承認済シンボル：AXIN2
遺伝子名：axin 2
参照：
HGNC: 904
AllianceGenome : HGNC : 904
NCBI：8313
遺伝子OMIM番号604025
Ensembl :ENSG00000168646
UCSC : uc002jfi.4
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：
遺伝子座: 17q24.1
遺伝子の別名
DKFZp781B0869
conductin
axil
概要
AXIN2は、特にアキシン2（Axin2）として知られるタンパク質をコードします。アキシン2は、細胞内でβ-カテニンの分解を促進し、Wnt経路の活性化を抑制することで、Wntシグナル伝達の重要な負の調節因子として機能します。これは、細胞の増殖と分化を制御し、がんの発生を防ぐために特に重要です。
AXIN2遺伝子の変異は、いくつかの遺伝性疾患やがんの発生に関連しています。例えば、AXIN2の変異は遺伝性歯欠損症（欠歯症）や染色体不安定症の一因となり得ます。また、大腸がんや他のがんのタイプでも、AXIN2の変異や発現の異常が観察されています。
研究者たちは、AXIN2遺伝子とその産物であるアキシン2タンパク質の働きを理解することにより、がん治療や再生医療の新しい手法を開発するための洞察を得ています。
遺伝子と関係のある疾患
遺伝子の発現とクローニング
コンダクニンはWntシグナル伝達経路において、β-カテニンの安定性を制御する重要な役割を担っています。この経路には、APC、β-カテニン、GSK3Bなどが関与し、β-カテニンの分解を促進します。
研究者のMaiらは、ラットの軸索cDNA配列に基づき、変性プライマーを用いたRT-PCRによって、ヒトの胎児脳cDNAからAXIN2をコードする遺伝子を単離しました。予測された843アミノ酸からなるAXIN2タンパク質は、ラットのaxilと89％同一です。AXIN2はRGSシグナル伝達ドメイン、GSK結合ドメイン、βカテニン結合ドメイン、Dshドメインを持ちます。
さらに、Dongらの研究によるノーザンブロット解析では、AXIN2の転写産物が広範囲に発現しており、特に胸腺、前立腺、精巣、卵巣、小腸で高いレベルの発現が見られました。一方で、結腸では発現レベルが低く、白血球ではほとんど検出されませんでした。これらの研究結果は、AXIN2がヒトのさまざまな組織で機能していることを示しています。
遺伝子の構造
マッピング
遺伝子の機能
このテキストは、Axin2遺伝子の機能と、それがさまざまな組織の幹細胞に及ぼす影響に関する複数の研究を要約しています。
Limら（2013年）の研究:
マウスの毛包間表皮幹細胞をマーキングするWnt標的遺伝子Axin2の役割を強調。
これらのAxin2発現細胞は、表皮基底層の大部分を占め、中立的に競争し、Wnt/β-カテニンシグナルに依存して増殖する。
創傷治癒において重要な役割を担い、休止期の幹細胞亜集団は必要とされない。
Axin2発現細胞がWntシグナルとWnt阻害剤を自己産生することを明らかにし、自己再生のオートクラインメカニズムを示唆。
Wangら（2015年）の研究:
肝小葉の中心静脈に隣接する、増殖・自己複製細胞集団にAxin2が関与することを発見。
これらの中心周囲細胞は、肝前駆マーカーTbx3を発現し、多倍体肝細胞と異なる2倍体である。
中心周囲細胞の子孫は、肝小葉の更新に寄与し、中心静脈内皮細胞がWntシグナルを提供する。
Sigalら（2017年）の研究:
胃腺の基部と下部峡部におけるantral Wntシグナル伝達の役割を強調。
Axin2は、Lgr5+細胞と隣接する高増殖Lgr5-細胞によって発現される。
胃腺全体を再増殖させる潜在能力を持つ。
胃筋線維芽細胞によって産生されるR-スポンジン-3が、Axin2とLgr5の両方の発現に必要。
ピロリ菌感染は、胃腺の過増殖と過形成を引き起こす可能性がある。
これらの研究は、Axin2遺伝子が様々な器官の幹細胞の維持、自己複製、および機能において重要な役割を果たすことを示しています。
分子遺伝学
乏歯症-大腸癌症候群
フィンランドの家系で見られる永久歯が極端に少ない（乏歯症）状態と大腸癌の優性遺伝を研究したLammiら（2004年）は、AXIN2遺伝子におけるarg656-to-ter変異（R656X; 604025.0003）を特定しました。この家系の11人中少なくとも8本の永久歯が欠けており、2人はわずか3本しか永久歯がありませんでした。また、乏歯症患者8人に大腸癌またはその前段階の病変が認められました。同様に、Lammiらは重度の歯の欠損を持つ別の若年患者からAXIN2遺伝子の新規フレームシフト突然変異を発見しました。これらの変異はWntシグナルを活性化すると予想され、Wntシグナル伝達が人間の歯列形成に重要であること、そしてWntシグナル活性の複雑な調整が正常な歯の形成に必要であることを示唆しています。さらに、AXIN2が遺伝性大腸癌の原因遺伝子であり、歯の発育不全が癌の感受性の指標となる可能性が示されました。
Callahanら（2009年）は、ブラジルとトルコの歯の欠損患者116人と51人を対象にAXIN2遺伝子の3つのSNP（rs7591、rs11867417、rs2240308）を調査し、少なくとも1本の切歯が欠けている症例において、歯の欠損とAXIN2の変異との間に有意な関連があることを発見しました（「T-C-A」ハプロタイプの関連p＝0.02）。彼らはこの結果が、歯の形成不全におけるAXIN2の役割を支持すると結論づけています。
常染色体優性乏歯症の症例を持つ3世代にわたる家族で、結腸や胃のポリープ、早期発症の結腸直腸癌や乳癌、まばらな毛髪や眉毛などが見られるケースで、Marvinら（2011年）は、AXIN2遺伝子におけるヘテロ接合性のナンセンス変異（W663X; 604025.0004）を特定しました。
大腸がん（結腸直腸がん）
DNAミスマッチ修復（MMR）機能の欠陥を持つ大腸癌（CRC）は、いくつかのDNA MMR遺伝子に変異が見られます。これには、例えばMLH1やMSH2といった遺伝子が含まれます。Liuらの2000年の研究によれば、MMR機能に欠陥があるCRC腫瘍のうち45例中11例で、AXIN2遺伝子に変異が見られました（詳細は604025.0001-604025.0002を参照）。彼らは、この変異がβ-カテニンを安定化させ、β-カテニンとT細胞因子のシグナル伝達を活性化することを明らかにしました。初期のデータによると、AXIN2は大腸癌で過剰に発現している可能性があります。変異したAXIN2は、野生型のタンパク質よりも大腸癌細胞内で安定しています。また、関連するタンパク質であるAXIN1は、肝細胞癌のケースで変異することがあります。
アレリックバリアント
.0001 大腸がん、体細胞性
アクシン2, glu706ter
6人の患者の大腸癌(114500)において、Liuら(2000)はAXIN2遺伝子のフレームシフト変異：2084insGを見つけ、glu706-to-ter(E706X)ナンセンス変異を予測した。
.0002 大腸癌、体細胞性
アクシン2, leu688ter
Liuら（2000）は、血縁関係のない3人の患者の大腸癌（114500）において、AXIN2遺伝子にleu688-to-ter（L688X）停止コドンと予測される2083delGフレームシフト変異を発見した。
.0003 乏歯症-大腸がん症候群
アクシン2, arg656ter
Lammiら(2004)は、重度の永久歯欠如（乏歯症）と大腸癌（ODCRCS; 608615）が優性遺伝するフィンランドの家族の罹患者において、AXIN2遺伝子のエクソン7における1966C-T転移を同定し、arg656-to-ter（R656X）変異をもたらした。この家族の11人に少なくとも8本の永久歯が欠損し、そのうちの2人には3本しか永久歯が生えなかった。大腸癌または様々なタイプの前癌病変が乏歯症患者のうち8人に認められた。
.0004 乏歯症-大腸がん症候群
アクシン2, TRP663TER
常染色体優性乏歯症に結腸または胃ポリープ、早期発症の結腸直腸癌および/または乳癌、およびまばらな毛髪と眉毛（ODCRCS; 608615）を多彩に伴う3世代分離家族の罹患者4人において、Marvinら（2011）は、AXIN2遺伝子の1989G-A転移のヘテロ接合性を同定し、その結果、trp663からterへの置換（W663X）が生じた。この変異は罹患していない家族2人には認められなかった。この変異体をHEK293細胞で発現させると、最後の3エキソンを欠失した切断型AXIN2産物を示す約80kDのタンパク質が産生された。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
