一般にピリドキシン非応答性、I278Tはピリドキシン応答性の変異とされる。

Sebastioら（1995）：CBS遺伝子のエクソン8に68bpの挿入を同定し、これが早期終止コドンを導入し、CBS酵素の非機能化をもたらすと予測。

Tsaiら（1996）：この挿入が非常に一般的であることを発見。早発性冠動脈疾患患者の研究では、挿入が833T-C（I278T）変異と一緒に発見され、代替スプライシングにより正常なmRNAとCBS酵素が生成される可能性を示唆。

Krausら（1999）：310のホモシスチン尿症患者のCBS遺伝子を分析し、92の異なる疾患関連変異を同定。これらの多くはミスセンス変異で、私的変異が多いが、I278TとG307Sが最も一般的。

Janosikら（2001）：変異型CBSサブユニットがヘムと結合できず、正しいフォールディングと4量体形成を妨げる可能性を示唆。ミスフォールディングと凝集がホモシスチン尿症の主要な欠陥である可能性。

Leeら（2005）：韓国の患者6人からCBS遺伝子の8種類の変異を同定し、変異型酵素の活性が有意に低下していることを示した。

これらの研究は、ホモシスチン尿症の分子遺伝学的理解を深め、異なる遺伝的変異が病態生理にどのように影響するかを示しています。特に、CBS遺伝子の変異がどのように機能的な影響を及ぼすか、また治療に対する応答性にどのように関連しているかについての重要な情報を提供しています。

動物モデルに関する解説

Watanabeら（1995年）は、マウス胚性幹細胞の相同組換えを用いて、CBS遺伝子を不活性化し、中等度および重度のホモシステイン血症を持つマウスを作製しました。システアチオンβシンターゼ（CBS）を完全に欠損したホモ接合体変異マウスは、生後5週間以内にほとんどが死亡し、重度の成長遅滞に苦しみました。組織学的検査では、肝細胞の肥大や多核化、脂質滴の蓄積が見られました。ホモ接合体の血漿ホモシステイン濃度は正常の約40倍で、ヘテロ接合体ではCBS mRNAと酵素活性が約50％減少し、血漿ホモシステインレベルが正常の2倍でした。Watanabeらは、ホモ接合体がホモシスチン尿症の臨床疾患モデルとして、ヘテロ接合体が心血管疾患の原因としてのホモシステイン濃度の上昇の役割を研究するのに有用であると結論づけました。

Robertら（2003年）は、標準的な餌を与えたCBS-nullマウスは生後1ヶ月前に死亡することを発見しました。塩化コリンで濃縮された餌を与えると、生存期間が延長されました。CBS-nullマウスでは、血漿と肝臓のホモシステインが有意に増加していました。ノーザンブロット分析では、リボソームタンパク質S3aとMTAPをコードする遺伝子の発現が変化しており、細胞の成長と増殖に影響があることが示唆されました。また、シトクロムP450、ヘムオキシゲナーゼ1、PON1などの遺伝子がアップレギュレートまたはダウンレギュレートされ、酸化ストレスが増加していることが示されました。

Namekataら（2004年）は、CBS-nullマウスで脂質代謝に異常があり、肝臓と血清のトリグリセリドと非エステル化脂肪酸レベルが顕著に増加していることを発見しました。これらの所見から、脂肪酸のβ酸化障害が示唆され、CBS-nullマウスの肝脂肪症が脂質代謝異常による可能性が示されました。

Wangら（2005年）は、ヒトのCBS変異体I278TおよびI278T/T424Nを発現するマウスを作製しました。これらのトランスジェニックマウスは、CBS-nullマウスの新生児死亡表現型を完全に救済しましたが、顔面脱毛や中程度の肝脂肪症、体サイズのわずかな減少が見られました。変異タンパク質はいくつかの組織で安定でしたが、肝臓のCBS酵素活性は野生型マウスの2〜3％に過ぎませんでした。

Kruger（2017年）は、CBS欠損マウスモデルをレビューし、これらのモデルが疾患の代謝的後遺症を模倣し、食餌の変化が表現型に与える影響を研究するのに適していることを指摘しました。低メチオニン食を与えたマウスはホモシステインに関連した表現型の減少を示しましたが、ヒトの疾患におけるような血管の違いは見られませんでした。

Beheraら（2018年）は、CBS +/-マウスが高ホモシステイン血症を発症し、CBSがH2S生成に必須であること、およびH2Sが骨形成を促進し、骨粗鬆症を緩和する可能性があることを発見しました。Cbs +/-マウスにおけるH2S欠乏は骨粗鬆症性骨損失を増強し、Runx2の硫酸化によって骨形成を促進することが示されました。

アレリックバリアント（17の選択例）：ClinVar はこちら

0001 ピリドキシン非反応性ホモシスチン尿症
高ホモシステイン血症、血栓性、CBS関連、含む
CBS, GLY307SER
ホモシスチン尿症

血縁関係のない2人のホモシスチン尿症患者(236200)において、Guら(1991)はCBS遺伝子にGからAへの転移を見いだし、その結果、gly307からser(G307S)への置換が生じた。大腸菌での機能発現研究は、CBS活性を欠いた正常な移動度のペプチドを示した。

Huら(1993)は、G307S変異をフランス人とスコットランド人の血を引く患者の片方の対立遺伝子とアイルランド人の血を引く患者の両方の対立遺伝子に見出した。2番目の患者の両親は共にG307Sのヘテロ接合体であった。この変異蛋白質は大腸菌での発現試験において明らかに安定であったが、触媒活性を欠いていた。エクソン8の塩基配列を決定したところ、さらに5家族でG307S変異が発見された。その全てがピリドキシン非応答性ホモシスチン尿症であった。

Huら(1993)は、様々な民族的背景を持つ52人の一見無関係な対立遺伝子のうち9人にこの変異を認めた。この9例はすべて、両親のどちらか、あるいは両方にケルト系（アイルランド系、イギリス系、スコットランド系、フランス系）の祖先を持つ患者であった。実際、G307S変異はこのシリーズのケルト系対立遺伝子18個中9個で検出された。エクソン8で見つかった2番目の変異（I278T; 613381.0004）はピリドキシン応答性と関連していた。

Gallagherら(1995)はアイルランドの血縁関係のない17人のホモシスチン尿症患者についてG307S変異について解析した。17人中8人に変異のホモ接合がみられた。さらに8人の患者はG307S変異が1つの対立遺伝子に存在する複合ヘテロ接合体であった。34の対立遺伝子のうち24（71％）がG307Sであった。アイルランドでは1971年以来、新生児のホモシスチン尿症スクリーニングが日常的に行われている。新規に診断された乳児はピリドキシンに対する反応性も評価されるが、Gallagherら（1995）の分析では全例が非反応性であった。

Kimら(1997)は、ノルウェーのシスチン尿症患者ではCBS対立遺伝子の分布が異なっていることを発見した。G307S変異はアイルランドでは変異対立遺伝子の71％に認められたが、ノルウェーのグループではわずか20％であり、イタリアの患者では全く認められなかった(Sperandeo et al., 1995)。

高ホモシステイン血症、血栓性、CBS関連

早期発症の脳卒中と高ホモシステイン血症を呈し、古典的なホモシスチン尿症（236200参照）の他の症状を伴わない患者において、Kellyら（2003）はヘテロ接合性のG307S変異を同定した。この患者は18歳のアイルランド人男性で、僧帽弁逸脱があり、虚血性脳卒中を起こした。2番目のCBS変異は同定されなかった。

.0002 ホモシスチン尿症，ピリドキシン応答性
CBS、PRO145LEU
ピリドキシンに反応するホモシスチン尿症（236200）の比較的軽度で遅発性の徴候を有するアイルランド人とドイツ人の血を引く成人女性患者において、Kozichら（1993）は、CBS遺伝子の2つの異なる変異、すなわち、プロ145からリュー（P145L）への置換をもたらす434C-T転移と、アラ114からバル（A114V；613381.0003）への置換をもたらす341C-T転移の複合ヘテロ接合を発見した。

.0003 ホモシスチン尿症、ピリドキシン応答性
CBS、ALA114VAL
Kozichら(1993)によるホモシスチン尿症(236200)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCBS遺伝子のala114-to-val(A114V)変異については、613881.0002を参照。

.0004 ホモシスチン尿症、ピリドキシン応答性
高ホモシステイン血症、血栓性、CBS関連、含む
CBS、ILE278THR
ホモシスチン尿症

Huら（1993）は、ホモシスチン尿症のピリドキシン応答性ポーランド人患者の両対立遺伝子において、CBS遺伝子のエクソン8における833T-C転移を同定し、ile278からthrへの置換（I278T）をもたらした。彼らはまた、ピリドキシン非反応性ポーランド人患者の1対立遺伝子にこの変異を同定した。

KozichとKraus（1992）は、アシュケナージ・ユダヤ人由来の軽度のピリドキシン反応性患者において、母方のI278T変異と父方のIVS11-2A-C変異の複合ヘテロ接合を同定した（613381.0012）。

ゲノムDNAからエクソン8のPCR増幅と塩基配列を決定することにより、Shihら(1995)はin vivoでピリドキシン応答性の患者11人中7人にI278T変異を検出し、ピリドキシン非応答性の患者27人中1人にもI278T変異を検出しなかった；ピリドキシン応答性の患者2人はI278Tのホモ接合体であり、5人はI278Tのヘテロ接合体であった。さらに、様々な民族的背景を持つピリドキシン反応性患者において、22の独立した対立遺伝子のうち9（41％）にI278T変異が観察された。複合ヘテロ接合体の2例では、もう一方の対立遺伝子に新規変異（G139R、613381.0005およびE144K、613381.0006）が同定された。I278Tのホモ接合体であった2人の患者には水晶体部外観と軽度の骨脱灰がみられただけであった。Shihら(1995)は、I278T変異を1コピー持つ複合ヘテロ接合体患者は、ある程度のピリドキシン応答性を保持している可能性が高いと結論している。

833T-C変異はオランダのホモ接合型CBS欠損患者のCBS対立遺伝子の50％に認められるが、Kluijtmansら（1996年）は60人の早発性心血管疾患患者の誰にもこの変異を認めなかった。このことから、彼らはCBS欠損のヘテロ接合性は早発性心血管疾患には関与しないと結論づけた。

Kluijtmansら(1999)は、血縁関係のない21のオランダ人血統を調査した結果、CBS遺伝子に検出された10種類の変異のうち、I278Tが優勢であり、42の独立した対立遺伝子のうち23（55％）に存在することを見出した。この変異のホモ接合体は、他の遺伝子型の患者よりもホモシステイン値が高い傾向があったが、臨床症状は同様であった。I278Tホモ接合体はホモシステイン低下治療により効率よく反応した。378年間の治療後、記録された血管イベントはわずか2件であった。

I278T変異はイタリアではホモシスチン尿症で最も頻度の高い変異であり、ほとんどの症例がB6反応性であり、この疾患の総頻度が約55,000人に1人であるのに対し、アメリカでは58,000人に1人、日本では889,000人に1人である（Sebastio, 1997）。

Gaustadnesら(1999)は、I278T変異は地理的に広く存在していると述べている。彼らはデンマークの新生児におけるこの突然変異の頻度を、連続した500枚のガスリー・カード（濾紙に採取した乳児の血液検体）をスクリーニングすることによって決定した。新生児の833T-C変異の有病率は驚くほど高く、この変異のホモ接合体によるホモシスチン尿症の発生率は、デンマークでは出生児20,500人当たり少なくとも1人である可能性が示唆された。

ジョージア州（米国）の11家族を対象とした研究で、Krugerら（2003年）はI278TとT353M（613381.0015）変異が変異対立遺伝子の45％を占めていることを発見した。T353M変異はアフリカ系アメリカ人患者4人のみに認められ、B6非反応性の表現型と関連しており、高メチオニン血症の新生児スクリーニングで検出された。I278T変異は白人患者にのみ認められ、B6反応性の表現型と関連していた。

デンマークにおける集団ベースの研究において、Skovbyら（2010年）は、I278T変異のホモ接合体である個体の大部分は、臨床的には影響を受けないか、あるいは血栓塞栓事象のために3年目以降に初めて判明する可能性があると結論づけている。このような患者では、CBS完全欠損症の臨床的特徴のほとんどはみられない。

高ホモシステイン血症、血栓性、CBS関連

ホモシスチン尿症（236200を参照）の他の古典的特徴を伴わない早期発症の脳卒中と高ホモシスチン血症の患者において、Kellyら（2003）はヘテロ接合性のI278T変異を同定した。患者は北ヨーロッパ系の47歳の白人女性で、右内頸動脈に血栓があった。Kellyら(2003)は、彼女が別の未同定のCBS変異を持っている可能性を仮定した。

.0005 ホモシスチン尿症、ピリドキシン応答性
CBS, GLY139ARG
Shihら(1995)によるピリドキシン応答性ホモシスチン尿症(236200)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCBS遺伝子のgly139-to-arg(G139R)変異については、613381.0004を参照。

.0006 ピリドキシン応答性ホモシスチン尿症
CBS、GLU144LYS
Shihら(1995)によるピリドキシン応答性ホモシスチン尿症(236200)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCBS遺伝子のglu144-to-lys(E144K)変異についての考察は、613381.0004を参照。

.0007 ホモシスチン尿症、ピリドキシン応答性
CBS, LYS384GLU
ケルトに起源を持たない、血縁関係のない2人のフランスのビタミンB6反応性ホモシスチン尿症（236200）患者において、Aralら（1997）はCBS遺伝子の新規変異を証明した。一人の患者は6歳の時に片側の水晶体亜脱臼と深部静脈血栓症を呈し、下肢の骨粗鬆症とともに長骨と指の菲薄化を伴うマルファン様外見を呈した。この患者は、lys384からgluへの置換（K384E）を生じる1150A-G転移のホモ接合体であった。613381.0008も参照。

.0008 ホモシスチン尿症、ピリドキシン応答性
CBS, LEU539SER
ピリドキシン応答性ホモシスチン尿症(236200)の患者において、Aralら(1997)はCBS遺伝子のleu539-to-ser(L539S)変異のホモ接合性を証明した。613381.0007も参照。

.0009 ホモシスチン尿症、ピリドキシン応答性
CBS, ARG266LYS
Kimら(1997)は、ピリドキシン応答性ホモシスチン尿症(236200)と分類されたノルウェー人患者7人のうち5人が、CBS遺伝子の797G-A転移を有し、その結果、arg266からlysへの置換(R266K)が生じていることを発見した。Kimら（1997）は、同定されたすべての変異がヒトCBSの機能に及ぼす影響を酵母系を用いて試験した。6つの変異のうち5つは酵母で区別できる表現型を示し、実際に病原性であることを示した。797G-Aは、酵母を高濃度のピリドキシンで培養した場合には表現型が見られなかったが、低濃度で培養した場合には重篤な表現型を示した。酵母の機能アッセイは治療の指針として示唆された。

.0010 ホモシスチン尿症、ピリドキシン応答性
高ホモシステイン血症、血栓性、CBS関連、含む
CBS、ASP444ASN
ホモシスチン尿症

ピリドキシン応答性ホモシスチン尿症（236200）の20歳の女性において、Kluijtmansら（1996）は、CBS遺伝子におけるホモ接合性の1330G-A転移を同定し、その結果、タンパク質の調節ドメインにおいてasp444からasn（D444N）への置換が生じた。彼女は、精神運動遅滞、身長過大を伴うマルファノイド徴候、ドリホステノメリア、クモ指乳突出症、ホモシスチン尿症のため、9歳の時に初めて入院した。彼女はピリドキシン、葉酸、ベタインによる治療を受け、良好な結果を得た。11年後、彼女の身体状態は非常に良好で、知的発達は平均レベルに達していた。レンズ膜外膜症、骨粗鬆症、血管合併症はみられなかった。両親と罹患していない姉妹は共にヘテロ接合体であった。ホモ接合体の突然変異にもかかわらず、この患者の培養線維芽細胞の抽出液中のCBS活性はホモ接合体ではなくヘテロ接合体の範囲であった。In vitroでの機能発現研究では、コントロールの線維芽細胞抽出液では3倍の刺激があったのに反して、S-アデノシルメチオニンによるCBS活性の刺激は見られなかった。これらのデータは、D444N変異がCBSのS-アデノシルメチオニン制御を妨害していることを示唆した。さらに、ヒトのホモシステインホメオスタシスにおけるトランス硫酸化経路のS-アデノシルメチオニン制御の重要性が示された。

CBSドメインは、あらゆる生命界の様々なタンパク質に存在する配列モチーフとして定義される。その機能的重要性は、CBSドメイン内の保存残基の変異が、ホモシスチン尿症を含む様々なヒト遺伝性疾患を引き起こすという知見によって強調されている。Scottら（2004年）は、シスタチオニンβシンターゼのCBSドメインのタンデム対、および遺伝性疾患を引き起こす変異部位である少なくとも他の3つのタンパク質のCBSドメインが、AMP、ATP、またはS-アデノシルメチオニンと結合すること、一方、遺伝性疾患を引き起こす変異はこの結合を損なうことを示した。CBSドメインにおける病原性変異の興味深い特徴は、同等の位置で起こる傾向があることである。従って、疾患の原因となるPRKAG2遺伝子の3つの変異–R302Q (602743.0001)、H383R、R531G (602743.0006)–は、すべてCBS遺伝子のD444N変異と（プラスマイナス1残基）一致している。

高ホモシステイン血症，血栓症，CBS関連

早期発症の脳卒中と高ホモシステイン血症を有し、ホモシスチン尿症（236200を参照）の他の症状を伴わない患者において、Kellyら（2003）はヘテロ接合性のD444N変異を同定した。患者は39歳のベネズエラ人男性で、動脈解離による網膜動脈閉塞症であった。罹患していない姉妹もヘテロ接合体であった。第2の突然変異の存在は否定できなかった。

.0011 ホモシスチン尿症，ピリドキシン応答性
CBS, VAL168MET
ピリドキシン応答性ホモシスチン尿症(236200)患者の細胞株において、KrugerとCox(1995)はCBS遺伝子の502G-A転移を同定し、その結果、触媒ドメインにおいてval168-to-met(V168M)置換が生じた。Shanら（2001）は、最も一般的なCBS患者の突然変異であるI278T（613381.0004）を抑制しうる7つの突然変異を同定し、そのうちの4つはC末端の制御ドメインにマップされた。V168M変異と組み合わせた抑制因子もまた、全長タンパク質を発現していた。

.0012 ホモシスチン尿症、ピリドキシン応答性
CBS、IVS11AS、A-C、-2
ピリドキシン応答性ホモシスチン尿症(236200)のアシュケナージ系ユダヤ人の軽症患者において、KozichとKraus(1992)は、イントロン11のスプライスアクセプターにおける母方のI278T変異(613381.0004)と父方のA-C転位の複合ヘテロ接合を同定した。後者の変異はエクソン12のインフレーム欠失につながった。

.0013 高ホモシステイン血症、血栓性、CBS関連
CBS、PRO422LEU
特発性血栓イベント（236200を参照）後にホモシステイン上昇についてスクリーニングされた血縁関係のない患者群において、Gaustadnesら（2000）は、1人がCBS遺伝子の2つの変異（C末端調節ドメインにおけるpro422からleuへの置換、およびasp444からasnへの変異（613381.0010））の複合ヘテロ接合体であることを発見した。ホモシステイン上昇の診断は、22歳の時に一過性脳虚血発作を起こした後になされた。この患者はピリドキシンまたはベタインによる治療が無効であった。この患者はMTHFR遺伝子の677C-T転移を持っていなかった（607093.0003）。典型的なホモシスチン尿症の症状である水晶体外観、マルファノイド骨格、精神発達障害はみられなかった。In vitroでの機能発現研究では、P422L変異体タンパク質は触媒活性を示し、野生型よりも高い活性を示したが、AdoMetによる制御には障害があった。

.0014 高ホモシステイン血症、血栓性、CBS関連
CBS、SER466LEU
36歳の時に一過性の虚血発作を起こした39歳の女性（236200参照）（Gaustadnesら、2000年）のスクリーニングでホモシステイン値が高かったが、Macleanら（2002年）はCBS遺伝子に2つの変異の複合ヘテロ接合があることを発見した： I278T(613381.0004)と139C-T転移であり、C末端の制御ドメインにser466からleuへの置換(S466L)をもたらした。この患者には、水晶体外観、精神発達障害、マルファノイド骨格、その他古典的ホモシスチン尿症(236200)に特徴的な特徴はなかった。In vitroでの機能発現研究により、S466L変異タンパク質は触媒活性があり、野生型よりも高い活性を持つことさえ示されたが、AdoMetによる制御が損なわれていた。

Guptaら（2008年）は、マウスにおけるS466L変異が、CBSの定常状態レベルと酵素の効率低下の両方に影響を与えることによって、ホモシスチン尿症を引き起こすことを示した。亜鉛存在下、トランスジェニックS466Lマウスの平均血清総ホモシステインは142(+/-55)μMであったのに対し、野生型は16(+/-13)μMであった。トランスジェニックマウスは肝臓と腎臓の総遊離ホモシステインとS-アデノシルホモシステインレベルも有意に高かった。S466Lマウスの48％だけが肝臓でCBSタンパク質を検出できたが、野生型マウスはすべて検出できた。しかし、CBS mRNAはトランスジェニックマウスで有意に増加したことから、変異体タンパク質の減少は転写後のメカニズムに起因することが示唆された。変異型酵素は4量体を形成して活性を示したが、S-アデノシルメチオニンによる誘導性を欠いた。

.0015 ホモシスチン尿症、ピリドキシン非応答性
CBS, THR353MET
ジョージア州（米国）で、Krugerら（2003）はCBS欠損症（236200）の11家族を調査した。thr353-to-met(T353M)変異はアフリカ系アメリカ人患者4人のみに認められ、B6非応答性の表現型と高メチオニン血症の新生児スクリーニングによる検出と関連していた。I278T変異（613381.0004）とT353M変異は、11家族の罹患者における変異対立遺伝子の45％を占めた。I278T変異は白人患者にのみ認められ、B6反応性の表現型と関連していた。

.0016 ホモシスチン尿症，ピリドキシン非応答性
CBS, THR191MET
Urreiztiら（2006年）は、イベリア半島および南米数カ国のホモシスチン尿症（236200）30血統の35人の患者において、CBS遺伝子における572C-T転移の頻度が高く、その結果、thr191-to-met（T191M）置換が生じることを発見した。患者はスペイン、ポルトガル、コロンビア、アルゼンチン出身であった。以前に報告された研究と合わせると、各国の変異型CBS対立遺伝子におけるT191Mの有病率は、コロンビアで0.75、スペインで0.52、ポルトガルで0.33、ベネズエラで0.25、アルゼンチンで0.20、ブラジルで0.14であった。ハプロタイプ分析により、この突然変異は二重起源であることが示唆された。表現型はB6非応答性であった。

.0017 シスタチオニンβシンテターゼ多型
CBS, 68-BP INS
Sebastioら(1995)はホモシスチン尿症患者においてCBS遺伝子のエクソン8に68-bpの挿入を同定し、早発終止コドンが導入され、CBS酵素が機能しなくなると予測した。しかし、Tsaiら（1996年）は、この突然変異が非常に多くみられることを発見した。早発性冠動脈疾患患者を対象とした症例対照研究において、彼らは対照群の11.7％にヘテロ接合体でこの変異を同定し、患者においては統計学的有意差には達しなかったが、わずかに高い有病率であった。すべての症例において、挿入は833T-C (I278T; 613381.0004)変異とシスに存在していた。Tsaiら(1996)は、この挿入によって代替スプライシング部位が作られ、挿入されたイントロン配列だけでなく、この挿入に関連する833T-C変異も除去されたことを示唆した。その結果、量的にも質的にも正常なmRNAとCBS酵素が生成された。

Sperandeoら（1996）もイタリアのコホートにおいて68bpの挿入を良性の多型として同定した。

Kimら(1997)はノルウェーのCBS欠損家系10家族の変異を調査し、20の変異対立遺伝子のうち18を同定した。20個のCBS対立遺伝子のうち9個（45％）に68bpの重複対立遺伝子が見つかった。この頻度はTsaiら(1996)がアメリカ中西部上部の調査集団で報告した6％よりはるかに高い。Kimら(1997)は罹患していないノルウェーの染色体において、重複の頻度は約5.5％（36本中2本）であると報告している。

CBS遺伝子のエクソン8のコード領域にある68bpの挿入を844ins68と呼ぶFrancoら(1998)は、4つの異なる民族に属する405人を対象にその有病率を調査した。この挿入は、白人104人中14人（13.5％）にヘテロ接合状態で認められ、アジア人には認められず、アメリカインディアンの染色体220本中1本だけに認められた。すべての挿入体保有者において、833T-C CBS突然変異は844ins68とシスで共分離した。黒人と白人の間でこの二重突然変異体が見つかったことは、アフリカ人と非アフリカ人の分岐より以前からあったことを示唆し、833T-C突然変異のスキップを可能にすることから、68bpの挿入によってもたらされる部分的または完全な中和効果の証拠を提供した。

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