CANT1

SHAPY
SCAN-1
Soluble Ca-Activated Nucleotidase, isozyme 1
apyrase 1 homolog (C. lectularius)

CANT1遺伝子は、カルシウム活性化ヌクレオチダーゼ1（Calcium-activated nucleotidase 1）をコードする遺伝子です。このタンパク質は、細胞外に位置する酵素で、ヌクレオチドのトリおよびジホスファターゼとして機能します。つまり、CANT1は細胞外のヌクレオチドを分解し、細胞のシグナリングやエネルギー代謝に関与する重要な役割を果たしています。

CANT1遺伝子の変異は、いくつかの遺伝性疾患と関連しています。特に、Desbuquois症候群や多関節症候群といった骨格異常症を引き起こすことが知られています。これらの疾患は、関節の可動範囲の異常や骨の成長に関連する特徴を有し、CANT1遺伝子の変異によって細胞外マトリックスの構成やカルシウムシグナリングが影響を受けるために生じます。

CANT1遺伝子の研究は、細胞外環境のヌクレオチド濃度調節メカニズムや、それが骨と軟骨の発達にどのように影響を与えるかについての理解を深めるために重要です。また、CANT1関連の遺伝病の診断、治療、予防に関する新しい知見を提供する可能性があります。

カルシウム活性化ヌクレオチダーゼ-1（EC 3.6.1.6）は、Smithらの研究によると、細胞外タンパク質であり、ヌクレオチドのトリおよびジホスファターゼとして機能します。この酵素は、細胞外環境においてヌクレオチドを加水分解し、それらを単一のリン酸基または二つのリン酸基を持つ分子に変換することで、細胞外のヌクレオチド濃度を調節します。このような活動により、カルシウム活性化ヌクレオチダーゼ-1は、細胞シグナリング、細胞応答、炎症反応など、多くの生物学的プロセスに影響を及ぼす可能性があります。このタンパク質の機能や活動メカニズムの理解は、細胞生物学および病理学において重要です。

Desbuquois dysplasia 1 デビュクオア骨異形性症1　251450 AR　3　

Epiphyseal dysplasia, multiple, 7 多発性骨端形成不全7（EDM7）　617719 AR　3　

Smithら（2002年）は、ヒトESTデータベースでトコジラミCimex lectulariusの唾液アピラーゼに類似した配列を探索し、CANT1をコードするSCAN1と呼ばれる遺伝子を同定しました。推定された371アミノ酸からなるこのタンパク質は、N末端にシグナルペプチドを持ち、予測された成熟タンパク質は333アミノ酸で、分子量は約37.2kDです。また、リン酸化部位、N-グリコシル化部位、チロシン硫酸化部位を持っています。

RNAドットブロット解析によると、SCAN1の発現は精巣で最も高く、前立腺、胎盤、小腸でも発現していました。肺、胃、唾液腺、結腸、脾臓、胸腺、気管では発現が低かったと報告されています。サイズ排除クロマトグラフィーとウェスタンブロット分析では、成熟したSCAN1は見かけの分子量が34〜40kDで検出され、脱グリコシル化によりそのサイズが減少することが観察されました。これらの発見は、CANT1遺伝子およびSCAN1タンパク質の機能と組織特異的発現に関する洞察を提供します。

Smithら（2002年）の研究では、CANT1遺伝子が6つのエクソンを含み、その全長が19キロベース（kb）以上にわたることが明らかにされました。エクソンは遺伝子のコード領域を構成し、タンパク質の合成に直接関与します。CANT1遺伝子のこのような構造的特徴は、遺伝子の機能や調節に関する重要な情報を提供します。遺伝子の全長が長い場合、複数の調節領域やイントロン（エクソンの間に位置する非コード領域）が存在する可能性があり、これらは遺伝子発現の制御に寄与することがあります。CANT1遺伝子の詳細な構造解析は、関連する疾患の研究や治療法の開発に役立つ可能性があります。

Smithら（2002年）のゲノム配列解析により、CANT1遺伝子は染色体17q25.3に位置していることが明らかになりました。染色体上のこの特定の位置へのマッピングは、CANT1遺伝子の機能的な研究や、関連する遺伝性疾患の原因解明において重要な情報を提供します。染色体上の正確な位置を特定することで、疾患の遺伝的基盤を理解する上での重要な第一歩となりますし、将来的には遺伝的診断や治療法の開発に貢献する可能性があります。CANT1遺伝子は、特に骨格異常症や知的発達障害と関連していることが知られているため、このマッピングはこれらの疾患の研究において特に重要です。

CANT1遺伝子は、アピラーゼファミリーに属するタンパク質をコードしており、UDPを好むカルシウム依存性ヌクレオチダーゼとして機能します。このタンパク質は、カルシウムイオン結合活性、ヌクレオシド二リン酸ホスファターゼ活性、タンパク質ホモ二量体化活性を有し、プロテオグリカンの生合成過程に関与しています。タンパク質はゴルジ体および膜に存在し、Desbuquois形成不全や多発性骨端形成不全7といった特定の疾患に関連しています。この遺伝子の変異は手の異常を伴うデブコイ形成不全に関連しており、スプライシングされた転写産物のバリアントが存在することが指摘されています。

Smithら（2002年）の研究では、ヒトSCAN1（CANT1遺伝子産物）がトランスフェクトされたCOS-1細胞において分泌され、ADPとATPに対してカルシウム依存性のジホスファターゼ活性とトリホスファターゼ活性を示すことが明らかにされました。この研究での重要な発見は、SCAN1が補酵素としてマグネシウムを使用しなかったことです。また、SCAN1はUDP、GDP、UTPに対して最も高い活性を示し、AMP、GMP、4-ニトロフェノールリン酸に対しては加水分解活性を示さなかったとされています。さらに、SCAN1は広いpH範囲で活性を示し、特にpH6.2から7.2の間で最適活性を示しました。

一方、Nizonら（2012年）は、Desbuquois異形成症（DBQD; 251450）の患者から採取された線維芽細胞における変異型CANT1遺伝子の機能を研究しました。彼らの研究では、β-D-キシロシド存在下でグリコサミノグリカン（GAG）の合成が有意に低下することが見出され、これによりCANT1がプロテオグリカン代謝に関与している可能性が示唆されました。プロテオグリカンは細胞外マトリックスの主要な成分であり、組織の構造と機能に重要な役割を果たしています。したがって、CANT1遺伝子の機能不全は、プロテオグリカン代謝の異常によって特徴付けられるDesbuquois異形成症の発症に関与していると考えられます。

デビュクオア骨異形性症1

Huberら（2009年）の研究では、デビュクオア骨異形性症1（DBQD1; 251450）と診断された9家系10人の患者において、CANT1遺伝子（613165.0001-613165.0007）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体に、3つのミスセンス変異と4つの切断変異を含む合計7つの変異を同定しました。すべてのミスセンス変異は、高度に保存されているNCR7コード領域に位置していました。この研究は、CANT1が軟骨内骨化プロセスに重要な役割を果たす最初のヌクレオチダーゼであることを示しました。

Fadenら（2010年）は、サウジアラビアの血縁関係にある両親から生まれたデビュクオア骨異形性症の男児において、CANT1遺伝子のホモ接合体切断変異（613165.0008）を同定しました。

Furuichiら（2011年）は、デビュクオア骨異形性症1（DBQD1）の胎児1人、2型の小児1人、および「キム変異型」の患者5人を含む7家族の患者において、CANT1遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異を同定しました。これらの研究から、デスブコワ形成不全の3つの変異型がCANT1遺伝子の変異によって引き起こされることが示されました。

Nizonら（2012年）は、DBQD患者38人（1型6人、キム変異型1人、「2型」患者31人）において、CANT1およびCHST3遺伝子の変異を同定しました。この研究は、2つの疾患の表現型の重複を指摘しています。

Byrneら（2020年）は、トルコ人の両親から生まれた2人の兄弟において、CANT1遺伝子のミスセンス変異（E215K; 613165.0017）のホモ接合性を同定しました。この変異は家族内で疾患と分離し、機能喪失効果を持つことが示されました。

多発性骨端異形成

多発性骨端異形成（EDM7；617719）と関連した研究を説明します。

Balasubramanianら（2017年）は、ラテン系血統の2人の兄弟で多発性骨端異形成（EDM7）があることを発見しました。彼らは、CANT1遺伝子のミスセンス変異（I171F；613165.0016）がホモ接合状態であることを特定しましたが、この変異は家族内で疾患とは分離していました。また、この変異は公的な変異データベースでは発見されていませんでした。

さらに、Balasubramanianらは、EDMの未解決症例4例についてCANT1遺伝子の塩基配列を決定しました。その結果、ラテン系の患者1人がV226M変異（613165.0013）のホモ接合体であることが分かりました。この変異は、日本人や韓国人のDBQD（疾患名が特定されていませんが、遺伝性の骨関連疾患を指す可能性があります）の患者において、主に複合ヘテロ接合状態で報告されていました。

Balasubramanianらは、EDM患者のX線写真がDBQDと重複する特徴を示したが、全体的な表現型はより軽度であり、DBQDとは明確に異なると述べています。これは、同じ遺伝子変異が異なる疾患の形態に関連している可能性を示唆しており、遺伝的疾患の分類と診断において、個々のケースの詳細な評価が重要であることを強調しています。

アレリック変異体（17の選択された例）：ClinVar はこちら

.0001 デスブコイ形成不全1
カント1、2,703bp欠損
Huberら（2009）は、スリランカの血族に由来するDesbuquois dysplasia-1 (DBQD1; 251450)患者において、CANT1遺伝子の5-prime UTRとエクソン1を包含する2,703塩基対の大きな欠失のホモ接合性を同定した。この変異は210本の対照染色体では同定されなかった。

.0002 デスブコイ形成不全1
CANT1、1-bp欠失、734c
Huberら(2009)は、トルコの血族に由来するDesbuquois dysplasia-1 (DBQD1; 251450)患者において、CANT1遺伝子のエクソン3に1-bpの欠失(734delC)があり、フレームシフト(Pro245ArgfsTer3)を生じるホモ接合性を同定した。この変異は210本の対照染色体では同定されなかった。

.0003 デスブコイ形成不全1
CANT1, ARG300CYS
Huberら(2009)は、CANT1遺伝子のエクソン4における898C-Tのホモ接合性を同定し、arg300からcysへの置換(R300C)をもたらした。Arg300はNCR7コード領域に位置する保存アミノ酸である。この変異は210本の対照染色体では同定されなかった。

.0004 デスブコイ形成不全1
cant1, arg300his
Huberら(2009)は、Desbuquois dysplasia-1(DBQD1;251450)の患者2人(1人はフランスの近親家族、1人はアラブ首長国連邦の近親家族)において、CANT1遺伝子のエクソン4における899G-A転移のホモ接合性を同定し、arg300からhis(R300H)への置換をもたらした。Arg300はNCR7コード領域に位置する保存アミノ酸である。この変異は210本の対照染色体では同定されなかった。

.0005 デスブコイ形成不全1
カント1, 5-bp ins, nt907
モロッコの血族に由来するDesbuquois dysplasia-1 (DBQD1; 251450)患者において、Huberら(2009)はCANT1遺伝子のエクソン4に5-bpの挿入(907_911insGCGCC)があり、フレームシフト(Ser303AlafsTer20)を生じるホモ接合性を同定した。この変異は210本の対照染色体では同定されなかった。

.0006 デスブコイ形成不全1
カント1, TRP125TER
ブラジルのDesbuquois dysplasia-1 (DBQD1; 251450)の2人の関連患者において、Huberら(2009)は、CANT1遺伝子の2つの突然変異の複合ヘテロ接合性を記述した：エクソン2の374G-A転移はtrp125からterへの置換(W125X)をもたらし、エクソン4の896C-T転移はpro299からleuへの置換(P299L)をもたらす。ミスセンス変異は保存されたNCR7コード領域に生じた。対照染色体210本ではどちらの変異も同定されなかった。

.0007 デスブコイ形成不全1
cant1、pro299leu
Huberら(2009)によるDesbuquois dysplasia-1 (DBQD1; 251450)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCANT1遺伝子のpro299-to-leu (P299L)変異については、613165.0006を参照。

.0008 デスブコイ形成異常1
cant1, 5-bp dup, 893gccgc
Fadenら(2010)は、サウジアラビア人の両親から生まれたデスブコイス形成異常症-1(DBQD1; 251450)の男児において、CANT1遺伝子のエクソン4にホモ接合性の5-bp重複(893_894insGCCGC)を同定し、その結果、フレームシフトとコドン325でのタンパク質の早期終止をもたらした。患者は、小人症、重度の成長遅延、内反足、異形顔貌、筋緊張低下、短頸、間隔の広い乳首、腹部の隆起を認めた。X線写真では、典型的な手指の所見が認められ、2つの骨化過剰と指節骨脱臼、冠状裂隙を伴う椎体、小転子における棘状突起が認められた。両側の先天性緑内障もあった。3人の兄姉が同様の疾患で新生児期に死亡していた。

.0009 デスブコイ形成不全1
カント1、1-BPインス、228C
デスブコワ異形成-1（DBQD1；251450）の重症型のドイツ人胎児において、Lacconeら（2011）は、CANT1遺伝子のエクソン2にホモ接合性の1-bp挿入（228insC）を同定し、フレームシフトと早期終止をもたらした。この障害を持つ別の無関係なドイツ人胎児は、228insC変異とエクソン2における別のフレームシフト変異（277_278delCT; 613165.0010）の複合ヘテロ接合体であった。どちらの変異もナンセンスを介したmRNAの崩壊を引き起こし、タンパク質の機能を完全に失わせると予測された。ハプロタイプ解析では、228insC変異の創始者効果が示された。どちらの変異も200本の対照染色体には認められなかった。

Furuichiら(2011)は、Baynamら(2010)によって以前に報告された重症のDBQD1を持つ19週齢のオーストラリア系白人胎児において、228insC変異とleu224-to-pro(L224P; 613165.0011)置換の複合ヘテロ接合を同定した。

.0010 デスブコイス形成不全1
カント1、2-bp欠失、277ct
Lacconeら(2011)による重症型Desbuquois dysplasia-1 (DBQD1; 251450)の胎児に複合ヘテロ接合状態で見つかったCANT1遺伝子の2-bp欠失（277_278delCT）については、613165.0009を参照。

.0011 デスブコイス異形成1
cant1、leu224pro
Baynamら(2010)により以前に報告された、出生前に重度のDesbuquois dysplasia-1 (DBQD1; 251450)を有するオーストラリア系白人19週齢の胎児において、Furuichi et al. (2011)は、CANT1遺伝子の2つの変異（高度に保存された残基のleu224-to-pro (L224P)置換をもたらす671T-C転移と1bpの挿入(228insC; 613165.0009)）の複合ヘテロ接合を同定した。COS-7細胞を用いたin vitroの機能発現研究では、変異型L224Pタンパク質のレベルが減少しており、不安定性が示唆された。変異型L224Pタンパク質はまた、野生型と比較して酵素活性の低下を示し、機能喪失と一致した。

.0012 デスブコイ形成不全1
カント1, TRP125CYS
血縁関係にある両親から生まれたトルコ人のデスブコイス形成異常症-1（DBQD1; 251450）患者において、Furuichiら（2011）は、CANT1遺伝子にホモ接合性の375G-C転座を同定し、その結果、高度に保存された残基においてtrp125-to-cys（W125C）置換が生じた。この変異は100人の対照群では認められなかった。COS-7細胞を用いたin vitroの機能発現研究により、変異型W125Cタンパク質は安定に発現し、正常に分泌されたが、野生型と比較して酵素活性が低下しており、機能喪失と一致することが示された。この患者は、第2中手骨遠位に付属骨化中心を認めず、軽度の手の変化を示した。彼は「DBQD2型」と診断された。

.0013 デスブコイ形成不全1、キム変種
骨端形成不全、多発性、7、含む
cant1, val226met
デブコワ形成不全1、キム変種

古市ら(2011)は、血縁関係にある両親の間に生まれたデブコイ形成異常症-1（DBQD1；251450参照）のKim変種の日本人患者において、CANT1遺伝子のホモ接合性の676G-A転移を同定し、その結果、高度に保存された残基においてval226からmet（V226M）への置換が生じた。この表現型を持つ日本人または韓国人の患者4人もまた、CANT1遺伝子の別の病原性変異（例えば、613165.0014を参照）と複合ヘテロ接合でV226M置換を有していた。V226M変異は日本人対照754人中1人、韓国人対照187人中1人に認められた。5人の患者のうち4人は、Kimら（2010年）によって軽症型であると報告されていた。全員、認知発達は正常であったが、運動発達の遅れがみられた。全員が低身長で、特に膝に多発性の関節脱臼と弛緩がみられた。X線写真の基準には、大腿骨近位部の “モンキーレンチ “のような外観、膝の骨端上形成不全、手根骨/足根骨年齢の進行が含まれた。X線写真検査では、中手骨が短く、近位指節と中指節は正常かわずかに伸長しており、遠位指節は短く、その結果、第2指から第4指または第5指の長さはほぼ同じであった。副骨化中心や母指の異常はみられなかった。約15歳以降、レントゲン写真で手根骨と指節間関節に早期退行性関節炎が認められた。股関節は加齢とともに早期の退行性変形性関節症を示した。また、すべての患者に椎体終板の不整と椎間板腔の狭小化を伴う脊柱後弯症がみられ、高齢者では進行性の退行性脊椎症がみられた。COS-7細胞を用いたin vitroの機能発現研究では、V226M変異型タンパク質は安定に発現し、正常に分泌されたが、酵素活性は野生型に比べて低下していた。この結果から、DBQDのいわゆるキム変異体は、1型および2型DBQDに対立することが示された。

古市ら（2011）が報告したV226M変異を持つ5家系のハプロタイプ解析により、Daiら（2011）は、日本人と韓国人の間でこの変異の創始者効果があることを証明した。この突然変異の発生年代は約1420年で、古墳時代後期の頃と推定されている。

多発性骨端異形成, 7

多発性骨端形成不全（EDM7；617719）を有するラテン系女性患者（R01-152A）において、Balasubramanianら（2017）はCANT1遺伝子のV226M変異のホモ接合性を同定した。著者らは、EDM患者のX線写真はDBQDと重なる特徴を示したが、全体的な表現型はより軽度であり、DBQDとは明らかに異なると述べている。著者らは、以前に報告されたDBQDのKim変異型の1家族もV226Mのホモ接合体であったことに言及したが（Furuichi et al.

.0014 デスブコイス形成不全1、キム変種
cant1, ala360asp
デスブコイス形成異常症-1（DBQD1；251450参照）のKim変種の韓国人男児において、Furuichiら（2011）は、CANT1遺伝子の2つの変異（ala360からasp（A360D）への置換をもたらす1079C-Aトランスバージョン、およびV226M（613165.0013））の複合ヘテロ接合を同定した。COS-7細胞を用いたin vitroの機能発現研究では、V226M変異体タンパク質は細胞内で安定に発現されたが、正常には分泌されず、また野生型と比較して酵素活性が低下していた。

.0015 デスブコイ形成不全1
カント1, -342, G-A, +1
Nizonら(2012)は、副中心はないが、大指脱臼、骨端指節間異常、親指の指節形成を伴う、非典型的なデスブコワ形成不全(DBQD1; 251450)の患者において、CANT1遺伝子のホモ接合性のスプライス部位内変異(-342+1G-A)を同定した。この変異は200本の対照染色体には認められなかった。Nizonら（2012年）は、白血球から抽出した患者のRNAを用いてCANT1のcDNA解析を行ったが、RT-PCRによる産物は認められず、5-prime UTRスプライス部位の変化によるCANT1 mRNAの転写の欠如を支持した。Nizonら（2012）もまた、この変異を-286+AG-Aと命名している。

.0016 骨端形成不全、多発性、7型
カント1, ile171phe
多発性骨端形成異常（EDM7; 617719）を有するラテン系血統の近親家族（R92-280）の2人の兄弟において、Balasubramanianら（2017）は、CANT1遺伝子のc.511T-A転座（c.511T-A, NM_001159773.1）のホモ接合性を同定し、その結果、2番目のヌクレオチド保存領域内にile171-to-phe（I171F）置換が生じた。この変異はdbSNP、Exome Sequencing Project、ExACのデータベースでは発見されなかった。

.0017 デスブコイ形成不全1
CANT1、GLU215LYS
Byrneら(2020)は、血縁関係にあるトルコ人の両親から生まれた2人の兄弟（家族2）において、骨幹の広がった短長骨と多発性関節脱臼（DBQD1; 251450）を有し、CANT1遺伝子のc.643G-A転移（c.643G-A, NM_138793.3）のホモ接合性を同定し、その結果、高度に保存された残基においてglu215からlys（E215K）への置換が生じた。兄の1人は肺炎による呼吸不全で生後6ヵ月で死亡し、2人目の妊娠は出生前超音波検査で死亡した兄と同様の症状を示したため、妊娠18週で中止された。両親の変異はヘテロ接合体であり、gnomADデータベースではマイナーアレルの頻度は0.0004％と低かった。一過性にトランスフェクトしたHEK293T細胞を用いた機能解析の結果、E215K変異体の酵素活性は野生型酵素に比べて有意に低下していた。

www.omim.org/entry/613165