AQP2

ADH water channel
AQP-2
AQP-CD
AQP2_HUMAN
aquaporin 2 (collecting duct)
aquaporin-2
aquaporin-CD
collecting duct water channel protein
MGC34501
water channel protein for renal collecting duct
water-channel aquaporin 2
WCH-CD

AQP2遺伝子はアクアポリン2というタンパク質の合成を指示します。このタンパク質は、細胞膜を通じて水分子を運ぶチャネルを形成し、特に腎臓の集合管に存在しています。集合管は、腎臓から血液への水分再吸収を行う細い管状の構造です。

体内の水分バランス維持においてアクアポリン2水チャネルは重要な役割を果たしています。このチャネルの活動は、バソプレシンまたは抗利尿ホルモン（ADH）というホルモンによって調節されます。

水分摂取が少ない時や大量に水分を失った時（例えば発汗によって）：ADHが多く分泌され、これが集合管細胞の膜にアクアポリン2水チャネルを挿入する化学反応を引き起こします。このチャネルを通じて水分が血流に再吸収されることで、尿が濃縮されます。

水分摂取が十分な時：ADHの産生が減少します。ADHのシグナルがないと、アクアポリン2水チャネルは集合管細胞の膜から除去され、結果として再吸収される水分が減り、尿が希薄になります。

このように、AQP2遺伝子によってコードされるアクアポリン2水チャネルは、体内水分の適切な調節に不可欠な役割を担っています。

AQP2遺伝子は、腎臓の集合管に存在するアクアポリン-2水チャネルをコードしています。アクアポリン-2は、腎臓での水分の再吸収に重要な役割を果たし、体内の水分バランスの調節に不可欠です。

一方で、AQP1遺伝子は、アクアポリン-CHIP（AQP1）をコードしており、これは腎臓の近位尿細管に位置しています。伏見らの1993年の研究によると、AQP1は腎臓の異なる部位で働き、水分の再吸収と腎機能の正常な働きに関与しています。

これらのアクアポリンは、腎臓での水分の移動と再吸収において、それぞれ異なる役割を持っています。AQP2は主に集合管においてADHの影響下で水の再吸収を促進し、AQP1は近位尿細管において水の受動的な再吸収を助けます。これらのプロセスは、体液の恒常性維持と尿の濃度調節に不可欠です。

Diabetes insipidus, nephrogenic, 2　腎性尿崩症2 125800 AD　，AR 3

Fushimiらの1993年の研究では、ラットの腎臓集合管先端膜から水チャネルのcDNAをクローニングしました。この遺伝子はAQP1とアミノ酸配列において42%の同一性を示し、Xenopus oocytes（ツメガエルの卵母細胞）で発現させた際に浸透圧水透過性（Pf）が顕著に増加することが観察されました。これはAQP2がバソプレシンによって制御される水チャネルであることを示唆しています。伏見らは、AQP2を「水チャネル-集水管」という意味のWCH-CDと呼んでいます。

Sasaki et al.（1993, 1994）は、ヒトのAQP2のcDNAをクローニングし、これがラットのAQP2タンパク質と91%のアミノ酸同一性を持つ推定タンパク質をコードしていることを発見しました。また、Deenら（1994）はラットのAQP2 cDNAプローブを用いてコスミドライブラリーからヒトのAQP2を単離し、予測されたアミノ酸配列がラットタンパク質と89.7%の同一性を持つことを発見しました。

これらの研究は、AQP2が腎臓での水の再吸収に重要な役割を果たす水チャネルであること、そしてこの遺伝子が種を超えて高い保存性を持つことを示しています。これらの発見は、腎臓の水分バランス調節メカニズムを理解する上での重要なステップとなりました。

佐々木ら（1993、1994）およびDeenら（1994）による研究によって、AQP2（Aquaporin-2）遺伝子のマッピング情報が提供されました。この情報は次の通りです。

佐々木ら（1993、1994）:
佐々木らはin situハイブリダイゼーションを使用して、AQP2遺伝子を染色体12q13にマッピングしました。
この研究から、AQP2遺伝子の位置が染色体12q13にあることが特定されました。
また、彼らはAQP2遺伝子の欠損が常染色体型の腎性尿崩症の基礎である可能性を示唆しました。この遺伝子の異常は腎性尿崩症の発症に関連していることを示唆しています。

Deenら（1994）:
Deenらは蛍光in situハイブリダイゼーションを用いてAQP2遺伝子を染色体12番にマッピングしました。
この研究によって、AQP2遺伝子が染色体12番に位置することが確認されました。
両方の研究は、AQP2遺伝子の遺伝子座を特定し、特定の遺伝性疾患である腎性尿崩症との関連性を示唆しています。これらの情報は、遺伝学や疾患研究において重要な役割を果たしています。

Nielsenら(1995)の研究では、アルギニン・バソプレシン（AVP）が細胞内の水チャネルであるAQP2のエキソサイトーシスを誘導し、これによって細胞内小胞からAQP2を細胞膜に移動させ、細胞の水分透過性を増加させることが示されました。

Bouleyら（2000）は、ラットとブタの腎臓での研究において、AQP2の輸送が一酸化窒素（NO）を利用するcAMP非依存性経路によって刺激されることを示しました。NO供与体やL-アルギニンは、AVPの効果を模倣し、AQP2の細胞質小胞から細胞膜への移動を刺激しました。この研究は、AQP2の輸送がNOによって制御されることを示唆しています。

Saitoら(1997)の研究では、AQP2の尿中排泄量が中枢性糖尿病（CDI）の診断に有用であることが示されました。CDI患者では、尿中AQP2排泄量が低いことが観察され、これはCDIの診断に役立つ情報となり得ます。

石川ら（2001）の研究では、高齢者の低ナトリウム血症においてAQP2の尿中排泄が関与する可能性が示唆されました。高齢者の低ナトリウム血症患者では、AQP2の尿中排泄量の増加がAVPによる抗利尿の誇張を示す指標である可能性があり、SIADHと区別する必要があることが指摘されました。

これらの研究は、アルギニン・バソプレシンとAQP2の関係が細胞の水分調節において重要であり、特定の疾患の診断や治療に役立つ可能性があることを示しています。

Deenらの1994年の研究では、常染色体劣性遺伝性腎性糖尿病（NDI2）の男性患者において、AQP2遺伝子の2つの変異（R187CおよびS216P）の複合ヘテロ接合が同定されました。Xenopus卵母細胞での機能発現研究により、これらの変異が非機能的な水チャネルタンパク質を形成することが明らかになりました。さらに、Deenら（1995）は3つの変異型AQP2タンパク質（R187C、S216P、G64R）をXenopus卵母細胞で発現させ、これらの変異が水チャネルの機能を阻害することを報告しました。この変異型AQP2は細胞膜に適切にルーティングされず、水輸送を促進できないことが示されました。

さらに、van Lieburgら（1994）は血縁関係にある3人のNDI患者においてAQP2遺伝子のミスセンス変異と一塩基欠失を発見しました。Muldersら（1997）はホモ接合性の変異を持つNDI患者を追加報告し、変異が小胞体に保持され、細胞膜へのルーティングが障害された機能的タンパク質を形成することを示しました。

常染色体優性NDIに関する研究では、Muldersら（1998）がドミナントネガティブ効果を示すAQP2遺伝子の突然変異を同定しました。

Kuwaharaら（2001）は、血縁関係のない3つの家系の罹患者においてAQP2遺伝子のエクソン4に異なる欠失変異を同定し、これらの変異がAQP2の輸送を障害することを示しました。さらに、ドミナントネガティブ効果は、オリゴマー化に関与していると考えられました。

Carrollら（2006）はアラブ家系におけるNDIの分子基盤を明らかにし、2つの新規ミスセンス変異がAQP2に同定されました。これらの研究は、NDIの遺伝的基盤を理解する上で重要な貢献をしています。

Yangら(2001)の研究では、AQP2に変異（T126M）を導入したノックインモデルマウスが作成されました。この変異マウスは、補液を与えない限り出生後6日以内に死亡し、血清高浸透圧と低尿浸透圧を伴う尿濃縮不全が示されました。この研究は、AQP2の変異が尿濃縮に重要であることを示唆しています。

Rojekら(2006)の研究では、Aqp2欠損マウスが研究されました。このモデルでは、成長できず生後2週間以内に死亡し、腎臓に乳頭萎縮と水腎症の徴候が見られました。Aqp2の発現は腎臓の水分バランスの調節に必要であることが示されました。

先天性進行性水腎症（cph）は、自然劣性突然変異によって引き起こされるマウスモデルです。McDillら(2006)の研究では、cphマウスがAqp2遺伝子のS256L変異を持つことが同定されました。この変異によりAqp2の正常な輸送が妨げられ、尿濃縮障害が発生しました。

これらのモデルは、AQP2や尿濃縮に関連する研究において重要な役割を果たしており、特定の遺伝子変異がどのように疾患や生理学的機能に影響を与えるかを理解するために使用されています。

ALELIC VARIANTS ( 19 の選択例 )：　ClinVar はこちら

0001 常染色体劣性腎性尿崩症
AQP2, ARG187CYS
Deenら(1994)は、腎性尿崩症(NDI2; 125800)の男性患者において、AQP2遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン3の559C-T転移はarg187-to-cys(R187C)置換をもたらし、エクソン4の646T-C転移はser216-to-pro(S216P; 107777.0002)置換をもたらす。前者の変異は父親から、後者は母親から受け継いだ。Xenopus卵母細胞での機能発現研究により、両変異とも非機能性タンパク質となることが示された。

Van Lieburgら（1994）は、オランダ人のNDI患者においてR187C変異のホモ接合性を同定した。この患者は血縁関係のある両親から生まれたが、その家族の他の3人の子供が重度の脱水と高ナトリウム血症で死亡していた。

.0002 常染色体劣性腎性尿崩症
aqp2, ser216pro
Deenら(1994)による腎性尿崩症性不定愁訴(NDI2; 125800)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたAQP2遺伝子のser216-to-pro(S216)変異については、107777.0001を参照。

.0003は107777.0001へ移動

.0004 常染色体劣性腎性尿崩症
AQP2, GLY64ARG
両親が血縁関係にあるイタリアの腎性尿崩症（NDI2; 125800）患者において、van Lieburgら(1994)はAQP2遺伝子のエクソン1に190G-Aのホモ接合体転移を同定し、その結果、gly64からarg（G64R）への置換が生じた。

.0005 常染色体劣性腎性尿崩症
aqp2, 1-bp del, 369c
両親が血縁関係にあるパレスチナ人の腎性尿崩症患者（NDI2; 125800）において、van Lieburgら（1994）はAQP2遺伝子の1-bp欠失（369delC）のホモ接合性を同定し、その結果、アミノ酸131の後にフレームシフトと早期終止が生じた。

.0006 常染色体劣性腎性尿崩症2型
AQP2, ALA147THR
Muldersら(1997)は、AQP2遺伝子のエクソン2における533G-A転移を同定し、ala147からthrへの置換(A147T)をもたらした。変異型AQP2タンパク質はXenopus卵母細胞で発現させると機能的であったが、明らかに細胞膜へのルーティングに障害があった。

.0007 常染色体劣性腎性尿崩症
AQP2, THR126MET
Muldersら(1997)は、スリランカの血縁関係にある腎性尿崩症(NDI2; 125800)家系の罹患者において、AQP2遺伝子のエクソン2における471C-T転移を同定し、thr126からmetへの置換(T126M)をもたらした。変異型AQP2タンパク質はXenopus卵母細胞で発現させると機能的であったが、明らかに細胞膜へのルーティングに障害があった。

.0008 常染色体劣性腎性尿崩症
AQP2, ASN68SER
Muldersら(1997)は、腎性尿崩症(NDI2; 125800)に罹患したトルコの血族において、AQP2遺伝子のエクソン1に297A-G転移を同定し、asn68-to-ser(N68S)置換をもたらした。この置換アミノ酸はループBのNPAボックスの一部であり、ループEの2番目のNPAボックスとともにMIPファミリーの最も保存されたアミノ酸配列を形成しているからである。

.0009 常染色体優性腎性尿崩症
AQP2, GLU258LYS
Muldersら(1998)は常染色体優性遺伝として腎性尿崩症が分離した最初の家系を報告した(NDI2; 125800)。罹患した母娘はAQP2遺伝子にglu258-to-lys（E258K）変異を有していた。機能発現研究により、変異タンパク質は、細胞膜での発現が減少した結果、水透過性のわずかな増加しかもたらさないことが示された。野生型AQP2とE258K変異体を共発現させると、野生型AQP2が与える水透過性に対してドミナントネガティブ効果が見られた。この効果は、劣性NDIのAQP2 R187C変異体（107777.0001）と野生型タンパク質を共発現させた場合には見られなかった。生理的に重要なプロテインキナーゼAによるser256のリン酸化は、E258K変異では影響を受けなかった。イムノブロットと顕微鏡による解析から、E258K変異体はゴルジ体コンパートメントに保持されていることが明らかになった。AQPは4量体化すると考えられているので、AQP2-E258Kが野生型AQP2とともにゴルジ区画に混合4量体として保持されていることは、NDIの優性遺伝の説明として有力であった。

.0010 常染色体劣性腎性尿崩症
AQP2, THR125MET
常染色体劣性遺伝の腎性尿崩症（NDI2; 125800）を有する日本人女性の兄弟姉妹において、Gojiら（1998）は、AQP2遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン2の374C-T転移はthr125-to-met（T125M）置換をもたらし、523G-A転移はgly175-to-arg（G175R; 107777.0011）置換をもたらす。野生型相補的RNAを注入した卵母細胞の水透過性は、水を注入した卵母細胞のPfと比較して9.0倍増加したが、T125MおよびG175R RNAを注入した卵母細胞のPfの増加は、それぞれ1.7倍および1.5倍に過ぎなかった。イムノブロットおよび免疫細胞化学的解析から、T125MおよびG175R AQP2タンパク質の細胞膜発現は野生型と同等であることが示された。このことから、T125MおよびG175R変異は細胞膜発現に大きな影響を及ぼさなかったが、AQP2の水性孔の構造と機能の両方に歪みを与えたことが示唆された。これらの結果は、T125MおよびG175R変異を有する患者におけるNDIが、AQP2の経路の誤りではなく、水チャネル機能の障害に起因することを示す証拠となった。

0011 常染色体劣性腎性尿崩症
AQP2, Gly175ARG
Gojiら(1998)による常染色体劣性腎性尿崩症(NDI2; 125800)の2兄妹で複合ヘテロ接合状態で見つかったAQP2遺伝子のgly175-to-arg(G175R)変異については、107777.0010を参照。

.0012 常染色体劣性腎性尿崩症
AQP2, LEU22VAL
腎性尿崩症性不育症(NDI2; 125800)の女性患者において、Canfieldら(1997)は、AQP2遺伝子における2つの変異、すなわち、エクソン1におけるleu22からvalへの置換(L22V)と、エクソン3におけるcys181からtrpへの置換(C181W; 107777.0013)の複合ヘテロ接合を同定した。患者は幼児期から症状があった。彼女はデスモプレシンの大量投与に反応し、尿量は1日10リットルから4リットルに減少した。両親も3人の姉妹も多尿ではなかった。AQP2のcys181残基は、水銀化合物による水透過阻害の部位であり、すべてのアクアポリンに保存されているNPAモチーフの近くに位置している。変異型C181W AQP2タンパク質をコードするcRNAを注入したXenopus卵母細胞における浸透圧水透過性は、水コントロールよりも増加しなかったが、L22V cRNAの発現は、浸透圧水透過性を野生型AQP2の約60％まで増加させた。変異型cRNAと野生型cRNAの共投与は、野生型AQP2の機能に影響を与えなかった。AQP2をトランスフェクトしたCHO細胞の免疫局在化によって、C181W変異体は小胞体様の細胞内分布を示したが、L22Vと野生型AQP2はエンドソームと細胞膜染色を示した。Canfieldら(1997)は、AQP2変異は部分的に反応性の腎性尿崩症をもたらすと結論した。

.0013 常染色体劣性腎性尿崩症
AQP2, Cys181TRP
Canfieldら(1997)による腎性尿崩症(NDI2; 125800)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたAQP2遺伝子のcys181-to-trp(C181W)変異については、107777.0012を参照。

.0014 常染色体優性遺伝性腎性尿崩症
AQP2、1-bp欠失、721g
Kuwaharaら(2001)は常染色体優性遺伝性腎性尿崩症(NDI2; 125800)の原因としてAQP2遺伝子の1-bp欠失(721delG)を同定した。この変異により、フレームシフトが生じ、C末端に61アミノ酸が追加された伸長タンパク質が生じた。C末端尾部の伸長は変異型AQP2の輸送障害をもたらし、ドミナントネガティブ効果が観察された。

.0015 常染色体優性 腎性尿崩症
AQP2、1-bp遅延、727g
常染色体優性遺伝の腎性尿崩症（NDI2; 125800）の3世代家族において、Marrら（2002）はAQP2遺伝子の1-bp欠失（727delG）を同定した。予測された変異タンパク質はC末端が変化し、延長していた。腎上皮細胞で発現すると、変異型タンパク質は主に基底側膜と後期エンドソーム/リソソームに局在したが、野生型AQP2は頂膜に発現した。共発現させると、野生型AQP2とAQP2-727Gはヘテロオリゴマーを形成し、主に後期エンドソーム/リソソームに共局在化した。細胞は、野生型AQP2の細胞膜発現の低下により、水透過性の低下を示した。彼ら自身のデータとKuwaharaら(2001)のデータ（107777.0014を参照）に基づき、Marrら(2002)は、優性NDIにおける「機能喪失」表現型の一般的なメカニズムとして、機能欠如というよりもむしろミスルーティングがあるのではないかという仮説を立てた。

.0016 常染色体劣性腎性尿崩症
AQP2, GLN57PRO
Linら(2002)は、腎性尿崩症(NDI2; 125800)の2つの中国人家系の罹患者において、AQP2遺伝子のエクソン1における2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：170A-C転位はgln57-to-pro(Q57P)置換をもたらし、299G-T転位はgly100-to-val(G100V; 107777.0017)置換をもたらす。Q57PとG100VのAQP2タンパク質を発現させると、水透過性はそれぞれ1.3倍と1.2倍にしか増加しなかったが、野生型のcRNAを注入した卵母細胞では8.0倍に増加した。この結果は、先天性腎性尿崩症びG100V変異が、AQP2のミスルーティングに起因することを示す証拠となった。患者はデサミノ-8-D-アルギニンAVP投与後に正常な血圧降下反応と凝固反応を示し、バソプレシン-2受容体（V2R；300538）が正常であることが臨床的に示唆された。

0017 常染色体劣性腎性尿崩症
aqp2, gly100val
Linら(2002)による腎性尿崩症(NDI2; 125800)の2家系の罹患者に複合ヘテロ接合状態で見つかったAQP2遺伝子のgly100-to-val(G100V)変異については、107777.0016を参照。

.0018 常染色体劣性腎性尿崩症
aqp2, pro262leu
De Mattiaら(2004)は、常染色体劣性遺伝の腎性尿崩症(NDI2; 125800)の2家系について記述しており、その罹患者は、AQP2遺伝子の785C-T転移により、C末端尾部のpro262-to-leu(P262L)置換、およびAQP2遺伝子の568G-A転移により、ala190-to-thr(A190T; 107777.0019)置換、またはRA190-to-thr(A190T; 107777.0019)置換の複合ヘテロ接合体であった。 0019）置換、またはR187C（107777.0001）置換のいずれかである。卵母細胞で発現させると、P262L AQP2タンパク質はR187CおよびA190Tタンパク質とは対照的に適切に折り畳まれ、機能した。極性上皮細胞では、P262Lタンパク質は細胞内小胞に保持され、小胞体には局在しなかった。野生型AQP2と共発現させると、P262Lタンパク質は野生型AQP2と相互作用し、得られたヘテロ4量体は適切に頂膜に局在した。De Mattiaら(2004)は、P262Lは常染色体優性NDIの変異体として働くが、そのミスポートが野生型AQP2のアピカルソーティングによって上書きされることを除けば、そうであると結論した。

0019 常染色体劣性腎性尿崩症
AQP2, ARA190THR
De Mattiaら(2004)による腎性尿崩症(NDI2; 125800)の2家系の罹患者に複合ヘテロ接合状態で見つかったAQP2遺伝子のala190-to-thr(A190T)変異については、107777.0018を参照のこと。

www.omim.org/entry/107777