目次
乳がんや卵巣がんの患者さんの中には、家族性・遺伝性の要素が強く関わっているケースがあります。特にBRCA1遺伝子の変異は、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群（HBOC）の主要な原因として知られています。
この記事では、BRCA1遺伝子の基本的な機能から変異がもたらすリスク、検査方法、そして予防対策まで詳しく解説します。遺伝性のがんに不安を感じている方やご家族の方に、正確で役立つ情報をお届けします。
BRCA1遺伝子とは
BRCA1（Breast Cancer 1）遺伝子は、17番染色体の長腕（17q21.31）に位置する遺伝子で、1994年に乳がん・卵巣がんの家系研究から同定されました。この遺伝子は腫瘍抑制遺伝子として機能し、DNAの修復や細胞周期の制御など、ゲノムの安定性維持に重要な役割を果たしています。
BRCA1遺伝子は全部で22のエクソン（タンパク質をコードする領域）から構成され、1,863個のアミノ酸からなるタンパク質を作ります。このタンパク質は、細胞の核内でさまざまな複合体を形成し、多機能な働きをしています。
BRCA1遺伝子の主な機能：
- DNA二重鎖切断の修復：BRCA1タンパク質は、放射線や化学物質などによって生じるDNA二重鎖切断の修復に必須の役割を果たします。特に相同組換え修復（HR）と呼ばれる高精度な修復経路で中心的な役割を担います。
- 細胞周期のチェックポイント制御：DNAに損傷が生じた場合、BRCA1は細胞周期を一時停止させるシグナルを出し、修復が完了するまで細胞分裂を抑制します。これにより、損傷したDNAが複製される前に修復する時間を確保します。
- 遺伝子発現の調節：BRCA1はRNA転写装置と相互作用し、特定の遺伝子の発現を調節します。これには、DNA修復、細胞周期制御、アポトーシス（細胞死）などに関連する遺伝子の発現制御が含まれます。
- ゲノムの安定性維持：BRCA1はDNA修復と細胞周期制御を通じて、ゲノム全体の安定性を維持します。これにより、変異の蓄積や染色体異常の発生を防ぎ、がん化を抑制します。
- 染色体構造の維持：BRCA1はヘテロクロマチン（凝縮した染色体構造）の形成と維持に関与し、染色体の構造的完全性を保つことに貢献しています。特にX染色体の不活性化にも役割を果たすことが報告されています。
BRCA1タンパク質は、DNA修復の過程で様々なタンパク質と相互作用し、複合体を形成します。特に以下のような重要なパートナータンパク質との相互作用が知られています：
- BARD1（BRCA1 Associated RING Domain 1）：BRCA1のN末端に存在するRINGドメインを介して結合し、ユビキチンリガーゼ活性を持つ複合体を形成します。この複合体は損傷したDNAの部位に集積し、修復プロセスを促進します。BRCA1-BARD1複合体は、DNAが損傷を受けるとSUMO化修飾（小さなタンパク質であるSUMOによる修飾）を受け、その活性が増強されることも明らかになっています。
- RAD51：相同組換え修復の中心的なタンパク質であり、BRCA1はRAD51の損傷DNAへの集積を促進します。これにより、姉妹染色分体をテンプレートとした正確なDNA修復が可能になります。RAD51はDNA上に繊維状の構造を形成し、相同なDNA配列を検索して正確な修復を可能にします。BRCA1欠損細胞ではこのRAD51の集積が減少し、修復効率が低下します。
- MRE11-RAD50-NBS1複合体（MRN複合体）：DNA二重鎖切断を最初に感知する複合体で、BRCA1はこの複合体と相互作用してDNA修復の初期過程を調節します。MRN複合体はDNA末端を処理するヌクレアーゼ活性も持ち、相同組換え修復に必要なDNA末端の切除（リセクション）を開始します。BRCA1はこの過程を調節することで、非相同末端結合（NHEJ）より正確な相同組換え修復が選択されるよう促します。
- BRCA2：BRCA1とBRCA2は、PALB2（Partner and Localizer of BRCA2）を介して間接的に相互作用し、相同組換え修復を協調して制御します。PALB2は「BRCA2の相棒兼局在化因子」という意味の名前通り、BRCA2をDNA損傷部位に誘導する働きがあります。BRCA1-PALB2-BRCA2経路が損なわれると、RAD51依存性の相同組換え修復が著しく阻害されます。細胞周期のG1期ではこの相互作用が抑制され、S/G2期で活性化することで、細胞周期に応じた修復経路の選択が可能になっています。
- TP53（p53）：BRCA1は腫瘍抑制遺伝子p53と相互作用し、DNA損傷応答やアポトーシスの調節に関与します。BRCA1はp53の安定化と活性化を促進し、細胞周期停止やDNA修復遺伝子の発現誘導を介して細胞の生存を調節します。BRCA1とp53の両方に変異がある細胞では、DNA損傷チェックポイント機能が著しく低下し、遺伝的不安定性が増大します。実際に、BRCA1変異を持つ乳がんでは高頻度（70-80%）でp53変異も見られます。
- ATM/ATR：DNAダメージセンサーキナーゼであるATM（Ataxia Telangiectasia Mutated）とATR（ATM and Rad3-related）は、DNA損傷を検知するとBRCA1をリン酸化します。このリン酸化はBRCA1の機能活性化や細胞内局在に重要な役割を果たします。ATMはDNA二重鎖切断、ATRは複製ストレスやDNA一本鎖切断に応答してBRCA1をリン酸化します。
- CTIP（CtBP-interacting protein）：CTIPはBRCA1と相互作用し、DNA末端のリセクションを促進します。ATMによるCTIPのリン酸化がBRCA1からCTIPを解離させ、DNA損傷応答遺伝子GADD45の発現誘導につながります。
- BRCC複合体：BRCA1、BRCA2、BARD1、RAD51を含むBRCC（BRCA1- and BRCA2-containing complex）と呼ばれる複合体も同定されており、ユビキチンE3リガーゼ活性を持ちます。この複合体はDNA損傷後の細胞生存に重要な役割を果たしています。
BRCA1複合体の機能的役割
これらの複合体を形成することで、BRCA1はDNA損傷を正確に認識し、効率的に修復するという重要な働きを担っています。具体的には以下のようなプロセスで機能します：
- DNA損傷の認識（MRN複合体との相互作用）
- 損傷部位へのシグナル伝達（ATM/ATRによるリン酸化）
- 相同組換え修復経路の活性化（PALB2-BRCA2-RAD51経路）
- 損傷部位でのタンパク質修飾（BARD1との複合体によるユビキチン化）
- 修復完了後の細胞周期再開（p53との相互作用による調節）
この機能が損なわれると、遺伝子変異が蓄積しやすくなり、がん発症リスクが高まります。特に乳腺組織と卵巣組織は、性ホルモンによる組織再生や増殖刺激を頻繁に受けるため、BRCA1機能の欠損に対して高い感受性を示すことが知られています。また、BRCA1は組織特異的なエピジェネティック調節や性ホルモンシグナル伝達にも関与しており、これが乳房と卵巣で特に高いがんリスクを示す理由の一つと考えられています。
BRCA1遺伝子と発がんリスク
BRCA1遺伝子に病的バリアント（変異）があると、細胞のDNA修復能力が低下し、がん抑制機能が損なわれます。これにより、乳がんや卵巣がんをはじめとする複数のがんのリスクが高まります。
BRCA1変異による発がんリスク
BRCA1遺伝子の病的バリアントを持つ女性の生涯がんリスクは以下のように高くなることが知られています：
- 乳がん：65-80%（一般女性は約12%）
- 卵巣がん：40-60%（一般女性は約1.5%）
- 膵臓がん：約2-3%（一般人口の2-3倍）
- 前立腺がん（男性）：一般男性よりやや高い
また、BRCA1遺伝子変異を持つ方は若年でがんを発症する傾向があり、40歳未満での乳がん発症リスクが高くなります。さらに、一度乳がんを経験した方は、反対側の乳房にもがんが発生する確率（対側乳がん）が高くなります。
BRCA1変異関連乳がんの特徴：
- 若年での発症が多い
- トリプルネガティブ乳がん（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2陰性）の割合が高い
- 両側乳がんのリスクが高い
- 男性でも乳がんを発症することがある（ただしBRCA2変異よりも頻度は低い）
BRCA1遺伝子変異は常染色体優性遺伝の形式で受け継がれるため、父親・母親どちらからも50%の確率で次世代に伝わる可能性があります。このため、家系内に複数のがん患者さんがいる場合は、遺伝的要因が関わっている可能性を考慮する必要があります。
BRCA1遺伝子の主な病的バリアント（変異）
BRCA1遺伝子にはさまざまな病的バリアントが報告されています。一部の変異は特定の集団や地域で高頻度に見られる「創始者変異（founder mutation）」として知られています。
代表的なBRCA1遺伝子の病的バリアント
- 185delAG（c.68_69delAG）：アシュケナージ・ユダヤ人で高頻度（約1%）にみられる変異
- 5382insC（c.5266dupC）：東欧系の人々に多く見られる変異
- C61G（c.181T>G）：ポーランド系の人々に多い変異
- L431X（c.1292T>G）：ファンコニ貧血症候群Sを引き起こす変異の一つ
- R1699W（c.5095C>T）：複数の家系で報告されている病的ミスセンス変異
日本人においては、欧米人と比較してBRCA1/2遺伝子変異の種類や頻度が異なることが知られています。日本人で見つかる変異は多様で、特定の創始者変異の頻度は欧米ほど高くないのが特徴です。
BRCA1遺伝子変異の種類：
- フレームシフト変異：塩基の挿入や欠失によりアミノ酸の読み枠がずれる
- ナンセンス変異：途中で翻訳が止まる終止コドンが生じる
- ミスセンス変異：アミノ酸が別のものに置き換わる
- スプライシング変異：mRNAの正常な処理が妨げられる
- 大規模な欠失/重複：遺伝子の一部または全体が欠失/重複する
これらの変異により、BRCA1タンパク質が正常に作られなかったり、機能が損なわれたりすることで、がん抑制能力が低下します。
BRCA1遺伝子検査について
BRCA1遺伝子の検査は、家族性・遺伝性のがんが疑われる方に対して行われます。検査により、がんリスクの正確な評価や予防戦略の検討が可能になります。
BRCA1遺伝子検査の対象となる方
- 若年（45歳未満）で乳がんを発症した方
- トリプルネガティブ乳がんを60歳未満で発症した方
- 両側性乳がんを発症した方
- 卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がんを発症した方
- 乳がんと卵巣がんの両方を発症した方
- 家系内に乳がん・卵巣がんの患者が複数いる方
- 家系内にBRCA1/2遺伝子変異陽性者がいる方
- 男性乳がんを発症した方
BRCA1/2遺伝子検査を検討する前に
遺伝子検査を受ける前に、遺伝カウンセリングを受けることをお勧めします。遺伝カウンセリングでは、検査の意義やメリット・デメリット、結果の解釈、心理的影響などについて専門家から説明を受けることができます。ミネルバクリニックでは、臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングを提供しています（30分16,500円）。
BRCA1遺伝子検査の種類
BRCA1遺伝子検査には主に以下の方法があります：
- 単一遺伝子検査：BRCA1遺伝子のみを調べる検査
- BRCA1/2遺伝子検査：BRCA1とBRCA2の両方を調べる検査
- 遺伝性がんパネル検査：BRCA1/2を含む複数の遺伝性がん関連遺伝子を一度に調べる検査
- 包括的がん遺伝子パネル検査：さらに多くのがん関連遺伝子を網羅的に調べる検査
ミネルバクリニックでは、遺伝性がんパネル検査を提供しており、BRCA1/2を含む多数の遺伝性がん関連遺伝子を一度に調べることができます。血液検査で簡単に受けられ、幅広い遺伝性がんのリスク評価が可能です。
BRCA1遺伝子変異保持者のリスク低減策
BRCA1遺伝子の病的バリアントが見つかった場合、がんのリスクを低減するためのさまざまな選択肢があります。個人の状況や希望に応じて、適切な対策を選択することが重要です。
サーベイランス（定期的な検診）
- 乳がんサーベイランス
- 25歳頃からの半年ごとの乳房視触診
- 25-30歳からの年1回のMRI検査
- 30-35歳からのマンモグラフィとMRIの併用
- 卵巣がんサーベイランス
- 30-35歳からの半年ごとの経腟超音波検査
- 血清CA125測定
リスク低減手術
- リスク低減乳房切除術（RRM）：乳がんの発症リスクを90%以上低減できる可能性があります
- リスク低減卵管卵巣摘出術（RRSO）：閉経前に行うことで卵巣がんリスクを80-90%低減できる可能性があり、乳がんリスクも50%程度低減することが報告されています
化学予防
- タモキシフェンやラロキシフェン：選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）でホルモン受容体陽性乳がんのリスクを低減
- アロマターゼ阻害剤：閉経後女性のホルモン受容体陽性乳がんリスクを低減
- 経口避妊薬：5年以上の服用で卵巣がんリスクを低減する可能性があります
リスク低減策の選択について
リスク低減策の選択は、個人の年齢、家族歴、既往歴、妊娠・出産の希望など様々な要素を考慮して行う必要があります。医師や遺伝カウンセラーとよく相談し、自分に最適な方法を選ぶことが大切です。
これらの対策について詳しく知りたい方は、遺伝カウンセリングでご相談ください。ミネルバクリニックでは、患者さん一人ひとりの状況に合わせた情報提供と支援を行っています。
BRCA1遺伝子研究の最新動向
BRCA1遺伝子に関する研究は日々進展しており、新たな治療法や予防法の開発が進んでいます。
PARP阻害剤
BRCA1遺伝子変異を持つがん細胞は、DNA修復機能の一部が損なわれています。この弱点を標的とするPARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）阻害剤という薬剤が開発されました。PARP阻害剤はDNA修復の別の経路を遮断することで、BRCA1/2変異を持つがん細胞を選択的に死滅させる効果があります。
現在、卵巣がんや乳がん、膵臓がん、前立腺がんなどのBRCA1/2変異陽性患者に対して、複数のPARP阻害剤が承認・使用されています。
バリアント分類と解釈の進歩
BRCA1遺伝子には多数のバリアント（遺伝子変異）が存在しますが、すべてのバリアントががんリスクを高めるわけではありません。「病的」「良性」「意義不明」など、バリアントの臨床的意義を正確に分類する研究が進んでいます。
特に「意義不明バリアント（VUS: Variant of Uncertain Significance）」の解釈を明確にする研究は重要で、機能解析や集団データの蓄積により、徐々に分類が進んでいます。
遺伝子編集技術
CRISPR-Cas9などの遺伝子編集技術の発展により、将来的にはBRCA1遺伝子の病的バリアントを修復する治療法の開発も期待されています。現在は基礎研究の段階ですが、将来的な臨床応用の可能性が研究されています。
BRCA1遺伝子とファンコニ貧血症候群S
BRCA1遺伝子の両アレル（父母由来の両方の遺伝子コピー）に病的バリアントがある場合、ファンコニ貧血症候群S（FANCS）という稀な常染色体劣性遺伝疾患を引き起こすことが報告されています。
ファンコニ貧血は通常、DNA修復に関わる複数の遺伝子（FANC遺伝子群）の変異により発症する疾患で、骨髄不全、先天奇形、発達遅延、がん素因などを特徴とします。BRCA1遺伝子は比較的最近になってFANCS遺伝子として同定されました。
ファンコニ貧血症候群Sの特徴：
- 小頭症、発達遅滞、成長障害などの先天異常
- 骨髄不全による貧血、血小板減少、白血球減少
- 染色体不安定性
- 若年発症のがんリスク増加
通常、BRCA1遺伝子のヘテロ接合体変異（片方の遺伝子コピーの変異）は優性遺伝形式で遺伝性乳がん・卵巣がん症候群を引き起こしますが、両方のコピーに変異がある場合（ホモ接合体または複合ヘテロ接合体）は、より重篤なファンコニ貧血症候群Sを引き起こす可能性があります。
ミネルバクリニックでの遺伝子検査と遺伝カウンセリング
ミネルバクリニックでは、BRCA1遺伝子を含む遺伝性がん関連遺伝子の検査と専門的な遺伝カウンセリングを提供しています。
遺伝性がんパネル検査
当クリニックで提供している遺伝性がんパネル検査では、BRCA1/2を含む主要な遺伝性がん関連遺伝子を一度に調べることができます。血液検査で簡単に受けられ、幅広い遺伝性がんのリスク評価が可能です。
遺伝カウンセリング
遺伝子検査の前後には、臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングをお勧めしています。遺伝カウンセリングでは、以下のようなサポートを受けることができます：
- 家族歴の詳細な聴取と分析
- 遺伝子検査の種類や意義の説明
- 検査結果の解釈と今後の対策の相談
- 家族への影響や遺伝情報の共有についての相談
- 心理的・社会的サポート
遺伝カウンセリングは30分16,500円で提供しています。
遺伝カウンセリングのメリット
遺伝カウンセリングを受けることで、自分自身や家族のがんリスクを正確に理解し、適切な医療選択につなげることができます。また、遺伝情報が家族に与える影響や、心理的な負担についても相談することができ、より安心して遺伝子検査に臨むことができます。
BRCA1遺伝子変異に関連するがんリスクや予防策についてより詳しく知りたい方、遺伝性のがんが心配な方は、ぜひミネルバクリニックの遺伝カウンセリングをご利用ください。
まとめ
BRCA1遺伝子は、DNA修復や細胞周期の制御に関わる重要な遺伝子であり、その病的バリアントは遺伝性乳がん・卵巣がん症候群の主要な原因となります。
BRCA1遺伝子変異を持つ方は、乳がんや卵巣がんのリスクが大幅に高まりますが、適切な遺伝カウンセリングと遺伝子検査により、そのリスクを正確に評価し、効果的な予防策や早期発見のための対策を講じることができます。
ミネルバクリニックでは、臨床遺伝専門医による遺伝カウンセリングと遺伝性がんパネル検査を提供しています。家族性・遺伝性のがんに不安を感じている方は、ぜひご相談ください。
参考文献
- Miki Y, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994;266(5182):66-71.
- Antoniou A, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003;72(5):1117-1130.
- King MC, et al. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science. 2003;302(5645):643-646.
- Kuchenbaecker KB, et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-2416.
- Petrucelli N, et al. BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021.
- Domchek SM, et al. Biallelic deleterious BRCA1 mutations in a woman with early-onset ovarian cancer. Cancer Discov. 2013;3(4):399-405.
- Sawyer SL, et al. Biallelic mutations in BRCA1 cause a new Fanconi anemia subtype. Cancer Discov. 2015;5(2):135-142.
- Farmer H, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434(7035):917-921.
- Narod SA, et al. Hereditary breast and ovarian cancer: 2023 guideline update from the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023;25(4):100363.
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
