BRCA2遺伝子

brca 2 gene
BRCA2_HUMAN
BRCC2
breast cancer 2
breast cancer 2 gene
breast cancer 2, early onset
breast cancer 2, early onset gene
breast cancer type 2 susceptibility gene
breast cancer type 2 susceptibility protein
FACD
FAD
FAD1
FANCB
FANCD1

BRCA2遺伝子は、腫瘍抑制タンパク質をコードしており、細胞の過剰な増殖や分裂を防ぐ役割を持ちます。このタンパク質は、特にDNA修復プロセスにおいて重要で、損傷したDNAの切断を修復するために他のタンパク質と相互作用します。こうしたDNAの損傷は自然放射線、医療放射線、その他の環境的要因によっても生じる可能性があります。BRCA2タンパク質は細胞の遺伝情報の安定性を維持するために不可欠です。

また、BRCA2タンパク質には、細胞質分裂の制御に関わる可能性が示唆されています。細胞質分裂は、細胞が分裂し新しい細胞を形成する過程の一部で、核を取り囲む液体（細胞質）が分裂するプロセスです。このタンパク質の他の潜在的な機能についての研究が進行中です。BRCA2タンパク質の多様な機能の理解は、がんの予防や治療に対する新たなアプローチを提供する可能性があります。

{Breast cancer, male, susceptibility to}　男性乳がん感受性 114480 AD　 , SMu 3　

{Breast-ovarian cancer, familial, 2} 遺伝性乳がん卵巣癌2感受性　612555 AD　 3　

{Glioblastoma 3}　膠芽腫3感受性 613029 AR　 3　

{Medulloblastoma} 髄芽腫感受性　155255 AD　 ,AR　, SMu 3　

{Pancreatic cancer 2} 膵がん2感受性　613347 3　

{Prostate cancer}　前立腺がん感受性 176807 AD　 , SMu ,XL　 3　

Fanconi anemia, complementation group D1　ファンコニ貧血相補性グループD1（ファンコニ貧血相補群D1） 605724 AR　 3　

Wilms tumor ウィルムス腫瘍　194070 AD　 , SMu 3　

BRCA2遺伝子はポジショナルクローニングによって特定され、そのコード配列とエクソン構造が明らかにされました。Woosterら（1995）による初期の研究では、BRCA2が2,329アミノ酸のタンパク質をコードすることが発見され、このタンパク質の発現が正常乳房上皮細胞、胎盤、乳癌細胞株で観察されました。

Tavtigianら（1996）はBRCA2の完全なコード配列を決定し、その複合cDNA配列が11,385bpから成ることを確認しました。このcDNAによりコードされる3,418アミノ酸のタンパク質は、シグナル配列や明らかな膜貫通領域を持たず、乳房や胸腺での発現が高いことが判明しました。

Connorら（1997）はマウスのBRCA2遺伝子のcDNA配列を決定し、ヒトのBRCA2と比較して約60%の保存性があることを発見しました。マウスのBRCA2は精巣、卵巣、妊娠中期の胚で特に高い発現を示しました。

さらに、Warrenら（2002）はニワトリのBRCA2遺伝子をクローニングし、その特徴を明らかにしました。ニワトリのBRCA2遺伝子は3,399アミノ酸のタンパク質をコードし、ヒトのBRCA2と比較してアミノ酸配列の同一性は37%でしたが、特定のドメインではより高度に保存されていました。

これらの研究により、BRCA2遺伝子の機能的重要性と進化的保存状態が理解され、ヒトBRCA2遺伝子の変異と配列変異の解析に役立つことが示されています。

ヒトのBRCA2遺伝子は27のエクソンから構成されています。Tavtigianら（1996年）による研究では、BRCA2は大きなエクソン11、エクソン2に位置する翻訳開始部位、そしてATリッチなコード配列を持つことが示されました。BRCA2遺伝子はBRCA1と共に乳がんおよび卵巣がんの発症リスクに関わる重要な遺伝子であり、これらの特徴は遺伝子の機能や調節に重要な役割を果たしています。

BRCA2遺伝子に関するマッピングの進展は以下の通りです：

Woosterら（1994年）によって、BRCA2遺伝子がヒトの染色体13q12-q13に位置することが特定されました。

Couchら（1996年）は、BRCA2遺伝子を含むヒトの13q12-q13領域について詳細な転写地図を作成しました。この研究では、7個の遺伝子、2個の偽遺伝子、9個の転写ユニットが存在することが明らかにされました。

Connorら（1997年）は、マウスにおけるBrca2遺伝子の位置を特定し、それがマウスの5番染色体にマップされることを発見しました。

これらの発見は、BRCA2遺伝子の機能とがんのリスクとの関連を理解する上で重要なステップでした。BRCA2遺伝子は、乳がんや卵巣がんのリスクが高い家族において特に重要な役割を果たしていることが知られています。

Yangら（2002年）とPellegriniら（2002年）の研究は、BRCA2タンパク質の構造と機能に関する重要な洞察を提供しています。

Yangら（2002年）の研究:
DSS1に結合したBRCA2ドメインの3.1オングストロームの結晶構造を決定。
このBRCA2ドメインが3つのオリゴヌクレオチド結合フォールドとヘリックス-ターン-ヘリックスモチーフを含むことを明らかにした。
一本鎖DNAとの結合能力を示し、オリゴ(dT)9との結合構造も提示。
二本鎖DNA結合に関わるらせん-回転-らせんモチーフを示唆。
BRCA2がRAD51仲介の相同組換えをin vitroで刺激することを発見。
相同組換えにおけるBRCA2の直接的な役割を強調。

Pellegriniら（2002年）の研究:
BRCA2の進化的に保存されたBRCリピートとRAD51のRecAホモロジードメインとの複合体構造を解析。
BRCリピートがRAD51のモチーフを模倣し、RAD51核タンパク質フィラメントのアセンブリを制御する機構を明らかにした。
RAD51オリゴマー化モチーフがRecA様リコンビナーゼ間で保存されており、核タンパク質フィラメント形成の共通の進化的起源を示唆。
癌関連変異がBRCリピートとRAD51との相互作用を破壊することを示し、癌感受性のメカニズムに関する構造的洞察を提供。

これらの研究は、BRCA2タンパク質がDNA損傷応答とDNA修復プロセスにどのように関与しているかを理解するための基盤を築き、BRCA2関連癌の発生メカニズムに関する洞察を深めるものです。特に、BRCA2がRAD51とどのように相互作用し、相同組換えを制御するかについての重要な情報が提供されています。

BRCA2遺伝子は、腫瘍抑制タンパク質の生成に関与し、細胞増殖と分化の調節にも重要な役割を果たしています。Jensenらは、BRCA2がグラニンタンパク質ファミリーと配列相同性を持つことを発見しました。Rajanらは、BRCA2のmRNA発現が細胞の増殖と分化の間に厳密に制御されていることを示し、BRCA1と連動して機能している可能性を示唆しました。Milnerらは、BRCA2の一部が転写因子と相同性を持ち、転写活性化能を持つことを発見しました。Danielsらによる研究は、BRCA2の欠損が細胞質分裂による細胞分裂の完了を妨げることを示し、細胞運動中間体への局在がこれらのプロセスを制御する可能性があることを示唆しています。この知見は、BRCA2の異常が遺伝性癌症候群や染色体不安定性にどのように関連しているかを理解する上で重要です。

DNA修復における役割

KinzlerとVogelstein（1997）は、がんの発生に関与する「ゲートキーパー」遺伝子と「ケアテイカー」遺伝子を区別しました。ゲートキーパー遺伝子は、細胞の増殖を抑制し、腫瘍の成長を直接制御する遺伝子です。例えば、RB1、VHL、NF1、APC遺伝子などがこれに該当します。これらの遺伝子の変異は特定の腫瘍を引き起こす可能性があります。対照的に、ケアテイカー遺伝子の不活性化は直接腫瘍の発生を促進するわけではありませんが、遺伝的不安定性を引き起こし、その結果、ゲートキーパーを含む全ての遺伝子の変異が増加します。BRCA1とBRCA2はケアテイカー遺伝子に分類され、これらの遺伝子の変異は主に遺伝性の癌で見られ、これらの突然変異を持つ人に癌が発生するリスクは比較的低いです。

Sharanら（1997）は、Brca2タンパク質がDNA修復タンパク質Rad51と相互作用することを特定しました。Brca2はRad51依存的な二本鎖切断のDNA修復において重要な役割を果たしています。Chenら（1998）は、BRCA1とBRCA2が生化学的複合体として共存し、二本鎖切断修復や相同組換えの活性化に関連する経路に共に関与していることを発見しました。

Patelら（1998）は、Brca2の機能がDNA損傷を生き延びる能力に必須であることを示し、Brca2の欠損はブルーム症候群やファンコニー貧血を連想させる遺伝的不安定性を促進することを示唆しました。

Xiaら（2001）とMoynahanら（2001）は、BRCA2がDNA二本鎖切断修復の主要な経路である相同組換えを促進することを明らかにしました。Daviesら（2001）は、BRCA2がRAD51の細胞内局在とDNA結合能の両方を制御しており、その不活性化がゲノムの不安定性と腫瘍形成につながる可能性があることを示唆しました。

FA核複合体の役割: FA核複合体（FANCA、FANCC、FANCG、FANCFで構成）は染色体切断からの保護に不可欠で、下流のFANCD2をモノウビキチン化して活性化し、DNA損傷部位でBRCA1タンパク質と結合することで機能します。Paceら（2002）によれば、FANCEタンパク質はFANCCとFANCD2の両方に結合し、核内でのFANCCの蓄積に必要であり、FA複合体とFANCD2の間の重要な橋渡し役を果たします。

BRCA2とFANCD1: Howlettら（2002）は、FANCD1患者由来の細胞株がBRCA2の二遺伝子変異を有していることを発見しました。FANCD1細胞に野生型BRCA2 cDNAを導入することで、マイトマイシンC耐性が回復しました。これは、ファンコニー貧血遺伝子とBRCA遺伝子が共通のDNA修復経路に関与していることを示唆しています。

DNA修復経路とがん: Venkitaraman（2003）は、DNA修復における癌感受性遺伝子の役割を図示化しました。ATM、CHEK2、BRCA1、BRCA2遺伝子は、通常は相同組換えによる二本鎖DNAのエラーフリー修復に関与していますが、これらが不活性化すると乳癌や他の癌になりやすくなります。

BRCA2とFANCD2の相互作用: Hussainら（2004）は、FANCD2がBRCA2のC末端に結合し、FANCG/XRCC9とも結合することを観察しました。FANCD2の核内局在の形成は、野生型BRCA2の機能とは無関係であることが示唆されました。

FA複合体の他の構成要素: Wilsonら（2008年）によると、FANCGのリン酸化後、XRCC3、BRCA2、FANCD2、FANCGは複数の相互作用を介して複合体を形成し、相同組換え修復を促進します。

DNA複製とBRCA2: Lomonosovら（2003年）は、BRCA2がDNA複製の阻害に対する細胞応答に関与していることを示しました。BRCA2欠損細胞では、複製分枝の切断が自然DNA切断の引き金となり、突然変異や癌の素因につながる可能性があります。

BRCA2とRAD51の相互作用: Yangら（2005）は、RAD51を介した組換えが、BRCA2によって誘導されることを発見しました。これはBRCA2関連癌における修復能の喪失を説明するものです。

これらの研究は、DNA修復プロセスとがんの発生におけるファンコニー貧血遺伝子とBRCA遺伝子の重要性を示しています。

Bryantら（2005年）とFarmerら（2005年）の研究:

BRCA2欠損細胞がPARP阻害剤に対して高い感受性を示すことを発見。
相同組換えで欠損しているBRCA2変異細胞では、PARP1活性が必須であることが判明。
PARP阻害剤の治療は、BRCA2欠損腫瘍に対して特異的な影響を持つ可能性がある。
Xiaら（2006年）の研究:

PALB2とBRCA2が共免疫沈降し、DNA損傷応答に関与することを示した。
PALB2はBRCA2と核構造との安定な結合を促進し、BRCA2のプロテアソームによる分解から保護する。
乳がん患者で同定されたBRCA2ミスセンス変異がPALB2結合を破壊することが示された。
Shivjiら（2006年）の研究:

BRCA2のBRCリピートがRAD51と結合し、RAD51依存的な鎖交換を強力に刺激することを発見。
BRCA2が相同組換えにとって重要な補因子であることを示唆。
Jensenら（2010年）の研究:

精製したBRCA2がRAD51と結合し、RAD51のssDNAへのアセンブリーを促進することを発見。
BRCA2がRAD51のssDNAフィラメントを安定化させることにより、組換えDNA修復を増強する。
Jirawatnotaiら（2011年）の研究:

サイクリンD1がRAD51と直接結合し、DNA損傷部位に動員されることを発見。
サイクリンD1がRAD51のリクルートと相同組換えを介したDNA修復を促進する。
Willisら（2014年）の研究:

部位特異的複製フォーク停止と染色体相同組換えを誘導する新しい方法を開発。
Brca1またはBrca2の不活性化が、特定のDNA修復プロセスに影響を与えることを示した。
Orthweinら（2015年）の研究:

細胞周期がBRCA1とPALB2-BRCA2との相互作用を制御し、BRCA2の機能をS/G2期に限定することを発見。
Bhatiaら（2014年）の研究:

TREX-2複合体のサブユニットがDNA損傷応答に関与し、ゲノムの不安定性を防ぐことを実証。
Bolgiら（2022年）の研究:

DPP9がDNA損傷に応答してBRCA2のN末端をプロセシングし、RAD51フォーカスの形成を促進することを示した。
これらの研究は、BRCA2の機能と相同組換えメカニズムの理解を深めるだけでなく、BRCA2をターゲットとした新しいがん治療戦略の開発にも重要な貢献をしています。

家族性乳がん卵巣がん感受性2

家族性乳がん卵巣がん感受性2（BROVCA2）は、染色体13q12に位置するBRCA2遺伝子の変異に関連しています。BRCA2遺伝子は、乳がんや卵巣がんのリスクを増加させる腫瘍抑制因子をコードする遺伝子です。BRCA2タンパク質は、DNA修復プロセスに関与し、特にDNAの二重鎖切断の修復において重要な役割を果たします。

Woosterら（1995）による研究では、BRCA2遺伝子の複数の異なる生殖細胞系列変異が同定されました。これらの変異は、遺伝子のオープンリーディングフレームを深刻に破壊するものでした。Tavtigianら（1996）の研究では、BRCA2遺伝子における潜在的に致命的な配列変化が、家族性乳癌を有する18近親のうち9近親で同定されました。これらの変異のほとんどは、BRCA2タンパク質の切断につながるヌクレオチド欠失でした。

Weberら（1996）の研究では、BRCA2遺伝子の特定のエクソンにおけるヌクレオチドの欠失が確認され、これらはヘテロ接合性の消失（LOH）を伴いました。Mikiら（1996）は、日本人患者の原発性乳癌100例におけるBRCA2突然変異のスクリーニングを行い、いくつかの変異を同定しました。

Friedmanら（1997）は、南カリフォルニアの男性乳癌患者54例におけるBRCA1およびBRCA2遺伝子の変異を検査し、BRCA2遺伝子に新規の切断型変異が存在することを発見しました。

Lancasterら（1996）は、散発性乳癌と卵巣癌におけるBRCA2の役割を明らかにしようとしましたが、乳癌のサンプルにおいてのみ変異を発見しました。BRCA2変異は、乳癌や卵巣癌における体細胞不活性化の標的としてはまれであることが示唆されています。

Eastonら（2007）は、BRCA1およびBRCA2遺伝子の多くの配列変異を評価し、乳癌との因果関係を支持するオッズを同定しました。Antoniouら（2009）は、BRCA2遺伝子変異保有者の乳癌リスクと特定のSNPとの関連性を見出しました。

BRCA2遺伝子の変異は、しばしばBRCA2タンパク質の切断を引き起こし、細胞のDNA修復機能に影響を及ぼすと考えられています。これらの変異の存在は、乳癌や卵巣癌のリスクを増加させる可能性が高いです。遺伝子検査により、BRCA2変異の有無を特定し、乳癌や卵巣癌のリスク評価に役立てることができます。

前立腺がん

Edwardsら（2003年）の研究では、55歳以前に早期前立腺がんを発症した男性263人を対象に、BRCA2の全コード配列について生殖細胞系列変異のスクリーニングを行いました。結果として、タンパク質切断変異が6人（2.3％）の男性で見つかりました。これらの変異は、すべて卵巣がんクラスター領域外に位置していました。56歳までに前立腺がんを発症する相対リスクは、変異を持つ人で23倍であることが分かりました。興味深いことに、変異を持つ患者の中には乳癌や卵巣癌の家族歴がない人もいました。この研究は、BRCA2が前立腺癌の高リスク感受性遺伝子であることを示唆しています。

Giustiら（2003年）の研究では、前立腺がん患者940人のDNAを分析し、ユダヤ人創始者変異であるBRCA1の185delAGと5382insC、およびBRCA2の6174delTについて調査しました。この研究により、アシュケナージ・イスラエル人においてBRCA変異に関連する前立腺がんの発生率が2倍に増加することが示されました。創始者変異を持つ患者と持たない患者との間に病理組織学的特徴や診断時の平均年齢に有意な差は見られませんでした。

その他の癌

BRCA遺伝子とその他の癌との関連性に関する研究には以下のようなものがあります。

膵臓腺癌との関連:
Schutteら（1995）は、ヒト膵臓腺癌の症例において、BRCA2遺伝子座とされる13q12.3の1-CM領域にホモ接合性欠失があることを証明しました。これはBRCA2が癌抑制遺伝子として機能している可能性を示唆しています。

慢性リンパ性白血病（CLL）との関連:
Garcia-Marcoら（1996）は、CLL患者の80％において13q12.3のBRCA2遺伝子を含む領域の欠失を報告しました。これはBRCA2がB細胞性CLLにおける癌抑制遺伝子の役割を果たす可能性があることを示しています。

進行性および転移性癌の研究:
Jonssonら（2019）は、進行性および転移性癌の患者を対象に、BRCA1およびBRCA2遺伝子の生殖細胞系列および体細胞性変化を分析しました。BRCA1/2保因者の2.7％および1.8％が遺伝性がんリスクの上昇と関連する腫瘍型においてバイアレル性不活性化の選択圧を示しました。

これらの研究は、BRCA遺伝子が膵臓腺癌やCLLなどの他の癌種の発症にも関与していることを示唆しています。BRCA1およびBRCA2の変異は、特定のがん種における重要な病態生理学的プロセスに影響を与える可能性があり、これらの知見は将来的ながん治療やリスク評価において重要な意味を持ちます。

D1型ファンコニー貧血

Alterら（2007）とWeinberg-Shukronら（2018）の研究は、BRCA2遺伝子の変異とファンコニー貧血（特にD1型）の関連性に関する重要な知見を提供しています。これらの研究は、BRCA2変異によるファンコニー貧血D1型（FANCD1）の患者における臨床的特徴と遺伝的変異の影響を詳細に分析しています。

Alterら（2007）の研究:
27人のFANCD1患者におけるBRCA2の二重変異の分析を行った。
フレームシフトや切断変異が多く、重篤なミスセンス変異も見られた。
VATER関連異常の特徴を有する患者がいくつか報告され、白血病や固形癌の発生率が高かった。
患者の累積癌発生率が非常に高く、特定の変異は特定の癌種と関連していた。

Weinberg-Shukronら（2018年）の研究:
BRCA2変異が複合ヘテロ接合体である2人の姉妹を報告した。
1人はナンセンス変異、もう1人は1bpの欠失変異を有していた。
小頭症やカフェ・オ・レのような斑点などの特徴があり、一方の姉妹は白血病で診断されていた。

これらの研究は、FANCD1患者におけるBRCA2の変異が、多様な臨床表現型を示し、特に重篤ながんリスクと関連していることを示しています。また、BRCA2変異がFANCD1患者の症状の重症度に影響を与える可能性があり、特に早期発症の白血病や固形癌のリスクが高いことが指摘されています。これらの知見は、BRCA2関連のファンコニー貧血の理解を深め、遺伝的診断と治療戦略の開発に貢献する重要な情報を提供しています。

遺伝子型と表現型の相関に関する研究は、BRCA2遺伝子の特定の変異が乳がんや卵巣がんのリスクにどのように影響を与えるかを理解するのに重要です。

Gaytherら（1997）は、BRCA2遺伝子のエクソン11の特定の領域（OCCR）に変異がある家系では卵巣がんの割合が高いことを発見しました。しかし、Neuhausenら（1998）の研究では、この関連性は統計的に有意ではありませんでした。

ThompsonとEaston（2001）の研究では、OCCRの突然変異は乳がんの低リスクと卵巣がんの高リスクに関連していることがわかりました。また、OCCR変異は前立腺がんのリスクが低いことを示す証拠がありましたが、男性の乳がんリスクに差があることを示す証拠はありませんでした。

Friedmanら（1998）は、BRCA1とBRCA2の生殖細胞系列変異のダブルヘテロ接合の表現型的影響は累積的ではない可能性を示唆しました。

Rischら（2001）は、BRCA2突然変異の男性保因者におけるがんの累積リスクが女性より高いことを発見しました。

Diezら（2003）は、OCCRの変異が卵巣がんの割合が高い家族に集中しているという以前の研究結果を確認できなかったことを報告しました。

Van Asperenら（2005）は、BRCA2変異保有者の膵臓、前立腺、骨、咽頭などの部位でのがんリスクが増加していることを発見しました。このリスク増加はほとんど男性においてのみ統計学的に有意でした。

これらの研究は、BRCA2遺伝子の特定の変異が特定のがんのリスクにどのように影響するかを理解するために重要です。それにより、がんのリスク評価や予防戦略を個別化するための情報が提供されます。

Leeら（1999）の研究では、Brca2欠損マウスの腫瘍が紡錘体集合チェックポイントの機能障害を示し、p53、Bub1、Mad3L遺伝子の変異と関連していることが明らかにされました。これは、細胞分裂のチェックポイント遺伝子の不活性化変異が遺伝性乳癌の病因においてBRCA2欠損と協力している可能性を示唆しています。

Ludwigら（1997）は、Brca1とBrca2の欠損マウスモデルを作製しました。ヘテロ接合体マウスは正常でしたが、ホモ接合体胚は発達遅延や無秩序な発育を示し、早期に死亡しました。また、Brca1とBrca2の欠損はp53欠損バックグラウンドではそれほど深刻ではないことも示されました。

Suzukiら（1997）は、Brca2欠損マウスを作製し、これらのマウスは胎生期に死亡しました。変異マウスでは細胞増殖が障害され、p21の発現が増加していました。

Jonkersら（2001）は、Brca2およびp53の条件付き変異体マウスを作製しました。Brca2だけの変異体マウスでは腫瘍が発生しませんでしたが、Brca2とTrp53の変異体マウスでは乳腺や皮膚腫瘍が発生しました。

Warrenら（2003年）は、BRCA2変異のヘテロ接合体では、細胞死が増加し、DNA損傷剤に対する感受性が高まることを示しました。

Weinberg-Shukronら（2018）の研究では、Dmbrca2-nullハエの交配実験が行われ、変異雌ハエは野生型に比べて産卵量が大幅に減少し、卵の形態異常が見られました。変異雄ハエとの交配では子孫の生存率が低かった。これらの結果は、BRCA2の機能が生殖系において重要であることを示しています。

アレリックバリアント（34の選択例）：Clinvarはこちら

0001 乳がん-卵巣がん、家族性、感受性、2
BRCA2、6-bp欠失、phe-ter
乳がん-卵巣がん（BROVCA2; 612555）が染色体13qに明確に関連している家系において、Woosterら（1995）は、BRCA2遺伝子のヘテロ接合性の6-bp欠失を同定し、その結果、1エクソンの最後の5塩基が除去され、イントロンの5-プライムスプライスサイトの保存されたGが欠失し、フェニルアラニンのコドンTTTが終止コドンTAAに直接変換された。

.0002 乳がん-卵巣がん、家族性、感受性、2
BRCA2、2-bp欠失、6503TT
Woosterら(1995)は、早期発症乳がんで、疾患と分離する13qマイクロサテライトマーカーのハプロタイプ(BROVCA2; 612555)のみを共有する個体における推定BRCA2遺伝子の塩基配列を決定することにより、CRC B196家系とCRC B211家系において、それぞれTG欠失(600185.0003)とTT欠失を発見した。

Khittooら(2001)は、少なくとも5世代にわたってモーリシャスに住むインド系家族の2人の姉妹において、6503delTT変異が乳癌と関連していることを発見した。この突然変異は地理的に多様な集団で見つかっており、この突然変異を持つ家系は遺伝子内多型を共有していることが示されている（Neuhausenら、1998年）。モーリシャスの家族で発見された突然変異のハプロタイプは、同じ突然変異を保有する他の集団で発見されたものとは異なっており、この突然変異がその集団で独自に生じたことを示唆している。モーリシャスはアフリカ南東沖のインド洋に浮かぶ小さな島で、1715年にフランスによって植民地化され、1810年から独立した1968年まではイギリス領であった。現在のモーリシャスの人口は、少なくとも4つの主要な民族で構成されている。

.0003 乳がん-卵巣がん、家族性、感受性、2
brca2、2-bp欠失
Woosterら(1995)が早期発症乳癌患者(BROVCA2; 612555)に複合ヘテロ接合状態で発見したBRCA2遺伝子の2-bp欠失(6503delTT)については、600185.0002を参照。

.0004 乳がん-卵巣がん、家族性、感受性、2
BRCA2、2-bp欠失
乳がん-卵巣がん（BROVCA2; 612555）の家系において、Woosterら（1995）は短い反復配列内に生じたCT欠失を発見した： CTCTCTである。この特徴は多くの遺伝子の欠失／挿入変異に特徴的であり、DNA合成時のスリップによると推定されている。

.0005 乳がん-卵巣がん、家族性、感受性、2
BRCA2、1-bp欠失
Woosterら(1995)は、モントリオールの乳がん-卵巣がんの2家系(BROVCA2; 612555)において、BRCA2遺伝子にそれぞれT欠失とAAAC欠失(600185.0006)を発見した。これらの家系にはいずれも男性乳癌症例が含まれていた。以前の解析では、このような家系の大多数にBRCA2遺伝子変異があることが示されていた(Stratton et al., 1994)。

.0006 乳がん-卵巣がん、家族性、感受性、2
BRCA2、4-bp欠損
Woosterら(1995)による乳がん-卵巣がん患者(BROVCA2; 612555)の複合ヘテロ接合状態で発見されたBRCA2遺伝子の4-bp AAAC欠失については、600185.0005を参照のこと。

.0007 乳がん-卵巣がん、家族性、感受性、2
BRCA2、1-bp欠失、8525c
連鎖解析および/または1例以上の男性乳癌の存在に基づいて選択された18の乳癌家系（BROVCA2; 612555）のうち10家系において、Tavtigianら（1996）はBRCA2遺伝子に微小欠失を同定した。微小欠失の一つはコドン2766のC8525であった。この欠失はフレームシフトを引き起こし、コドン2776に終止シグナルを生成した。

.0008 乳がん-卵巣がん、家族性、感受性、2
brca2、3-bp欠失、thr1302del
Tavtigianら(1996)によって研究された微小欠失を持つ乳癌10家系のうちの1家系(BROVCA2; 612555)は、スレオニンのコドン1302を構成する3ヌクレオチドの欠失を持っていた。1ファミリーのmRNAのエクソン2の欠失を除いて、全てのマイクロ欠失ファミリーは早期終止につながるフレームシフト変異を有していた。

.0009 乳がん-卵巣がん、家族性、罹患しやすさ、2
膵臓がん、罹患しやすさ、2、含む
ファンコニー貧血、相補群d1、含まれる
BRCA2、1-bp欠失、6174t
乳がん

Neuhausenら（1996）は、200人の早期発症乳癌女性における6174delTフレームシフト変異の頻度を調査した（BROVCA2; 612555）。42歳以前に乳癌と診断されたアシュケナージ・ユダヤ人女性80人のうち6人にこの突然変異のヘテロ接合体が認められたが、同じ年齢で乳癌と診断された非ユダヤ人女性93人にはこの突然変異は検出されなかった。この突然変異は、乳癌が42歳から50歳の年齢で発症したユダヤ人27家族のうち2家族で検出された。アシュケナジムにおける6174delT変異の頻度は1000人に3人と推定された。

約3,000人のアシュケナージ系ユダヤ人のサンプルを用いた集団ベースの研究において、Roaら（1996年）は、BRCA1 185delAG変異（113705.0003）とBRCA2 6174delT変異がアシュケナージ系住民の遺伝性乳癌の素因となる最も頻度の高い2つの変異対立遺伝子であることを明らかにした。BRCA2の6174delT変異は保因者頻度が1.52％であったのに対して、乳癌の原因としてより頻度の高い185delAG変異の保因者頻度は1.09％であったので、比較的浸透率が低いようである。

Oddouxら（1996年）は、del6174T変異の有病率は約1％であることを明らかにした（信頼区間0.6-1.5）。42歳までに乳癌を発症する相対リスクは、del6174T変異では9.2であるのに対し、185delAG変異では31であると推定されている。

別掲のように、アシュケナージ・ユダヤ人では、BRCA1 185delAG変異は人口の1.05％、BRCA2 6174delT変異は1.36％に存在すると推定される。42歳以下のユダヤ人乳癌症例の約20％、ユダヤ人乳癌家系の約32％がBRCA1 185delAG変異に起因すると考えられる。一方、42歳未満の乳癌症例の約8％、乳癌家系の約4％のみがBRCA2 6174delT変異に起因する。男性乳癌および他のいくつかの部位の癌は、BRCA2家系に多くみられる（Ozcelikらによる要約、1997年）。

40歳前に腋窩リンパ節転移を伴う高悪性度乳癌を発症した患者において、Tesorieroら（1999）はBRCA1のde novo変異（3888delGA; 113705.0028）とBRCA2遺伝子のこの変異6174delTを同定した。BRCA2遺伝子の6174delT変異はユダヤ系の人に頻繁にみられるが（Neuhausenら、1996）、調査した家族にはユダヤ系の祖先はいなかった。BRCA1の3888delGA変異は父親の生殖細胞系列に由来し、BRCA2の6174delT変異は父親から受け継いだもので、父親は50代前半に前立腺がんを発症した。

膵癌

Ozcelikら（1997）は、4ヵ月間にわたり受診し、家族歴に関係なく選択された41人の患者において、膵癌（PNCA2；613347）の発生に対する生殖細胞系列のBRCA2変異の寄与を調査した。変異は2人の患者（4.9％）で同定され、1人は未記載の6076delGTTA変異、もう1人は6174delT変異であった。後者の患者はコホート内の13人のユダヤ人のうちの1人であった。その後、15年間にわたる26人のユダヤ人の膵臓癌を調査したところ、3人に6174delT変異がみられ、55人の非ユダヤ人の膵臓コントロールには6174delT変異はみられなかった。研究者らは、膵癌発症のリスクが高い集団を同定することができれば、死亡率の減少を目的とした予防と早期発見のプロトコールを開発し、評価する機会が得られるかもしれないと示唆した。

Murphyら（2002年）は、膵癌患者29人のBRCA2遺伝子の塩基配列を決定し、5人（17.2％）の患者が、以前に劇症であると報告された変異を有していることを発見した。3人の患者は一般的な6174delTフレームシフト変異を有し、2人はスプライスサイト変異を有していた。5人のBRCA2変異保有者のうち2人に乳癌の家族歴が報告されたが、卵巣癌の家族歴を報告した者はいなかった。これらの所見から、BRCA2遺伝子変異を有する患者では膵癌のリスクが高いことが確認され、生殖細胞系列のBRCA2遺伝子変異が家族性膵癌における最も一般的な遺伝性遺伝子変異であることが同定された。

ファンコニー貧血

Alterら（2007）は、Q3066X（600185.0032）との複合ヘテロ接合で6174delT変異を有する、相補群D1のファンコニー貧血（FANCD1；605724）の女性乳児を報告した。胎内で水頭症、癒合腎、成長遅滞が確認された。出生時、子宮内発育遅延、角膜混濁（Peter異常と診断；604229参照）、前方肛門、小さな腎臓、弛緩が増加した長い親指がみられ、この病態から後にVACTERL-H（276950）と診断された。3.1歳の時、彼女は髄芽腫と診断された。Alterら（2007年）は、乳癌および乳癌関連癌の強い家族歴について述べた。Alterら（2007年）は、この変異を有するVATER関連（192350）の特徴を有する他の2人のFANCD1患者が報告されていることに注目した（Alter and Tenner, 1994; Offit et al.） これらの患者も脳腫瘍を有していた。この変異と886delGT (600185.0027)を有する3人目のFANCD1患者は髄芽腫であった（Offitら、2003年）。

Edwardsら(2008)は、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP; 173870)阻害に対する耐性が、BRCA2の突然変異の欠失によって獲得されることを発見した。Edwardsら（2008）は、BRCA2に6174delT変異を持つヒトCAPAN1膵癌細胞株からPARP阻害剤耐性クローンを得た。PARP阻害剤耐性クローンは、DNA損傷によって誘導されるRAD51 (179617)の核病巣を形成することができ、ジェノトキシンによって誘導されるゲノムの不安定性を抑えることができた。耐性株では、6174delT変異の遺伝子内欠失とオープンリーディングフレーム（ORF）の回復の結果、新しいBRCA2アイソフォームが発現した。BRCA2欠損細胞をこれらの復帰型BRCA2対立遺伝子で再構成すると、PARP阻害剤感受性と相同組換え欠損が回復した。BRCA2における欠失のほとんどは、相同性のある小さな管に関連しており、おそらくBRCA2欠損によって引き起こされるエラーが起こりやすい修復から生じたものであろう。同様のORF修復変異が6174delT変異保有者のカルボプラチン耐性卵巣腫瘍にも存在した。Edwardsら（2008年）は、この観察結果はBRCA2内の機能的に重要なドメインを定義するだけでなく、BRCA変異保有者における薬剤耐性を理解する上でも意味があると結論づけている。

前立腺癌

アシュケナージユダヤ人女性における遺伝性乳がんの頻度の高い原因であるBRCA1およびBRCA2の生殖細胞系列変異に関連して、Nastiukら（1999年）はアシュケナージユダヤ人男性の前立腺がんにおけるこれらの変異の頻度を調査した。その結果、発生率の増加は認められず、これら2つの変異のいずれかが男性に前立腺がんを誘発するとは考えにくいと結論した。

.0010 乳がん-卵巣がん、家族性、感受性、2
BRCA2、5-bp欠失、NT999
Thorlaciusら（1997）は、アイスランドの乳癌家系（BROVCA2；612555）21家系のうち16家系において、エクソン9のヌクレオチド999から始まる5-bpの欠失（999del5）を発見し、早期蛋白終結に至ったことから創始者効果を示唆した。研究者らは、999del5の生殖細胞系列変異をアイスランド人集団の0.6％、女性乳癌患者の7.7％、男性乳癌患者の40％で検出した。この突然変異は、50歳未満での女性乳癌の発症と強く関連していた。乳癌以外の癌でも、前立腺癌や膵臓癌を含む多くの癌が変異保因者の親族で増加していた。乳癌の999del5突然変異を持つ母娘ペアの発症年齢の比較から、若い世代ほど発症年齢が低下していることが示された。乳癌罹患率の増加と発症年齢の低下は、環境因子の可能性を示唆した。

アイスランド人患者において、Sigbjornsdottirら（2000年）は散発性乳癌の50％および999del5変異を有するBRCA2関連腫瘍の78％に8p染色体におけるヘテロ接合性の消失（LOH）を認めた。LOHのパターンは2つのグループで異なっており、BRCA2腫瘍の高い割合が8p染色体の大きな領域にLOHを有していた。8pにLOHを有する患者は、この欠損のない患者よりも予後が悪い。多変量解析により、8pのLOHは独立した予後因子であることが示唆された。Sigbjornsdottirら(2000)は、8p染色体には癌抑制遺伝子が存在し、その欠損は特にBRCA2 999del5変異保有者において乳癌細胞の増殖に有利に働くと結論づけた。

.0011 乳がん-卵巣がん、家族性、感受性、2
BRCA2、1-bp ins、3295a
スコットランド系の乳がん患者（BROVCA2; 612555）において、Liedeら（1998）は2つの高ペネトランス乳がん突然変異のダブルヘテロ接合を発見した： BRCA1では2508G-T（113705.0023）、BRCA2では3295insA（インフレームストップコドン1025）である。

.0012 乳がん-卵巣がん、家族性、感受性、2
BRCA2、2-bp欠失、8765AG
Phelanら(1996)は、BRCA2遺伝子の8765delAG変異を2人のフランス系カナダ人患者において同定し、その家族には22人の女性乳癌患者(BROVCA2; 612555)のみが含まれ、診断の平均年齢は49.2歳であった。Lererら（1998年）は、乳癌を有するイエメナイト系ユダヤ人の3家系で同じ変異を発見した；ハプロタイプ解析により、この変異は共通の祖先に由来することが示された。

0.0013再分類-意義不明の変異体
BRCA2、AZN372HIS
この変異体は、以前はBREAST-OVARIAN CANCER, FAMILIAL, SUSCEPTIBILITY TO, 2と題されていたが、Guidugliら（2014）の知見に基づいて再分類された。

Healeyら（2000）は、エクソン10に位置するBRCA2遺伝子の多型（asn372→his（N372H））を記載し、乳癌のリスク上昇（BROVCA2；612555）だけでなく、雄のフィットネス上昇と雌のフィットネス低下を伴う出生前生存性への影響とも関連している。まれな対立遺伝子（372H）の頻度はフィンランド人で0.221、ドイツ人で0.285、イギリスの集団ではこの2つの中間の頻度であった。HHホモ接合体はNN群より1.31倍（95％信頼区間、1.07-1.61）リスクが高いことがわかった。さらに、全年齢の正常女性対照群では、Hardy-Weinberg平衡から予想されるホモ接合体の有意な不足がみられたが、男性ではホモ接合体の過剰がみられた：HH群の推定適合度は女性で0.82、男性で1.38であった。著者らは、遺伝子型の違いは淘汰によるものである可能性を示唆し、BRCA2のこの変異体もまた、性依存的に胎児の生存に影響を与える可能性があると結論づけた。

Healeyら(2000)が報告したBRCA2 N372H多型のデータと他の8つの集団のデータを数理モデルを使って解析したところ、Teareら(2004)は女性におけるヘテロ接合体の優位性と一致する有意な証拠を発見したが、男性における遺伝子型特異的選択の証拠は得られなかった。

N372H変異体の影響を評価するために使用された機能アッセイは、N372Hが国際がん研究機関（IARC）のクラスシステム（Guidugli et al.

.0014 乳がん-卵巣がん、家族性、感受性、2
BRCA2、IVS23AS、A-G、-2
Sarantausら（2000）は、フィンランドの乳癌家系における再発性のBRCA2変異（BROVCA2；612555）を研究した。この突然変異を持つフィンランドの9家系において、Sarantausら（2000）はハプロタイプ解析により、この突然変異の伝播が7〜11世代前（150〜200年前）に始まったと推定されることを発見した。このことは、15世紀以降に定住し、その後17世紀に地域的な人口拡大が起こった北部および東部に家族の起源が分布していることからも支持された。

.0015 前立腺がん
BRCA2、1-bp欠失、6051a
Gronbergら（2001）は、父親とその息子4人がそれぞれ51歳、52歳、56歳、58歳、63歳という早い年齢で前立腺がん（176807）を発症した家族について記述している。また、3人の娘が47歳から61歳の間に乳癌に罹患した。この家族では、BRCA2遺伝子のエクソン11に6051delAという切断変異が同定され、コドン1962で蛋白質が早期に終止していた。さらに、もう一方の対立遺伝子の変化を示すヘテロ接合性の消失は、この家系におけるBRCA2遺伝子の癌抑制遺伝子としての役割を支持した。

.0016 乳がん-卵巣がん、家族性、感受性、2
BRCA2、4-bp欠失、NT3034
早発性乳癌（BROVCA2; 612555）で、強い家族歴のない患者において、van der Luijtら（2001）は、末梢リンパ球からのゲノムDNAにde novo変異としてBRCA2遺伝子のエクソン11に4-bpの欠失（3034del4）を発見した。父子関係は高多型マーカーを用いて確立された。Van der Luijtら（2001）は、これがBRCA2遺伝子のde novo生殖細胞突然変異の最初の報告であると考えた。Neuhausenら（1998）は、再発性のBRCA2突然変異に関する国際的な研究において、この突然変異を持つ西ヨーロッパと北米の7カ国から11家族を調査している。

.0017 ファンコニー貧血、相補群d1
BRCA2、IVS19AS、G-A、-1
ファンコニー貧血相補群D1（FANCD1；605724）の参照細胞株HSC62において、Howlettら（2002）はBRCA2遺伝子のイントロン19変異、IVS19-1G-Aのホモ接合性を同定した。この変異はエクソン20の12ヌクレオチドまたは4アミノ酸の欠失をもたらす。Howlettら（2002）は、HSC62患者は比較的軽度の臨床的ファンコニー貧血表現型を有しており、HSC62細胞はマイトマイシンC感受性がわずかであることから、変異体タンパク質は部分的な活性を有する可能性があることを示唆した。

.0018 ファンコニー貧血、相補群d1
BRCA2、2-bp ins、7691at
ファンコニー貧血相補群D1（FANCD1；605724）細胞株EUFA423において、Howlettら（2002）は2つのBRCA2突然変異を同定した。一つはエクソン15のヌクレオチド7691におけるATの挿入であり、もう一つはエクソン27のヌクレオチド9900におけるAの挿入であった（600185.0019）。両変異ともカルボキシ末端切断型BRCA2タンパク質をコードすると予測されるフレームシフトを生じた。

.0019 ファンコニー貧血、相補群d1
BRCA2、1-bp ins、9900a
ファンコニー貧血相補群D1(FANCD1; 605724)の参照細胞株EUFA423において、Howlettら(2002)は7691insAT(600185.0018)との複合ヘテロ接合でBRCA2遺伝子に9900insA変異を発見した。9900insA変異対立遺伝子は、以前に乳癌近縁種で同定されている（Breast Cancer Linkage Consortium, 1999）。

.0020 ファンコニー貧血、相補群d1
BRCA2, 7235G-A
ファンコニー貧血(FANCD1; 605724)の細胞株EUFA579において、Howlettら(2002)はBRCA2遺伝子の1つの対立遺伝子のエクソン13のヌクレオチド7235においてGからAへの転移を同定し、もう1つの対立遺伝子では5837TCからAGへの変異を同定した(600185.0021)。

.0021 ファンコニー貧血、相補群d1
BRCA2、5837TC-AG
ファンコニー貧血患者(FANCD1; 605724)のEUFA579細胞株において、Howlettら(2002)は2つのBRCA2突然変異の複合ヘテロ接合を同定した： エクソン13の7235G-A (600185.0020)とエクソン11の5837TCからAGへの変異である。

.0022 ファンコニー貧血、相補群d1
BRCA2, 8415G-T
ファンコニー貧血(FANCD1; 605724)の細胞株AP37Pにおいて、Howlettら(2002)はBRCA2遺伝子のエクソン18のヌクレオチド8415においてGからTへの転座を同定した。この変異は、エクソン20のヌクレオチド8732におけるCからAへの転座との複合ヘテロ接合であった（600185.0023）。

.0023 ファンコニー貧血、相補群d1
BRCA2、8732C-A
Howlettら(2002)によるファンコニー貧血(FANCD1; 605724)の細胞株AP37Pにおいて複合ヘテロ接合状態で見つかったBRCA2遺伝子のエクソン20のヌクレオチド8732におけるC-A転座については、600185.0022を参照。

.0024 データベースから削除

.0025 再分類 – 重要性不明の変異体
BRCA2, THR2722ARG
以前はBREAST-OVARIAN CANCER, FAMILIAL, SUSCEPTIBILITY TO, 2と題されていたこの変異体は、Fackenthal et al.

Fackenthalら(2002)は、BRCA2遺伝子のエクソン18のヌクレオチド8393にCからGへの転移を発見した。この転移はthr2722-arg（T2722R）変異を引き起こし、この変異は乳癌家系（612555）において罹患個体と共に分離し、3つの潜在的ESE部位を破壊した。RT-PCR解析の結果、この変異はエクソンスキッピングを引き起こし、BRCA2エクソン17と19のアウトオブフレーム融合につながっていることが確認された。この変異はタンパク質の致命的な切断を引き起こした。

Fackenthalら(2002)の著者らは、誤記の中で、彼らや他の研究者が全長T2722R RT-PCR産物の塩基配列を決定し、変異型と野生型の対立遺伝子の両方が検出可能であることを何度か発見したと述べている。従って、推定上のT2722R特異的エクソンスキッピングは完全ではない。この証拠から、エクソンスキッピングは血液細胞には完全には浸透していない可能性が示唆されたので、著者らは、さらなる解析によって乳房上皮細胞における臨床的に有害な挙動に関する決定的な証拠が得られるまでは、BRCA2 T2722R対立遺伝子を分類不能な変異体とみなすことを推奨した。

.0026 前立腺がん
BRCA2、1-bp ins、2558A
Edwardsら（2003）が前立腺がん男性6人（176807）において同定したBRCA2遺伝子の6つの切断型変異の1つは、ヌクレオチド2558の後にアデニンが1bp挿入されたものであった。

.0027 ファンコニー貧血、相補群d1
ウィルムス腫瘍、含む
神経膠腫感受性3、含まれる
髄芽腫、含まれる
BRCA2、2-bp欠失、886GT
ファンコニー貧血

ファンコニー貧血相補群D1(FANCD1; 605724)の2人の兄弟において、Hirschら(2004)は、BRCA2遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン8の2bp欠失(886delGT)は父親から、エクソン18の8447T-A転座は母親から受け継いだleu2740からterへの置換(L2740X; 600185.0028)をもたらす。

ウィルムス腫瘍/髄芽腫/膠芽腫

ウィルムス腫瘍（WT1; 194070）と脳腫瘍を発症した2人の兄弟において、Reid et al. (2005)は2つのBRCA2切断変異を同定した：父方に遺伝する886delGTは8つのBRC反復の前のコドン223で蛋白質を切断すると予測され、母方に遺伝するエクソン11の5873C-A転位は、BRC7とBRC8が欠損するように蛋白質を切断すると予測されるser1882からterへの置換(S1882X; 600185.0031)をもたらす。1人の男児は膠芽腫（GLM3; 613029）を発症し、もう1人は再発性髄芽腫（MDB; 155255）と前B細胞性急性リンパ芽球性白血病を発症した。どちらの子供にもファンコニー貧血の典型的な臨床的特徴はなかった。しかし、男児が死亡した後、母親が45歳で乳癌を発症し、父方の叔母も48歳で乳癌を発症した。

Alterら（2007年）は、FANCD1患者で同定されたBRCA2突然変異に関連する臨床的および分子的特徴の解析にこの突然変異を含めた。彼らは886delGT変異が脳腫瘍と関連していることを指摘している。彼らはまた、BRCA2の2遺伝子変異を有する小グループは、表現型の重症度において特徴的であり、発症が早く、白血病や特定の固形腫瘍の発生率が高い、と結論づけた。これらの特徴はファンコニー貧血の極端な変種を構成している可能性がある。

.0028 ファンコニー貧血、相補群D1
BRCA2、Leu2740TER
Hirschら(2004)によるファンコニー貧血相補群D1(FANCD1; 605724)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたBRCA2遺伝子のleu274-to-ter(L274X)変異については、600185.0027を参照。

.0029 ファンコニー貧血相補群D1
BRCA2、GLU1550TER
ファンコニー貧血相補群D1(FANCD1; 605724)の2人の兄弟姉妹において、Hirschら(2004)はBRCA2遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：4876G-T転位はglu1550-to-ter(E1550X)置換、7757T-C転位はleu2510-to-pro置換(L2510P; 600185.0030)。

.0030 ファンコニー貧血、相補群d1
BRCA2、leu2510pro
Hirschら(2004)によるファンコニー貧血相補群D1(FANCD1; 605724)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたBRCA2遺伝子のleu2510-to-pro(L2510P)変異については、600185.0029を参照。

.0031 ウィルムス腫瘍
神経膠腫感受性3、含まれる
髄芽腫、含まれる
BRCA2、SER1882TER
Reid et al.（2005）によるウィルムス腫瘍（WT1；194070）および脳腫瘍患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたBRCA2遺伝子のser1882-to-ter（S1882X）変異については、600185.0027を参照のこと。

.0032 ファンコニー貧血、相補群d1
BRCA2、GLN3066TER
Alterら(2007)による相補性群D1のファンコニー貧血(FANCD1; 605724)患者に複合ヘテロ接合状態で発見されたBRCA2遺伝子のgln3066-to-ter(Q3066X)変異については、600185.0009を参照。この変異は9424C-T転移に起因する。

.0033 ファンコニー貧血相補群D1
BRCA2、IVS7DS、G-A、+1
ファンコニー貧血相補群D1(FANCD1; 605724)の2人の姉妹において、Wagnerら(2004)はBRCA2遺伝子のイントロン7にスプライスサイト変異、IVS7+1G-Aを早期終止変異との複合ヘテロ接合で発見した。両姉妹はそれぞれ3歳と1.8歳で急性骨髄芽球性白血病を発症した。Alterら（2007）は、FANCD1患者で同定されたBRCA2突然変異に関連する臨床的および分子的特徴の解析にこれらの患者を含めている。

.0034 ファンコニー貧血、相補群D1
BRCA2、IVS7DS、T-G、+2
ファンコニー貧血相補群D1(FANCD1; 605724)の2人の兄弟において、Wagnerら(2004)はBRCA2遺伝子のイントロン7にIVS7+2T-Gというスプライス部位変異を4bp欠失との複合ヘテロ接合で発見した。この兄弟の1人は急性骨髄芽球性白血病を、もう1人はウィルムス腫瘍を、いずれも1歳前に発症した。Meyerら（2005）によって同定された血縁関係のない患者もこの突然変異を有しており、同様に急性骨髄芽球性白血病を発症した。Alterら（2007年）は、FANCD1患者で同定されたBRCA2突然変異に関連する臨床的および分子的特徴の解析にこれらの患者を含めた。

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