BARD1

なし

BARD1（BRCA1 Associated RING Domain 1）遺伝子は、BRCA1タンパク質と密接に関連している重要な遺伝子の一つです。ここにBARD1遺伝子の主要な特徴を紹介します。

BRCA1との関係: BARD1遺伝子はBRCA1タンパク質と複合体を形成します。この複合体は、DNA損傷応答と修復において重要な役割を果たし、特に二本鎖DNAの断裂を修復する際に重要です。

タンパク質構造: BARD1タンパク質にはRINGフィンガーモチーフが含まれており、この構造を通じてBRCA1と結合します。この結合により、DNA修復における機能が促進されます。

癌抑制機能: BARD1タンパク質は、BRCA1との複合体を形成することで、腫瘍抑制活動を支援します。この複合体の機能不全は、特に乳がんや卵巣がんなどの発症リスクを高めることが知られています。

変異と疾患: BARD1遺伝子の変異は、乳がんや卵巣がんのリスクを高めることが示されています。これらの変異は、DNA修復機能の低下や細胞の異常増殖につながる可能性があります。

治療への応用: BARD1とBRCA1の相互作用を標的とすることにより、特定のがんに対する新たな治療戦略が開発されています。例えば、PARP阻害剤は、BRCA1/BARD1複合体の機能不全を持つがん細胞に特に効果的です。

研究の進展: BARD1遺伝子に関する研究は、がんの分子的メカニズムを理解する上で重要であり、がんの予防、診断、治療に関する洞察を提供しています。

BARD1遺伝子は、BRCA1と共に乳がんや卵巣がんなどの遺伝性がんのリスクと関連する重要な遺伝子であり、がんの研究と治療において重要な役割を果たしています。

{Breast cancer, susceptibility to} 乳がん感受性　114480 AD, SMu 3

Wuら（1996年）は、BRCA1（113705）の機能を理解するために、酵母2-ハイブリッドシステムを用いてBRCA1と会合するタンパク質をin vivoで同定しました。この解析により、BRCA1のN末端領域と相互作用する新規タンパク質が発見され、このタンパク質はBARD1（BRCA1-associated RING domain-1）と命名されました。BARD1はBRCA1とin vivoおよびin vitroで結合する能力を持ち、BRCA1のN末端のRINGモチーフとC末端のBRCTドメインと相同性を共有しています。RINGモチーフは癌抑制遺伝子や優性原遺伝子の産物に見られるシステインに富む配列で、細胞増殖を制御する様々なタンパク質に存在します。BARD1タンパク質には、さらに3つのタンデムアンキリンリピートが含まれています。

Wuらの研究では、BARD1/BRCA1相互作用がBRCA1の腫瘍性アミノ酸置換によって破壊されることが示され、これらのタンパク質間の安定した複合体の形成がBRCA1の腫瘍抑制機能に不可欠である可能性が示唆されました。また、彼らはBARD1自体が乳がんや卵巣がんにおける発がん性変異の標的である可能性を提唱しました。この発見は、乳がんや卵巣がんの分子的基盤を理解する上で重要な貢献をしました。

BARD1遺伝子の染色体上の位置を特定するための研究は、以下があります。

Wuら（1996）:
ヒト単色体ハイブリッド細胞株DNAのPCR（ポリメラーゼ連鎖反応）分析を用いて、BARD1遺伝子を染色体2qにマッピングしました。
この方法は特定のDNA領域の存在を確認し、特定の染色体に遺伝子をマッピングするのに有効です。

Thaiら（1998）:
FISH（蛍光in situハイブリダイゼーション）技術を使用して、BARD1遺伝子を2q34-q35の位置にさらに正確に局在させました。
FISHは染色体上の特定の遺伝子の位置を視覚的に確認するのに役立つ技術です。

これらの研究は、遺伝子の正確な染色体上の位置を特定することで、その遺伝子の機能や関連する疾患についての理解を深めるのに寄与しています。BARD1遺伝子の正確なマッピングは、この遺伝子に関連する遺伝的疾患の研究や診断に重要な情報を提供します。

Jinら（1997）は、膀胱癌細胞を用いてBARD1とBRCA1タンパク質の発現パターンを研究しました。BARD1のレベルは細胞周期中一定であり、S期にはBRCA1の核内ドット内に存在するが、G1期には存在しないことが分かりました。これは、BARD1とBRCA1の共局在が細胞周期に依存していることを示唆しています。

KleimanとManley（1999）は、BARD1が切断刺激因子の50kDサブユニット（CSTF1）と相互作用し、この相互作用はRNAポリメラーゼ-2とも関連していることを発見しました。BARD1は、新生RNAの誤ったポリアデニル化を防ぐためにDNA損傷と修復の部位を感知する役割を果たしていると示唆されています。

Irminger-Fingerら（2001）は、BARD1がアポトーシスのメディエーターであることを示唆しました。BARD1の過剰発現はアポトーシスを誘導し、BARD1を抑制した細胞はアポトーシス反応が欠損していました。BARD1の腫瘍関連変異はアポトーシス誘導に欠損していることが示されました。

Dongら（2003）は、BRCA1、BRCA2、BARD1、RAD51を含む複合体（BRCC）を単離し、この複合体がユビキチンE3リガーゼ活性を示すことを発見しました。BRCCはDNA損傷後の細胞生存を促進する役割を果たしていると結論付けられました。

Joukovら（2006）は、BRCA1/BARD1複合体が有糸分裂紡錘体の形成に必要であり、染色体の安定性制御と腫瘍抑制に寄与していることを発見しました。

Zhaoら（2017）は、BRCA1とBARD1がDNAと結合し、RAD51と相互作用することを発見しました。BRCA1-BARD1複合体はRAD51の組換え活性を増強する役割を果たしていることが示されました。

Daza-Martinら（2019）は、BRCA1-BARD1がリン酸化指向性プロリルイソメラーゼPIN1を介してフォーク保護に必要であることを示しました。この結果は、BRCA1-BARD1の遺伝子変異ががん発生に関連していることを示唆しています。

これらの研究は、BARD1タンパク質が細胞周期調節、DNA損傷応答、アポトーシス、およびがん抑制において重要な役割を果たしていることを示しています。

BARD1遺伝子の異常が遺伝性乳がんや卵巣がんの素因となるかどうかについて、Karppinenら（2004）はフィンランドの126のがん家系を調査しました。彼らは、BARD1遺伝子の特定の変異（cys557からserへの置換、C557S）ががん家系患者において健康な対照群に比べて高頻度で認められることを発見しました（5.6％ 対 1.4％）。特に、卵巣がんの家族歴がない乳がん患者のサブグループでC557Sの有病率が最も高かった（7.4％ 対 1.4％）。これらの結果から、彼らはC557Sが主に乳がんの素因となる一般的な対立遺伝子である可能性があると結論付けました。

また、SauerとAndrulis（2005）による研究では、C557Sを含むBARD1のいくつかの推定疾患原因変異体が増殖抑制の消失やアポトーシスの消失と関連していることが示されました。一方で、P24S、E153K、R658C、I738Vなどの良性と思われる多型では機能喪失は観察されませんでした。

BARD1遺伝子の変異と侵攻性の高いリスクを持つ神経芽腫との関連性については、さらなる研究が行われています（参照：256700）。

McCarthyら（2003年）は、Bard1欠損マウス胚が胚発生の初期段階で死亡することを発見しました。この死亡は細胞増殖の阻害によるもので、アポトーシスの増加によるものではありませんでした。Bard1 -/-; p53 -/-二重変異体胚では、発生障害が部分的に改善され、致死が胚9.5日目まで遅延しました。この二重変異体胚は、p53欠損細胞単独で示されるよりも染色体異数性の増加を示し、Bard1がゲノムの安定性を維持する役割を担っていることを示唆しました。また、Bard1 -/-; Brca1 -/-二重変異胚も開発され、Bard1やBrca1のホモ接合体変異体と表現型的に区別がつかないことが示されました。これは、Brca1とBard1の発生機能がBrca1/Bard1ヘテロダイマーによって媒介されていることを示唆しました。

Shakyaら（2008年）は、マウスの乳腺上皮細胞でBard1を条件付きで不活性化したところ、基底様乳腺がんが誘発されました。このがんは、条件付きBrca1変異マウスや二重条件付きBard1/Brca1変異マウスで発生したものと区別がつかず、ヒトのBRCA1変異による乳癌と類似した特徴を示しました。これらの腫瘍はエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、Her2/neuの発現がないトリプルネガティブで、基底サイトケラチンCk5とCk14を発現し、p53病変が頻繁で、高いレベルの染色体不安定性を示しました。Shakyaらは、BARD1とBRCA1の両方のがん抑制活性は、BRCA1/BARD1ヘテロダイマーを介して媒介されると結論づけました。これらの研究は、BARD1とBRCA1の機能とがん抑制機構に関する重要な洞察を提供しました。

アレリックバリアント（1例）：Clinvarはこちら

0001 乳がん
BARD1, CYS557SER
Karppinenら(2004)は、フィンランドの乳癌および/または卵巣癌家系の指標症例126例中7例(5.6%)において、BARD1遺伝子のcys557-to-ser置換(C557S)が健常対照と比較して高い頻度で同定した(5.6% vs 1.4%, p = 0.005)。C557Sの最も高い有病率は、家族歴に卵巣癌が含まれていない乳癌患者94人のサブグループ（114480人）で認められた（7.4％ vs 1.4％、p = 0.001）。C557S変異はBARD1のアポトーシス誘導に必要な領域に位置し、おそらく転写制御にも必要であろう。Karppinenら（2004）は、C557Sは一般的に発生する、主に乳癌の素因となる対立遺伝子である可能性があると結論づけた。

SauerとAndrulis（2005）は、一過性のコロニーアッセイとアポトーシスアッセイにおいて、C557S変異体ではそれぞれ増殖抑制とアポトーシスが消失することを示した。SauerとAndrulis (2005)は、C557Sは多型というよりもむしろ致死的な変異体であると結論づけた。

www.omim.org/entry/601593