APC

家族性大腸腺腫症1における生殖細胞系列変異とAPC体細胞変異

1991年、Grodenらは、家族性大腸腺腫症-1（FAP1; 175100）の4人の異なる患者から、APC遺伝子（611731.0001-611731.0004）に4つの異なるヘテロ接合性の不活性化突然変異を同定しました。

同じく1991年、Nishishoらは、FAP1またはガードナー症候群の5人の患者の生殖細胞系列において、PCR増幅DNAのリボヌクレアーゼ(RNase)保護アッセイとクローン化PCR産物の直接塩基配列決定を用いて、APC遺伝子の4つの点突然変異（611731.0005-611731.0008）を同定しました。そのうち1つの変異（611731.0006）は、1人は孤立型FAPで、もう1人はガードナー症候群である2人の異なる患者で見つかりました。Nishishoらはまた、散発的な疾患患者から分離された158例中4例の大腸癌でAPC遺伝子の体細胞変異（例えば、611731.0009を参照）を同定しました。

1992年、Miyoshiらは、血縁関係のない79人のFAP患者のうち53人（67%）にAPC遺伝子の生殖細胞系列変異を同定しました。28個の変異は小さな欠失で、2個は1または2bpの挿入で、19個は停止コドンを生じる点変異で、4個はミスセンス点変異でした。したがって、突然変異の92％はAPCタンパク質の切断をもたらすと予測されました。変異の3分の2以上（68％）は最後のエクソンの5-プライムハーフに集まっており、変異全体のほぼ5分の2は5位中1位で起こっていました。この結果は、タンパク質のC末端が適切な機能に必要であることを示唆しています。

1992年、FoddeらはオランダのFAP患者において、APC遺伝子（例えば、611731.0012-611731.0018を参照）の8つの異なる生殖細胞系列変異を同定しました。全ての突然変異は切断蛋白を生じました。

1992年、SekiらはFAP患者の副腎皮質癌でAPC遺伝子座のLOHを同定しました。また、Miyoshiらは、63個の大腸腺腫または癌腫瘍のうち30個（48％）にAPC遺伝子座のヘテロ接合体欠損があり、43個にAPC体細胞突然変異があることを報告しました。突然変異の41個（95％）はAPCタンパク質の切断をもたらしました。体細胞変異の60％以上は、エクソン15の「変異クラスター領域」（MCR）と呼ばれる小さな領域に集まっており、この領域はコード領域の10％未満でした。MCRの変異はCOOH末端切断タンパク質の発現をもたらしました。

2009年、Van der Luijtらは、特に5q22.2（611731.0001）および14q21-q22（611731.0004）のAPC遺伝子座の近傍において、アドバンスド大腸腺腫症のリスクを増加させるいくつかのSNPを同定しました。

APC遺伝子の突然変異は、家族性大腸腺腫症（FAP）やその他の大腸癌のリスクを増加させることが知られています。この遺伝子は大腸の腫瘍抑制に関与し、突然変異が発生すると、腫瘍の発生が促進される可能性が高くなります。これらの研究で同定された異なるAPC遺伝子の突然変異は、FAPや大腸癌の発症メカニズムの理解に貢献しています。

デスモイド病 (DESMD; 135290)

Scottら (1996): APC遺伝子の生殖細胞系列欠失 (611731.0026) をデスモイド病の罹患者において同定。デスモイド腫瘍を持つ他の家系でも同じ変異を発見し、共通の起源が示唆された。FAPと遺伝性デスモイド病が対立関係にあること、及びAPC変異がデスモイド腫瘍に関連していることを結論付けた。

胃腺癌および胃近位部ポリープ症 (GAPPS; 619182)

Liら (2016): APCプロモーター1Bの変異 (c.-195A-Cとc.-125delA; 611731.0053) をオーストラリアの大家族で同定。この変異は疾患と完全に共分離した。
Repakら (2016), Beerら (2017年), Foretovaら (2019年), Kanemitsuら (2021年): それぞれ異なる家系でAPCプロモーター1Bのc.-191T-C変異体のヘテロ接合を同定。これらの研究は、APCハプロ不全が眼底腺ポリポーシスの原因である可能性を示唆している。

APC遺伝子の体細胞変異によって引き起こされる他のがん

Odaら (1996) と Huangら (2000年): FAPのない患者由来の肝芽腫や髄芽腫の組織において、APC遺伝子およびβ-カテニン遺伝子に関連する体細胞変異が観察された。これらの研究は、APC遺伝子の変異が散発性のがん形成にも関与していることを示唆している。

エピジェネティクス

Brockら（2008年）による非小細胞肺癌患者を対象とした研究では、エピジェネティクス、特にプロモーターメチル化の役割が注目されました。この研究では、治癒切除を受けたが再発したI期の非小細胞肺癌患者を、再発しなかった患者と比較しました。

研究の主な発見は、特定の遺伝子（CDKN2A、CDH13、RASSF1A、およびAPC）のプロモーターメチル化が、腫瘍の再発と独立して関連していることでした。プロモーターメチル化は、遺伝子の発現を調節するエピジェネティックな変化の一種で、DNAのメチル基が特定の領域に付加されることにより発生します。このメチル化は、遺伝子がオフになり、その結果として遺伝子の発現が抑制されることがあります。

この研究の重要性は、これらのエピジェネティックな変化が、肺癌の再発における潜在的なバイオマーカーとして機能する可能性があることを示している点にあります。これにより、再発リスクの高い患者を特定し、より個別化された治療戦略を立てることが可能になるかもしれません。

エピジェネティクスの研究は、がんの診断や治療において重要な役割を果たしており、がんの発生、進行、再発における遺伝的および環境的要因の相互作用を理解するための鍵となっています。Brockらの研究は、がん治療におけるエピジェネティクスの重要性を示すものであり、将来のがん研究や治療

における新たな方向性を提供するものです。特に、非小細胞肺癌のような複雑な疾患において、エピジェネティクスは病気の進行や治療反応に関する重要な情報を提供し得るため、この分野の研究はがんの早期発見、予防、治療においてますます重要になってきています。

エピジェネティクスの変化は、生活習慣や環境要因によっても引き起こされることがあるため、これらの要因を考慮に入れたがんの管理戦略を立てることが可能になるかもしれません。また、この研究は、特定のエピジェネティック変化が個別化医療における治療選択や患者管理の決定に役立つ可能性を示しています。

遺伝子型と表現型の関連について、いくつかの研究が行われています。以下は、それらの研究の要点をまとめたものです。

Nagaseら(1992)の研究では、血縁関係のない22人のAPC患者を対象に、APC遺伝子内の特定の変異とポリープの数との関連を調査しました。その結果、コドン1250と1464の間の変異が多発性ポリープ（10個以上）と関連し、他の領域の変異はまばらなポリープ（10個未満）と関連することが示されました。

また、Olschwangら（1993）は、APC遺伝子の変異の位置と網膜色素上皮の先天性肥大（CHRPE）の程度との関連を調査しました。その結果、エクソン9の前に変異がある場合にはCHRPEがほとんど見られなかったが、このエクソンの後に変異がある場合にはCHRPEが常に見られたと報告されました。Bunyanら(1995)も同様の結果を報告し、変異部位が遠位にあるほど症状の発現が早く、大腸ポリープの数が多いことを指摘しています。

Caspariら(1994)とGaytherら(1994)の研究では、特定のコドン1309に5-bpの欠失を持つ患者が、他の変異を持つ患者よりも約10年早く消化器症状を示し、大腸癌による死亡率が高いことが示されました。

Spirioら(1993)とOlschwangら(1993)の研究では、特定のコドン136から302に変異を持つ患者はCHRPEを発症しなかったが、エクソン9を越えてコドン1387までの領域に変異を持つ患者は眼病変を示しました。これから、エクソン9内に変異を持つ一部の患者のみがCHRPEを発症したと報告されています。

Caspariら(1995)の研究では、特定のコドン1445と1578の間に変異を持つ患者はCHRPEを発現しないが、重度のデスモイド腫瘍を発症することが発見されました。

さらに、Wallisら(1999)の研究では、APC遺伝子内の特定の変異と異なる外部症状との関連が調査され、特定の変異が骨腫、デスモイド腫瘍、皮膚嚢胞などの発生率を高めることが示されました。

最後に、Bisgaard and Bulow（2006年）の研究では、特定のAPC遺伝子変異が触知可能な骨腫を報告しており、この遺伝子領域はCHRPEおよび肝芽腫とも関連していることが明らかにされました。また、皮脂腺嚢胞もFAP患者において特定の変異と関連しており、その関連性が示唆されました。

以上の研究から、APC遺伝子の特定の変異と異なる表現型との相関が明らかにされ、遺伝子型と表現型の関連性が示唆されています。

Attenuated APC

減弱型APCについて以下にまとめます。

1993年、Spirioらは、大腸ポリープは比較的少ないが大腸癌の危険性が高いFAPを持つ7つの家族におけるAPC遺伝子の変異を調査しました。これを”減弱型APC”（attenuated adenomatous polyposis coli；AAPC）と呼びます。AAPCの7つの家族で、APC遺伝子に4つの異なる変異が同定されました。これらの変異は、通常のAPC遺伝子で見られるものと同じくらいの切断産物を予測しましたが、位置は非常に近く、APC遺伝子の5’末端に位置していました。

1996年、Friedlらは、大きな家族で減弱型FAPの患者におけるコドン1597にフレームシフト変異を報告しました。これにより、APC遺伝子の3’部分に減弱型FAPの第二領域がある可能性が示唆されました。彼らは、この領域にドミナントネガティブ効果がないため、機能的なAPCタンパク質が利用可能であると提案しました。

同じ年、van der Luijtらは、オランダの大きな家族でAPC遺伝子の3’領域（エクソン15）に切断変異を同定しました。しかし、患者の細胞では切断ポリペプチドは検出されませんでした。彼らは、3’変異がヌル対立遺伝子である可能性があり、表現型の減弱は正常なAPCタンパク質のハプロイン不全と、ドミナントネガティブ効果をもたらしうる切断型タンパク質の不在の結果であると推測しました。

1998年、Spirioらは、特定のAPC対立遺伝子が体細胞のAPC染色体の安定性を調節できる可能性を示唆しました。減弱型APC患者の腺腫および癌において、APC対立遺伝子のLOHは古典的なAPC患者よりも少なかった。遺伝性の正常APC対立遺伝子の消失は見られなかったが、正常APC対立遺伝子は腫瘍内で体細胞の変異や小さな欠失を頻繁に起こしていることが示されました。これらの結果は、減弱したAPC対立遺伝子には遺伝子活性が残存し、腺腫形成につながる下流の変異のスペクトルと頻度を調節する可能性を示唆しました。

1998年、Soraviaらは、11のAAPC家系の患者で5つの新しい生殖細胞系列APC変異を同定しました。これらの変異はAPC遺伝子の異なる領域に存在しました。遺伝子の5’末端に変異のある患者は、他の患者よりも上部消化管症状が重篤でポリープの数が多い傾向がありました。これらの家系では、右側結腸直腸腺腫が優勢で、直腸ポリープはほとんど存在しませんでした。

2000年、Suらは、APCのエクソン9の交互スプライシング領域に変異を持つ患者でAPCが減弱する機構を調査しました。APC-AS9対立遺伝子は、通常のAPCと同様に、APCの主要な腫瘍抑制機能であるβ-カテニンの制御転写を減少させることが分かりました。これらの患者の腫瘍において、APC-AS9の体細胞変異が一貫して高かったため、APC-AS9の保因者は大腸腫瘍の発生が少ないことが示されました。なぜなら、大腸腫瘍の発生には両方のAPC対立遺伝子の体細胞変異が必要だからです。しかし、APC-AS9は野生型APCを不活性化しない変異によって不活性化されるため、これらの患者は一般集団よりも頻繁に大腸腫瘍を発症します。

さらに、多発性腺腫患者の中には、AAPCのような表現型を持つものもいますが、ほとんどの場合、生殖細胞系列のAPC変異は証明されていませんでした。一般的な変異検出技術では、古典的なポリポーシス患者の約30％とAAPC/多発性腺腫患者の90％において病原性APC生殖細胞系列変異を検出できなかった。Sieberらは、APCエクソン14欠失を検出する新しい方法を開発し、この欠失が古典的なポリポーシス患者にのみ見られることを示しました。この領域のファインマッピングから、ハプロ不全が古典的なポリポーシスの表現型に寄与することが確認されました。

Lander（1991）は、マイクロサテライト地図を用いて、マウスの「多発性腸管新生物」（Min）遺伝子の位置を特定し、それがヒトの5番染色体とシンテニーの相同性を示すマウス18番染色体に存在することを明らかにしました。これにより、Min遺伝子はヒトのAPC遺伝子に相当することが示唆されました。

Suら（1992）は、Min遺伝子座がApc遺伝子と密接に関連していることを特に示し、MinマウスにおいてApc遺伝子のナンセンス変異が同定されました。

Foddeら(1994)は、切断型Apc遺伝子変異を持つヘテロ接合体マウスが、FAP患者やMin変異を持つマウスで観察される腸腫瘍を進行させることを発見しました。また、Min/+マウスは乳腺腫瘍も発症しやすいことが報告されました。

Dietrichら（1993）は、Min/+動物の腫瘍数を修飾する遺伝子座の遺伝子マッピングを行い、Mom1という遺伝子を特定しました。Mom1は4番染色体遠位に位置し、腫瘍数の遺伝的変異を制御する重要な遺伝子とされました。

大島ら（1995）は、Apcの相同組換えを行ったマウスを用いて、Apcタンパク質を切断したマウスが多発性ポリープを生じることを示しました。これらのポリープは微小腺腫として形成され、腸粘膜のポリポーシスの原因とされました。

Wasanら（1997年）は、Minマウスにおいて、食餌脂肪の増加が大腸と小腸の腫瘍数の増加に影響を与えることを示しました。食餌脂肪の増加は小腸のポリープサイズも増加させました。

Takakuら（1998）の研究では、マウスのDpc4遺伝子（SMAD4）の不活性化が腸癌の悪性化に関与することが示されました。ホモ接合体のDpc4遺伝子変異体は胚致死でしたが、ヘテロ接合体では異常は見られなかったということです。さらに、Dpc4変異をマウスApc-delta716遺伝子のノックアウトマウスに導入することで、腸ポリープが悪性腫瘍に発展し、広範な間質細胞増殖、粘膜下浸潤、細胞型の不均一性、in vivo移植性が観察されました。この研究から、DPC4（SMAD4）の変異が大腸腫瘍の悪性化に重要な役割を果たす可能性が示唆されました。

Foddeら（2001）は、Apc遺伝子の変異がマウス胚性幹細胞（ES細胞）の分化能に影響を及ぼすことを調査しました。特定のApc変異によるβ-カテニンの増加が、ES細胞の分化を阻害することが示されました。これらの変異は、分化能力と感受性に影響を及ぼし、異なる胚葉の欠損を引き起こすことが報告されました。また、Ctnnb1（Catnb）のがん原性変異もES細胞の分化に影響を与えたことが示唆され、Apc/β-カテニンシグナル伝達経路が組織の恒常性における分化に重要である可能性が示されました。

Aokiら（2003）は、ヘテロ接合体Cdx2マウスとApc(del716)マウスの複合変異マウスを研究し、大腸ポリープの数が約6倍多いことを報告しました。ApcとCdx2のレベルが低く、高いアナフェーズブリッジインデックス（ABI）を引き起こしました。CDX2の発現低下がmTORを介した染色体不安定化を通じて大腸腫瘍形成に関与する可能性が示唆されました。

HaigisとDove（2003）は、Apc変異ゼブラフィッシュを研究し、心臓の奇形と他の異常を示すモデルを調査しました。Apc変異ゼブラフィッシュは、胃形成は正常に完了しましたが、心臓に異常を持ち、心内膜クッションを形成しました。この研究から、Apcの変異が心臓の発達に影響を与え、Wnt/β-カテニンシグナル伝達が心臓内の細胞運命を決定する可能性が示唆されました。

TischfieldとShao（2003）は、Apc(Min/+)マウスモデルにおける腺腫形成の主な原因は、遺伝的不安定性に伴う染色体損失ではなく、体細胞組み換えであることを指摘しました。これにより、腸腺腫の形成において相同組換えが主要な経路であることが強調されました。

Raoら（2005）の研究によるBub1bとApcの複合変異マウス：
Bub1b（BUB1B）とApcの両方がハプロ欠損したマウスは、Apc単独欠損マウスに比べて大腸腫瘍が10倍多く発生し、その腫瘍は悪性度が高かった。
複合変異マウスの胚線維芽細胞（MEF）は、野生型やBub1b+/- MEFよりも多くのβ-カテニンを含み、増殖速度が速かった。
複合変異体MEFはノコダゾール存在下でも有糸分裂をすり抜け、野生型マウス、Bub1b+/-マウス、Apc+/-マウスよりも高いゲノム不安定性を示した。
Raoら（2005年）は、BUB1BとAPCがメタフェース-アナフェース転移の制御において相互作用し、その制御の喪失がゲノムの不安定性を増加させ、大腸がんの発生と進行を促進することを結論づけました。

Nadauldら（2006年）のAPC変異ゼブラフィッシュの研究：
APC変異ゼブラフィッシュには、APC変異マウスやヒトと同様の眼球異常が見られました。
さらに、彼らはAPCが眼球形態形成において二重の役割を果たしていることを示しました。
APCによるWNT/β-カテニンシグナル伝達の制御は、発達中の水晶体で活発に行われていました。一方、Apcは網膜ではRdh5を介してレチノイン酸産生を制御し、網膜分化に必要であることが示唆されました。

Amos-Landgrafら（2007年）の近交系ラット系統のApc変異：
近交系ラット系統でApc遺伝子のナンセンス変異を確立し、Apc変異ヘテロ接合体が結腸と小腸にヒトのFAP患者に似た多発性新生物を発症することを観察しました。
ラットの核型が多中心性であることから、著者らは腫瘍における野生型APC対立遺伝子の喪失が染色体の喪失を伴わないことを証明しました。
Amos-Landgrafら（2007）は、このラット系統をPirc（polyposis in rat colon）と命名し、ヒト結腸癌のモデル化におけるギャップの多くを解決できる可能性を示唆しました。

Sansomら（2007年）のApcとMycの両方を同時に欠損させた成体マウス小腸の研究：
Apc(min)マウスにおいてApcとMycの両方を同時に欠損させると、Apc欠損による分化、遊走、増殖、アポトーシスの障害を救済することが示されました。
このレスキューは高レベルの核βカテニンの存在下で起こりました。
アレイ解析により、MycがApc欠損後のWnt標的遺伝子活性化の大部分に必要であることが明らかになり、MYCがAPC欠損後の新生物の初期段階の重要なメディエーターであることが結論づけられました。

Shibataら（2007年）のApc S580D変異を持つFAPマウス系統の研究：
Apc遺伝子のser580-to-asp（S580D）切断変異を持つFAPマウス系統で、腸腺腫の発生率が減少することが見出されました。
この抑制の原因としてCtnna1遺伝子の欠失が同定され、Ctnna1欠失がApc S580D変異とシス配置にある場合にのみ起こることが示されました。
この研究から、CTNNA1が腸腺腫の発生に必須な役割を果たしている可能性が示唆されました。

Micleaら（2009年）のCol2a1発現細胞におけるApcのコンディショナルノックアウトの研究：
マウスのCol2a1発現細胞におけるApcのコンディショナルノックアウトは、骨格前駆体における細胞質βカテニンの蓄積をもたらし、胚形成障害と周産期致死を引き起こしました。
変異型骨格前駆細胞は軟骨系および骨形成系に分化できず、軟骨細胞の成熟をもたらしませんでした。
しかし、変異型骨格前駆細胞は機能的な骨芽細胞を形成し、発達中の近位肋骨にミネラルを沈着させることができました。

Laneら（2010年）のApc(min)マウスの研究：
若いApc(min)マウスは正常な定常状態の造血を持っていました。
しかし、Apc(min)マウスは生後136日から210日の間に骨髄異形成症候群を発症し、脾臓細胞が骨髄球、顆粒球、赤血球のコロニーを形成する可能性が増加しました。
移植実験から、Apc(min)骨髄は再増殖能が亢進していることが示唆され、造血幹細胞機能が本質的に亢進している可能性が示唆されました。

治療戦略

Westbrookら（1994年）の遺伝子治療研究：
直腸カテーテル注入によるリポソーム遺伝子導入を使用して、正常ラット結腸上皮におけるAPC遺伝子の一過性発現を研究しました。
ヒトAPC遺伝子が一過性に発現し、ほぼ100％の上皮細胞で遺伝子導入が成功しました。
発現は一過性で、通常の腸上皮のターンオーバー時間と一致して4日以上持続しませんでしたが、繰り返し処理により維持できました。
ヒトAPCは3週間にわたって発現し、毒性の増加は観察されませんでした。

TsujiiとDuBois（1995年）のCOX2遺伝子の研究：
ラットの腸上皮細胞でCOX2を過剰発現させると、細胞外マトリックスへの接着が増加し、アポトーシスに対する抵抗性が増すことが示されました。
これらの変化は硫化スリンダクというCOX阻害剤で逆転可能であることが示唆されました。

Mahmoudら（1997年）のApc変異ヘテロ接合体Min -/+ マウスの研究：
Apc変異ヘテロ接合体Min -/+ マウスでは、前腫瘍組織の増殖特性に変化があり、ドミナントネガティブ効果が示唆されました。
これらの変化は硫化スリンダクによって回復可能であることが示されました。

Boolbolら（1996年）のCOX2と腸腺腫の研究：
Minマウスの正常な小腸ではCOX2とプロスタグランジンE2の量が増加し、アポトーシスが減少していることが示されました。
スリンダックを投与すると、ポリープの数が減少し、Cox2とプロスタグランジンE2がベースラインに戻り、アポトーシスが回復しました。

Oshimaら（1996年）のApcとCox2の遺伝子改変マウスの研究：
ApcとCox2の遺伝子改変マウスを用いて、Cox2の誘導が腺腫形成の初期段階であり、律速段階であることが示されました。
Cox2を阻害する薬剤もポリープの数を減少させました。

Lalら（2001年）のMsh2遺伝子ノックアウトMinマウスとCOX2阻害剤の研究：
Msh2遺伝子ノックアウトMinマウスで特異的なCOX2阻害剤が小腸ポリープの予防に効果があることが示されました。
これらの研究は、COX2阻害剤や遺伝子治療など、大腸がん治療戦略の可能性を示唆しています。

57のセレクトされたもの　ClinVar はこちら
.0001 家族性腺腫症ポリポーシス1
apc、2-bp欠失、ex7
家族性大腸腺腫症(FAP1; 175100)の患者において、Grodenら(1991)はJoslynら(1991)が報告したcDNA配列の730位と731位のAPC遺伝子のエクソン7にヘテロ接合性の2-bpの欠失を同定した。これはスプライスジャンクションの正常な配列をCAGAGGTCA（最初のCAGはイントロン配列）からCAGGTCAに変えた。Grodenら(1991)は、この欠失は5-プライムスプライスサイト内にあるが、既知のコンセンサス配列からスプライスサイトはまだ維持されている可能性があると指摘している。従って、この欠失はフレームシフトと早期停止コドンをもたらすであろう。両親の調査から、本遺伝子における変異はde novoであったが、3人の子供のうち2人に遺伝していた。

.0002 家族性腺腫症ポリポーシス1
APC, ARG-TER, 904C-T
家族性腺腫性ポリポーシス-1（175100）の患者において、Grodenら（1991）は、APC遺伝子のエクソン8にヘテロ接合性の904C-T転移を同定し、argからterへの置換をもたらした。

.0003 家族性腺腫症ポリポーシス 1
APC、1-bp欠損、ex10
家族性腺腫性ポリポーシス-1(175100)の患者において、Grodenら(1991)はAPC遺伝子のエクソン10にヘテロ接合性の1-bp欠失を同定し、その結果フレームシフトが起こり、30塩基以内で蛋白質が切断された。

.0004 家族性腺腫症ポリポーシス1
APC、TYR-TER、1500T-G
家族性腺腫性ポリポーシス-1（175100）の患者において、Grodenら（1991）はAPC遺伝子のエクソン11にヘテロ接合性の1500T-G置換を同定し、tyrからterへの置換をもたらした。

.0005 ガードナー症候群
APC, ARG414CYS
24歳のガードナー症候群（175100参照）の患者において、Nishishoら（1991）はAPC遺伝子のC-T転移を同定し、arg414-to-cys（R414C）置換を生じた。この患者は腺腫性ポリポーシスと下顎骨腫を有していた。

.0006 家族性腺腫性ポリポーシス1
ガードナー症候群を含む
APC, ARG302TER
FAP1(175100)の46歳とデスモイド腫瘍を伴うポリポーシスを示すガードナー症候群の27歳の2人の無関係な患者において、西所ら(1991)はAPC遺伝子のCからTへの転移を同定し、arg302からterへの置換(R302X)を生じた。この変異はFAP血縁の複数のメンバーにおいて疾患表現型と共集合していた。この所見から、特異的変異はFAPの結腸外症状を完全に規定するものではなく、その表現型は他の遺伝的あるいは環境的影響の結果である可能性が高いことが示唆された。

Chungら(2006)は、大腸ポリポーシスが発見される8ヵ月前に発見された甲状腺乳頭癌の篩状-大網状変異体として現れたガードナー症候群(175100参照)の19歳女性において、de novo R302X変異を同定した。

.0007 ガードナー症候群
APC, SER280TER
39歳のガードナー症候群（175100参照）の患者において、Nishishoら（1991）はAPC遺伝子にCからGへの転座を見いだし、SER280からTER（S280X）への置換をもたらした。この患者はポリポーシスと下顎骨腫を有していた。

.0008 ガードナー症候群
APC, SER713TER
ガードナー症候群（175100参照）の患者において、Nishishoら（1991）はAPC遺伝子のヘテロ接合性のC-G転座を同定し、その結果、SER713-TER（S713X）置換が生じた。この患者はポリポーシスと下顎骨腫を有していた。

.0009 大腸がん、体細胞性
APC、GLN1338TER
大腸癌（114500を参照）細胞株において、Nishishoら（1991）はAPC遺伝子の体細胞性C-T転移を同定し、gln1338-ter（Q1338X）置換を生じた。28年前にこの細胞株が樹立された腫瘍の患者の組織を調べたところ、この突然変異は原発巣と転移巣にみられたが、正常組織にはみられなかった。

.0010 胃癌、体細胞
APC, GLY1120GLU
胃癌腫瘍組織（613659参照）において、Horiiら（1992）はAPC遺伝子の体細胞GからAへの転移を同定し、その結果、gly1120からglu（G1120E）への置換が生じた。

.0011 胃がん、体細胞
APC、gln1067ter
胃癌腫瘍組織（613659参照）において、Horiiら（1992）はAPC遺伝子の体細胞C-T転移を同定し、gln1067-to-ter（Q1067X）置換を生じた。

.0012 家族性腺腫症ポリポーシス1
APC、4-bp遅延、コドン169
FAP1(175100)を持つ明らかに血縁関係のない2人のオランダ人患者において、Foddeら(1992)はAPC遺伝子のコドン169-171に4-bpの欠失(ATAG)を同定し、フレームシフトと早期終止をもたらした。野生型の塩基配列は、4-bpユニットの3倍体か欠失につながる不等間隔だが相同なクロスオーバー事象に適した基質となる、4-ヌクレオチドの頭から尻尾までの重複の存在を示唆した。遺伝子内多型マーカーとフランキング多型マーカーを用いたハプロタイプ解析の結果、2つの同一の4-bp欠失は異なる染色体上に位置し、これらは独立して生じたことが示唆された。

.0013 家族性腺腫症ポリポーシス1
Apc, 1-bp ins, ile357
FAP1(175100)を持つオランダ人家族の罹患者において、Foddeら(1992)はAPC遺伝子のコドン357に1-bpの挿入(A)を同定し、その結果22bp下流に早期終止コドンが生じた。

.0014 家族性腺腫症ポリポーシス 1
脳腫瘍ポリポーシス症候群2、含む
APC, GLN541TER
FAP1(175100)を持つオランダ人家族の罹患者において、Foddeら(1992)はAPC遺伝子のCからTへの転移を同定し、gln541からterへの置換(Q541X)をもたらした。

Hamiltonら(1995)は、1人の患者が石灰化上衣腫も有するFAP家族で同じ突然変異を発見し、脳腫瘍ポリポーシス症候群-2を示唆した。

.0015 家族性腺腫性ポリポーシス 1
APC, ARG554TER
FAP1(175100)を持つオランダ人家族において、Foddeら(1992)はAPC遺伝子のC-T転移を同定し、arg554-to-ter(R554X)置換をもたらした。

.0016 家族性腺腫性ポリポーシス 1
APC, ARG564TER
FAP1(175100)を持つオランダ人家族において、Foddeら(1992)はAPC遺伝子のC-T転移を同定し、arg564-to-ter(R564X)置換をもたらした。

.0017 家族性腺腫症ポリポーシス1
APC、1-bp ins、コドン629
FAP1(175100)を持つオランダ人家族において、Foddeら(1992)はAPC遺伝子のコドン629に1-bpの挿入(A)を同定し、13bp下流に早発停止コドンをもたらした。

.0018 家族性腺腫症ポリポーシス1
APC, TYR935TER
FAP1(175100)を持つオランダ人家族において、Foddeら(1992)はAPC遺伝子のCからAへの転座を同定し、その結果tyr935からter(Y935X)への置換が生じた。

.0019 ガードナー症候群
肺周囲腺腫、体性、含む
APC、2-bp欠失、コドン1465
FAP患者(175100)の脾髄周囲腺腫の腫瘍組織において、Bapatら(1993)はAPC遺伝子のコドン1465に2-bpの体細胞欠失(AG)を同定した。この患者は生殖細胞系列のAPC突然変異（611731.0023）を有していた。

Martin-Denavitら(2001)は、家族間の表現型の異質性を示したガードナー症候群の非血縁の2家族における1465delAG変異について述べた。この変異は、ヘテロ二重鎖分析を用いた簡単な非放射性法により同定され、配列分析により特異的に特徴付けられた。両家系とも、ポリポーシスの前に線維腫症が認められ、ガードナー症候群と診断された。最初の家系では、2番目の家系と比較して、線維腫と骨腫の進行が非常に大きく、大腸ポリポーシスはまばらであった。予後は主に30歳以前のデスモイド腫瘍の劇的な進展に基づいていた。一方、2番目の家系では、デスモイドの発現はばらばらのままであり、予後は大腸癌の発生に依存していた。表現型の家族間および家族内変動が大きいことから、1つ以上の修飾遺伝子が働いていることが示唆された。デスモイド腫瘍の発生には’セカンドヒット’が必要であると考えられていることから、家族間あるいは家族内でも違いがあることが説明できるかもしれない。修飾遺伝子座は、家族1では間葉系細胞で、家族2では結腸上皮系細胞で’セカンドヒット’を好むのかもしれない。

.0020 体細胞性腎周囲腺腫
apc、4-bp欠失、コドン1464
FAP患者(175100)の脾周囲腺腫の腫瘍組織において、Bapatら(1993)はAPC遺伝子のコドン1464に4-bpの体細胞欠失(AGAG)を同定した。この患者は生殖細胞系列のAPC遺伝子変異（611731.0023）を有していた。

.0021 家族性腺腫症ポリポーシス1、減弱型
APC, TRP157TER
Spirioら(1993)が家族性ポリポーシスの “減弱型”（175100参照）と呼んだ7家族のうちの1家族において、著者らはAPC遺伝子のエクソン4における470G-A転移を同定し、その結果、trp157からter(W157X)への置換が生じ、156アミノ酸の切断産物を生成すると予測した。この変異は罹患家族全員と無症状の3人に認められた。特に後者の1人は、臨床的に検出可能な腺腫性ポリープを発症することなく41歳を迎えていた。この変異と、他の非定型家族で検出された他の3つの変異は、古典的なAPC患者で以前に発見されたどの塩基置換や小さな欠失よりも、互いに非常に近く、APC遺伝子の5-プライム末端に近いところに位置していた。

.0022 家族性腺腫性ポリポーシス 1
脳腫瘍ポリポーシス症候群2を含む
APC, GLN215TER
FAP1(175100)を持つ家系の罹患者において、Hamiltonら(1995)はAPC遺伝子のCからTへの転移を同定し、gln215からterへの置換(Q215X)をもたらした。1人の患者は37歳で退形成性星細胞腫を発症し、脳腫瘍ポリポーシス症候群-2（175100を参照）を示した。

.0023 家族性腺腫性ポリポーシス 1
ガードナー症候群を含む
先天性真珠腫を伴う大腸腺腫性ポリポーシス、含まれる
APC、5-bp欠失、コドン1309
重症FAP1(175100)の9人の患者において、Gaytherら(1994)はAPC遺伝子のコドン1309に5-bpの欠失を同定した。この5bpの欠失はコドン1309の最後の塩基からコドン1311の最初の塩基まで伸びており、これを「コドン1309」APC突然変異と呼ぶ者もいる。この変異はAPC遺伝子の変異によるFAPの9％を占めると考えられる。この変異は、より重篤で早期の発症、および網膜色素上皮の先天性肥大（CHRPE）の存在と関連する傾向がある。

Bapatら（1993）は、髄周囲腺腫を有するFAP患者においてコドン1309に5-bpの欠失を同定した。APC遺伝子の2つの異なる体細胞変異（611731.0019；611731.0020）が、この患者の2つの異なる腺腫で同定された。

Distanteら（1996年）は、広範な結腸ポリポーシスによる直腸出血を呈した変異を有する5歳の女児について記述している；彼女の父親は23歳の時にFAPのために結腸切除を受けていた。

Shaoulら（1999）は、FAPと先天性真珠腫（604183参照）を有する6歳の男児を報告した。彼らは、真珠腫がFAPの他の消化器病変に類似した生物学的特徴を有する腫瘍様病変であることを示唆した。患者は4歳の時、間欠的な無痛性血便のため初めて受診した。6歳の時の大腸内視鏡検査で、結腸の多発性ポリープが認められた。眼科検査では、両目の側頭網膜に色素沈着した網膜病変が認められたが、下顎と上顎のX線検査では変化は認められなかった。4歳時に片側伝音性難聴のため、真珠腫が発見された。患者の母親は25歳の時にポリープが発見され、大腸亜全摘術が行われた。母子ともに、DNA分析によりAPC遺伝子のエクソン15のコドン1309-1311に5bpの欠失（GAAAG）が同定された。Shaoulら(1999)は、コドン1309の変異は、腺腫性ポリープの早期発生と早期悪性腫瘍のリスクの増大と関連しているとコメントしている。さらに、同じ変異は網膜色素上皮の先天性肥大の存在と強く関連している。

.0024 肝芽腫、体細胞性
APC、SER1395CYS
血縁関係のない3人の日本人男児の肝芽腫（114550を参照）から単離された腫瘍組織において、Odaら（1996）はAPC遺伝子のAからTへの転座を同定し、SER1395からCYS（S1395C）への置換をもたらした。Odaら（1996）は、肝芽腫がFAP（175100）の結腸外特徴であることを指摘している。

.0025 遺伝性デスモイド病
apc、2-bp ins、コドン1924
遺伝性デスモイド病(DESMD; 135290)の家系の罹患者において、Ecclesら(1996)はAPC遺伝子のコドン1924にヘテロ接合性の2-bp挿入(AA)を同定し、フレームシフトと早期蛋白終結をもたらした。変異はエクソン15の3-プライム末端に生じた。

.0026 遺伝性デスモイド病
APC、4-bp欠損、NT5844
Scottら(1996)は、Maherら(1992)が記載した遺伝性デスモイド病(DESMD; 135290)のオリジナル血統において、生殖細胞系列のヘテロ接合性APC変異を同定した。ゲノムDNAの直接配列決定により、APC配列のヌクレオチド5844-5847（コドン1962）に4bpの欠失があることが明らかになった。同じ変異が、デスモイド腫瘍を有する、一見無関係な他の2家系でも発生した。ハプロタイプ解析により、この3家系におけるAPC変異の起源は共通であることが示唆された。

.0027 家族性腺腫症ポリポーシス 1
APC、1-bp欠損、EX15
FAP1を持つ大家族の罹患者（175100人）において、Scottら（1995年）はAPC遺伝子のコドン1987に1bpの欠失（5960delA）を同定し、61コドン下流でフレームシフトと早期終止を生じた。この変異はAPC遺伝子の3プライム領域のエクソン15の3プライム末端にあった。罹患家系は非常に多様な表現型を示し、結腸外症状を伴う重症のものと軽症のものがあった。

Van der Luijtら(1996)は、Scottら(1995)が報告した家族の細胞から切断型APC蛋白を検出しなかった。

.0028 家族性腺腫症ポリポーシス1、減弱型
APC、4-bp欠損、ex15
減弱型FAP1を持つオランダの大家族（175100参照）において、van der Luijtら（1996）はAPC遺伝子のコドン1860から1862に4bp（TTCT）の欠失を同定し、フレームシフトと即時停止コドンをもたらした。この欠失はエクソン15の3-プライム部分に生じたが、安定な切断蛋白は生じなかった；影響を受けた個体では野生型APC蛋白のみが検出された。この家系の表現型は、ポリープの数に顕著なばらつきがあり（0個から100個以上）、癌の発症年齢も比較的遅かった（平均56歳）。いずれの患者にもデスモイド腫瘍はみられなかった。Van der Luijtら(1996)は、この家系の表現型がより軽度であるのは、正常なAPCタンパク質のハプロ不全と、ドミナントネガティブ作用の可能性のある切断型APCタンパク質の不在によるものであると仮定した。

.0029 家族性腺腫症ポリポーシス1、罹患しやすさ
乳がん、感受性、含む
APC, ILE1307LYS
大腸腺腫と結腸癌の家族歴（175100）を持つ39歳のアシュケナージ・ユダヤ人男性において、Lakenら（1997）はAPC遺伝子の3920T-A転座を同定し、ile1307-to-lys（I1307K）置換をもたらした。この対立遺伝子からin vitroで合成されたタンパク質を測定したところ、APCタンパク質は切断されていた。TからAへの変化はAAATAAAA配列を(A)8に変換し、細胞内の転写または翻訳機構に障害をもたらし、その結果切断されたタンパク質になると推測された。(A)8トラクトは生体内で不安定であり、体細胞突然変異を引き起こすだけでなく、IVSPアッセイで採用された酵素操作の間、in vitroでも不安定であると思われた。同じ変異が、CRCの家族歴を持つアシュケナージ・ユダヤ人の28％、および一般集団の6％の罹患していないアシュケナージム人の保因状態で同定された。I1307K変異を持つCRC患者に発生した腫瘍組織を分析したところ、半数近くが生殖細胞系列変異を密接に取り囲む体細胞切断変異を有しており、体細胞変異はすべてI1307K対立遺伝子にのみ発生した。Lakenら(1997)は、I1307K変異が存在すると大腸癌のリスクが2倍高くなると結論づけた。

Petersenら(1998)は、病気の原因となる遺伝子で発見されたミスセンス突然変異の重要性を解釈するという、ますます重要となっている問題に取り組み、その一例としてAPC I1307K突然変異を挙げた。著者らは、罹患親族の遺伝情報、その親族とプローバントとの関係、突然変異の集団頻度、および疾患の表現コピー率を組み込んだベイズ的アプローチを用いて、I1307K突然変異は疾患の原因である可能性が高いと結論した。Petersenら(1998)もまた、希少対立遺伝子の簡単な近似式を開発し、浸透率や対立遺伝子頻度が不明な場合を検討した。

Woodageら(1998)は、地域調査で5,081人のアシュケナージ系志願者の遺伝子型を解析し、APC I1307K遺伝子保有者は癌の発症リスクが中程度（2倍未満）に上昇すると結論した。Woodageら(1998)は、I1307K保因者の大部分は結腸癌や乳癌を発症せず、これらの癌を発症するユダヤ人のごく一部が保因者であることを強調している。Redstonら（1998）は、原発性浸潤性乳癌（113705）を有する血縁関係のないアシュケナージ系ユダヤ人女性632人中66人（10.4％）にヘテロ接合性のI1307K多型を同定した。この割合は、Woodageら(1998)の研究で観察された保因者頻度7.03％よりも有意に高かった。しかしながら、有病率のデータから、乳癌リスクに対するI1307K対立遺伝子の影響は、BRCA（例えば、BRCA1、113705を参照）の創始者変異を有する人に大部分または完全に限定されることが示唆された。Redstonら(1998)は、I1307K多型はBRCAヘテロ接合体における低拡散乳癌感受性対立遺伝子またはリスクの遺伝的修飾因子の候補として浮上すると結論づけた。

Fraylingら（1998年）は、多発性大腸腺腫および/または癌を有するアシュケナージ・ユダヤ系患者3人にI1307K対立遺伝子を同定した。

Yuanら（1998）は、HNPCCがMLH1遺伝子の新規切断型変異（120436.0009）と関連しているフランス系カナダ人の血族を報告した。同じ家系で、彼らはI1307KのAPC多型を発見したが、この多型は以前はアシュケナージ・ユダヤ系と自己申告した人にのみ同定されていたものであった。しかし、フランス系カナダ人の家族では、I1307K多型と癌の有無との間に関係はないようであった。

Gryfeら(1999)は、腺腫性ポリープおよび/または大腸癌を有するアシュケナージ・ユダヤ人476人中48人(10.1%)にAPC I1307K対立遺伝子を同定した。2つの集団対照群の頻度と比較すると、APC I1307K対立遺伝子は大腸新生物の推定相対リスク1.5〜1.7と関連していた（Pは0.01）。非保有者と比較して、APC I1307K保有者は患者あたりの腺腫および大腸癌の数が多く、診断時の年齢も若かった。Gryfeら（1999）は、APC I1307K多型がアシュケナージ・ユダヤ人大腸癌の3〜4％に直接関与していると推定した。

大腸癌の平均的リスクのある人において、Rozenら(1999)は120人のヨーロッパ系ユダヤ人の5.0％と188人の非ヨーロッパ系ユダヤ人の1.6％にAPC I1307K変異を同定した(P = 0.08)。家族性癌を有するアシュケナージ・イスラエル人52人の15.4％に認められ（P = 0.02）、癌リスクの高い非ヨーロッパ系ユダヤ人51人では検出されなかった。大腸新生物は20人のアシュケナージ系I1307K保因者のうち13人の個人または家族で発生し、そのうちの8人は大腸以外の新生物の個人歴または家族歴を有していた。

Priorら(1999)は、大腸癌を有する345人の非アシュケナジム人においてI1307K変異を同定しなかったことから、I1307K変異はその集団に限定されていることが示唆される。I1307K対立遺伝子が存在しない場合、体細胞突然変異はより低い頻度で起こり、よりランダムに分布していた。

論説の中で、Gruberら（1999）はPriorら（1999）のグループを事故現場の調査員と比較している。Priorら(1999)は、I1307K多型に関連する体細胞突然変異を、あたかもこの変異能亢進性油膜の近くの事故現場であるかのように注意深く特徴付けた。コドン1307に野生型の対立遺伝子を持つ腫瘍は、APC遺伝子にランダムに分布する種々の体細胞突然変異を有しており、1307コドンの周囲に堅く集まってはいなかった。これらの結果は、油膜の周囲に車のように特徴的な突然変異が積み重なっていることを示した、突然変異対立遺伝子の以前の事故現場調査とは対照的であった。Vogelsteinグループによるこの以前の研究（Lakenら、1997年）は、Gryfeら（1998年）によって確認され、突然変異対立遺伝子に関連して生じた突然変異は、遺伝子周辺の29bpの領域に局在しているようであり、ほとんど常に挿入であることが示された。さらに、これらの異常な体細胞突然変異は突然変異対立遺伝子に限定され、同じ患者の野生型対立遺伝子に起こることはなかった。墜落現場」と「油膜」への言及は、他の癌関連遺伝子の「門番」と「管理人」の役割に匹敵する有用なイメージを提供した–これもVogelstein研究室の産物であり、若年性ポリポーシスの大腸癌の基礎として想定された「造園家」という呼称と同様である。

Pataelら(1999)は、イスラエルの2人の非アシュケナージ系ユダヤ人女性でI1307K多型を発見し、ユダヤ人の間ではI1307K多型はアシュケナージムに限定されるものではなく、実際には共通の祖先多型を反映しているのではないかという仮説を立てた。これら2人の女性と9人のアシュケナージ系保因者対照におけるハプロタイプパターンは、民族的起源に関係なくすべての個体で同一であった。

Lamlumら（2000年）は、多発性（3-100個）の結腸直腸腺腫を有する非血縁者患者164人をスクリーニングしてAPC遺伝子全体の生殖細胞系列変異を調べ、I1307K変異を有するアシュケナージ患者3人を発見した。生殖細胞系列APC変異体は、多発性腺腫を有する全患者の約10％を占めた。著者らは、I1307K変異体についてアシュケナージ系の多発性腺腫患者をスクリーニングすることを推奨した。

Silverbergら（2001年）は、アシュケナージ系ユダヤ人の炎症性腸疾患患者においてI1307Kの頻度の増加は認められず、この変異は炎症性腸疾患に伴う大腸癌感受性の増加を説明できないと結論した。

Rozenら(2002)は、I1307Kは家族性癌を有する保因者における新生物の相対リスクが1.7であり、臨床的には散発性大腸新生物の家族歴を得ることと同等であり、早期スクリーニングを促進する低拡散変異であることを示すイスラエルでの研究を報告した。彼らは、I1307Kは主にアシュケナジム系を中心とする異なる民族出身のユダヤ人における創始者変異であり、大腸癌の発生率の高さを部分的にしか説明できないと結論づけた。

Lynch and de la Chapelle (2003)は、I1307K多型の保因者に起こる体細胞突然変異を図式化した。I1307K多型は8個のアデノシンの伸張をもたらすが、この伸張は複製中のスリップの結果として体細胞突然変異のリスクを高めると考えられている。Lynch and de la Chapelle (2003)は大腸腫瘍における体細胞変異の種類、例えば多くの保因者の罹患した対立遺伝子に見られるアデノシン1個の付加を示した。ヌクレオチドの付加または欠損はAPCのフレームシフトと機能喪失を引き起こし、腫瘍発生における重要な体細胞事象を構成する。

アシュケナージ、セファルディ、アラブ系の人々において、Niellら(2003)は、APC I1037KのcenからtelomericマーカーD5S135までの共通の前駆ハプロタイプを発見した。現代のI1307K対立遺伝子の祖先は87.9〜118世代前（約2,200〜2,950年前）に存在していた。この推定から、I1307Kはユダヤ人のディアスポラが始まった頃に存在していたと考えられ、アシュケナージ以外の集団におけるI1307Kの存在を説明できる。このデータは、I1307Kに淘汰が働いたことを示さず、アシュケナジムにおける高い頻度の疾患感受性対立遺伝子が淘汰ではなく遺伝的ドリフトによるものであることを示す有力な証拠となった。

0030 ガードナー症候群
APC、2-bp欠失、1538AG
以前に報告された重度のガードナー表現型（175100参照）を持つ2人の患者（Daviesら、1995年）において、Armstrongら（1997年）はAPC遺伝子の2bp欠失（1538delAG）を同定し、フレームシフトと早期終結をもたらした。患者は異なった民族的背景を持ち、異なったハプロタイプを持っていたことから、同じ突然変異が2つの別々の集団で生じたことが示唆された。

0031 ガードナー症候群
APC, ARG499TER
Ecclesら(1997)は、血縁関係のないガードナー症候群(175100参照)の2家族の罹患者において、APC遺伝子のエクソン11におけるCからTへの転移を同定し、arg499からterへの置換(R499X)を生じた。この患者は7歳でFAPと診断され、9歳で結腸癌と診断された。複数の家族がFAP、結腸癌、およびCHRPE、骨腫、脂腺嚢胞を含む結腸外の特徴を有していた。

.0032 家族性腺腫症ポリポーシス1
APC, TYR486TER
FAP1(175100)を有する家族の罹患者において、Ecclesら(1997)はAPC遺伝子のエクソン11におけるCからTへの転移を同定し、tyr486からter(Y486X)への置換をもたらした。この患者は15歳でFAPと診断され、同年大腸切除術を受けた。他の罹患家族3人は9歳と15歳で大腸切除を受けた。

.0033 家族性腺腫症ポリポーシス1
APC、3-BP DEL
FAP1(175100)を持つ家族の罹患者において、Camaら(1994)はAPC遺伝子に3-bpの欠失を同定した：コドン437の2アデニン残基とエクソン9のコンセンサスドナースプライシング配列の隣接グアニン残基である。エクソン9の3-プライム末端の配列はCCA A/gtatからCC/tatに変換された。APC遺伝子の変異は、エクソン9aのドナー部位を消失させた。表現型の特徴は、数百の大腸腺腫（320から500以上）であり、この家系の子供は8歳の時点ですでに460の腺腫を有していた。罹患していない結腸粘膜における変異型と野生型の転写産物の相対レベルを解析したところ、変異対立遺伝子は発現していないことが示された。対照的に、エクソン9の交互スプライシングされる部分に隣接した変異（611731.0034）を持つ2番目の血統は、大腸腺腫の数が少ないことを特徴とするFAPの減弱型を示した。これら2つの血統が示唆するモデルは、変異のタイプと転写産物の投与量効果がFAPの疾患表現型の不均一性に寄与していることを示唆している。

.0034 家族性腺腫症ポリポーシス1、減弱型
APC, 2-BP DEL
少ない大腸腺腫数（最大22個）を特徴とするFAP1の減弱型（175100を参照）を有する家族において、Curiaら（1998）はAPC遺伝子のエクソン9のコドン367内に2-bpの欠失を同定した。このフレームシフト変異はエクソン9のalternative splicingを受ける部分に位置し、エクソン9のalternatively spliced formを含む成熟転写産物の一部においてコドン376に早期終結シグナルを導入すると予測された。従って、変異部位のスプライシングアウトがmRNA分子の一部に起こり、変異型APC対立遺伝子から野生型転写産物が残存すると予測された。Curiaら(1998)はこの所見を、エクソン9の欠失を引き起こし、数百の大腸腺腫を特徴とする重篤なFAP表現型と関連した隣接するエクソン9変異(611731.0033)における所見と対比した。彼らは、変異部位に加えて、変異のタイプと転写産物の投与量効果がFAPにおける疾患表現型の不均一性に寄与していることを示唆した。

.0035 家族性大腸腺腫症1、減弱型
APC、2-BP DEL
表現型が多様な減弱型FAPの家系（175100参照）において、Youngら（1998）はコドン398でエクソン9の交互スプライシング領域に2-bpの欠失を同定し、4コドン下流でフレームシフトと停止シグナルを生じた。臨床的特徴は、34歳の右側結腸のまばらなポリポーシスと癌から、68歳の膵臓のポリポーシスと癌まで様々であった。直腸温存はすべての罹患者に共通していた。変異を欠失させた代替スプライシング転写産物は正常大腸粘膜から容易に増幅され、この家系にみられる表現型の減弱の説明となった。

.0036 家族性腺腫症ポリポーシス1、減弱型
APC, GLU1317GLN
多発性大腸腺腫および/または癌を有する4人の患者（175100を参照）において、Fraylingら（1998）はAPC遺伝子のエクソン15に3949G-Cの転座を同定し、glu1317からgln（E1317Q）への置換をもたらした。これらの患者の1人は大腸の転移性ポリープが異常に多かった。2例には大腸癌の家族歴があり、1例には胃癌の家族歴があったが、大腸腺腫や古典的なFAPの家族歴はなかった。

Lamlumら（2000年）は、多発性（3-100個）の大腸腺腫を有する非血縁者164例中7例にE1317Q変異体を同定した。全グループにおいて、生殖細胞系列APC変異体は多発性腺腫患者の約10％を占めた。著者らは、E1317Qを含む限られた数の生殖細胞系列APC変異について多発性腺腫患者をスクリーニングすることを推奨した。

.0037 家族性腺腫症ポリポーシス1
APC、1-bp遅延、5960A
FAP1(175100)の57歳の男性において、Kartheuserら(1999)はAPC遺伝子のエクソン15の3-プライム末端に1-bpの欠失(5960delA)を同定し、フレームシフトと早期終結をもたらした。この患者は、大腸、胃、および腎周囲腺腫性ポリポーシスと3つの両側副腎皮質腺腫を有する異常で複雑な表現型を有していた。母親は66歳で結腸癌で死亡した。患者の4人の無症状の子供のうち3人にも変異が認められた。

.0038 家族性腺腫症ポリポーシス1、減弱型
APC、2-bp欠失、937GA
大腸腺腫症（175100参照）の減弱型と甲状腺癌を持つ家族において、Soraviaら（1999）はAPC遺伝子のエクソン9に生殖細胞系列で2-bpの欠失（937delGA）を同定し、フレームシフトと早発停止コドンをもたらした。甲状腺腫瘍は様々な形態学的特徴を示した：あるものは典型的な乳頭状構造を示し、多巣性癌と関連していたが、他のものでは篩状形態の異常な領域や渦状構造を持つ紡錘細胞成分が見られた。甲状腺がんではRET/PTC1およびRET/PTC3（164761を参照）が発現した。

0039 ガードナー症候群
APC, LEU698TER
ガードナー症候群(175100参照)と甲状腺癌を持つ家族の罹患者において、Soraviaら(1999)はAPC遺伝子のエクソン698にヘテロ接合性の2092T-G転座を同定し、leu698-to-ter(L698X)置換をもたらした。甲状腺腫瘍は様々な形態学的特徴を示した：あるものは典型的な乳頭状構造を示し、多巣癌と関連していた；他のものでは、篩状形態の異常な領域、渦状構造を有する紡錘細胞成分があった。罹患者は甲状腺癌に加えて、デスモイド腫瘍、十二指腸ポリープ症、骨腫、歯牙異常、表皮嚢腫を伴う典型的なFAPを示した。甲状腺癌ではRET/PTC1およびRET/PTC3（164761を参照）が発現した。

.0040 遺伝性デスモイド病
apc、337-bp ins
常染色体優性遺伝のデスモイド腫瘍(DESMD; 135290)を持つアーミッシュ家系の罹患者において、Hallingら(1999)はAPC遺伝子のコドン1526のAluI配列に337bpの挿入を同定し、タンパク質の切断をもたらした。挿入の3-プライム末端にポリ(A)テールが存在することから、AluI配列はレトロトランスポジションによって挿入されたことが示唆された。

.0041は611731.0023へ移動

.0042 家族性腺腫症ポリポーシス1、減弱型
APC、DEL
Pilarskiら(1999)は、減弱型FAP1(175100を参照)と細胞遺伝学的に見える間質性5q欠失を有する39歳の男性を報告した。APC遺伝子の5-プライム末端と3-プライム末端に特異的な2つのコスミドプローブを用いた蛍光in situハイブリダイゼーション解析により、遺伝子座全体が欠失したことが示された。この患者にみられたポリープの数（50-60個）は減弱型FAPと一致した。Pilarskiら(1999)は、この症例がAPC遺伝子全体の生殖細胞系列欠失を伴う減弱性FAPの最初の報告例であると述べている。

.0043 家族性大腸腺腫症1、減弱型
APC、IVS3AS、G-A、-1
Spirioら(1999)は、ニューファンドランドでFAP1（175100参照）が減弱した5家族において、APC遺伝子のイントロン3のスプライスアクセプター部位におけるG-A転移を同定し、APCのエクソン4を含まない変異RNAを作成した。同じ地域の5家族で同じAPC突然変異が観察されたことから、創始者効果が示唆された。この生殖細胞系列変異が同定されたことにより、APC疾患原因変異の5プライム位置とポリポーシス表現型の減弱との相関が強まった。

.0044 家族性腺腫症ポリポーシス1
APC、11-bp ins、nt1060
Rozenら(1999)は、APC遺伝子のエクソン9のヌクレオチド1060位(コドン353)に11-bpの新規挿入(AAGGATGAT)が大腸癌の有無にかかわらず古典的FAPと分離する大規模な血族を報告した(175100)。しかし、少なくとも5人の変異保有者では、調査時点ではFAPの臨床的、内視鏡的、組織学的特徴は認められなかった。著者らは、この家族について、「散発性」大腸新生物に低浸潤度の生殖細胞系列APC突然変異が寄与している可能性を強調した、とコメントしている。

.0045 デスモイド病、遺伝性
APC、4-bp欠損、7929TCTA
Coutureら(2000)は、遺伝性デスモイド病(DESMD; 135290)を持つカナダの大規模な血族の罹患者において、APC遺伝子のコドン2643-2644にヘテロ接合性の4-bp欠失(7929delTCTA)を同定し、フレームシフトと早期終止をもたらした。この変異型APC対立遺伝子は、生体内で安定な切断タンパク質を発現しなかった。表現型の特徴は、多発性腫瘍の早期発症であり、軸索骨格付近および近位四肢に発生した。デスモイド腫瘍の浸透率はほぼ100％であったが、疾患の発現は様々であった。遺伝子保因者の多くは皮膚嚢胞を有していた。罹患者では結腸のポリープ症はほとんど認められず、上部消化管のポリープは記録されなかった。Coutureら(2000)は、この患者のデスモイド腫瘍において、APC遺伝子のコドン1240に1bpの体細胞欠失(3720delT; 611731.0046)を同定した。

.0046 デスモイド腫瘍、体細胞性
APC、1-bp欠失、3720T
Coutureら(2000)は、遺伝性デスモイド病(DESMD; 135290)とAPC遺伝子の生殖細胞系列変異(611731.0045)を持つ患者のデスモイド腫瘍組織において、APC遺伝子のコドン1240における体細胞性の1-bp欠失(3720delT)を同定した。腫瘍組織の免疫組織化学的検査でβ-カテニン(116806)の上昇が証明された。

.0047 ガードナー症候群
APC, GLN208TER
Dhaliwalら（1990）が報告したガードナー症候群（175100参照）の男性において、Suら（2001）はAPC遺伝子のgln208からter（Q208X）への変異を同定した。この患者の28歳の息子は15歳でFAPと診断され、23歳で直腸切除術を受けた。息子はまた、多発性腹腔内デスモイド腫瘍と肝細胞癌を発症した。息子の肝臓腫瘍において、Suら（2001）はAPC遺伝子の野生型対立遺伝子がコドン568（611731.0048）に1bpの体細胞欠失を有することを示した。APCの体細胞変異は周囲の正常組織には認められなかった。

.0048 肝細胞癌、体細胞
APC、1-BP DEL
ガードナー症候群（175100および611731.0047を参照）の患者の肝細胞腫瘍（114550）において、Suら（2001）はAPC遺伝子のコドン568に1-bpの体細胞欠失を同定した。APCの体細胞変異は周囲の正常組織には認められなかった。

.0049 家族性腺腫症ポリポーシス1、減弱型
APC、56kbの欠損、ex15del
減弱型FAP1（175100参照）の表現型に一致するプロバンドにおいて、Suら（2002）は、APC遺伝子のエクソン15全体が56kb欠失し、その結果除去されるゲノム再配列を発見した。この再編成はAPCとU2AF1RS1のハイブリッド遺伝子(601079)をもたらした。

.0050 家族性大腸腺腫症 1
APC、73-KB欠失、ex15del
古典的なFAP1 (175100)の特徴を持つ家系において、Suら(2002)はAPC遺伝子のエクソン15全体が73kb欠失し、その結果除去されるゲノム再配列を検出した。

.0051 家族性腺腫性ポリポーシス 1
APC、5-bp欠失、NT3221
スペインのバレアレス諸島において、Gonzalezら(2005)はAPC遺伝子のコドン1061における5bpの欠失(3221_3225delACAAA)がFAP1(175100)の最も一般的な基盤であることを発見した。5家族のハプロタイプ解析は創始者効果と一致した。

.0052 重大性不明の変異
APC、IVS4、3-bp欠失
このバリアントは、Cenani-Lenz症候群（CLSS；212780）への寄与が確認されていないため、意義不明のバリアントに分類されている。

Patelら（2015）は、顕著な側弯症に加えてCLSSの典型的な特徴を有するサウジアラビアの拡大血族家系を報告した。この家系の4人の罹患者（3人の兄弟とそのいとこ）は、4肢の合指症、側弯症、および広い額、多指症、陥凹した鼻梁、突出した上顎切歯などの軽度の顔面異形を同一に有していた。身長と発育は罹患家族4人全員正常であった。本疾患は、染色体5q22.2上の1つの自己接合性区間にマッピングされた。この区間における全ゲノム配列決定により、APCにおける新規スプライシング変異、すなわちエクソン5の上流に3bpの欠失（c.423-5_423-3delAAT、NM_000038.5）が存在することが明らかになった。この変異は、罹患者全員にホモ接合で認められ、家族内で障害と完全に分離し、1000 Genomes ProjectおよびExome Sequencing Projectのデータベースや、民族的に一致した549のエクソームからは検出されなかった。RT-PCRにより、患者におけるスプライシング異常が確認され、正常な転写産物を表す2本鎖のバンドと、エクソン5が完全にスキップされ、フレームシフトと早発停止コドン（p.Arg141SerfsTer8）が導入された異常な転写産物が認められた。正常な転写産物に対応するバンドは一貫して強度が弱かったため、Patelら（2015）はリアルタイムRT-PCRによって減少を定量化し、正常な対照と比較して約80％の減少を示した。グローバル遺伝子発現プロファイリングにより、WNT（164820）／β-カテニン（CTNNB1；116806）シグナル伝達のアップレギュレーションが検出された。著者らは、LRP4（604270）の変異が、WNT/β-カテニンシグナル伝達に対するこのタンパク質の拮抗作用を否定すると予測されるのと同様に、APCの減少が、分解の障害によってβ-カテニンの利用可能性を増加させ、同様の表現型の結果をもたらすのではないかと推測している。

.0053 胃腺がんおよび胃近位部ポリープ症
apc、-195a-cおよび1-bp遅延、-125a
Worthleyら（2012）によりファミリー1として最初に記載された常染色体優性胃腺癌および胃近位ポリポーシス（GAPPS；619182）を分離するオーストラリアの5世代の大家族（ファミリー1）の罹患メンバー28人において、Liら（2016）はc.-195 A-C転位（c.-195A-C, NM_001127511）および1bp欠失（c.-125delA, NM_001127511）のヘテロ接合性を同定した。この変異は、3人の義務的保因者を含む4人の非罹患家族にも検出されたが、2,326人のオーストラリア人対照者、社内のWGS癌プロジェクトから得られた344の生殖細胞系サンプル、および1000 Genomes Projectデータベースには認められなかった。電気泳動移動度シフトアッセイ（EMSA）により、Liら（2016）はc.-195A-C変異がAGS細胞およびRKO細胞の両方でプロモーター1B領域への結合を破壊することを示した。ルシフェラーゼレポーターアッセイでは、c.-195A-Cにc.-125delAを加えたコンストラクト、あるいはc.-195A-C単独のコンストラクトは、野生型と比較して活性が有意に低下した。さらに、c.-195A-Cとc.-125delAの両方を含む構築物は、HCT116結腸直腸癌細胞株で発現低下を示した。c.-125delA変異体単独では、RKOおよびHCT116細胞においてのみ有意な活性低下を示した。典型的な胃の近位ポリポーシスを有する2人の家族が、33歳と48歳の時に、肝転移を伴う腸型胃腺癌により死亡した。罹患した家族13人から大腸内視鏡検査の結果が得られたが、いずれも大腸ポリポーシスを認めなかった；最も進行した大腸病理所見は、4回の大腸内視鏡検査で摘出された8個の単純管状腺腫であり、大腸がんの家族歴はなかった。

.0054 胃腺がんおよび胃近位ポリポーシス
APC, -191T-C
胃腺癌および胃の近位ポリポーシス（GAPPS；619182）を有する4家系（2、4、5、6）において、そのうち1家系はWorthleyら（2012）により家系2として最初に記載された米国の家系であったが、Liら（2016）はc.-191T-C転移（c.-191T-C）のヘテロ接合性を同定した。 Liら（2016）は、APCプロモーター1BのYY1結合モチーフにおけるc.-191T-C転移（c.-191T-C、NM_001127511）のヘテロ接合を同定した。この転移は4家系すべてで疾患と分離し、社内のWGSがんプロジェクトから得られた344の生殖細胞系サンプルや1000 Genomes Projectデータベースでは認められなかった。EMSAにより、Liら（2016）は、c.-191T-C変異がAGSとRKO細胞の両方でプロモーター1B領域への結合を破壊することを示した。ルシフェラーゼレポーターアッセイでは、c.-191T-Cを持つ構築物は野生型と比較して有意に活性が低下した。

Repakら（2016）は、GAPPSを持つチェコの3世代家族の父と3人の娘において、APCプロモーター1Bにおけるc.-191T-C変異体のヘテロ接合を同定した。近位胃ポリポーシスを有し、49歳で胃癌で死亡した父方の祖母のDNA解析は報告されていない。

GAPPSを有する38歳のオーストリア人女性において、Beerら（2017年）はAPCプロモーター1Bにおけるc.-191T-C変異体のヘテロ接合を同定した。彼女の父親は57歳で胃癌で死亡しており、DNAは入手できなかった。

GAPPSを有するチェコ人8家系の24人において、Foretovaら（2019年）は、APCプロモーター1Bにおけるc.-191T-C変異体のヘテロ接合性を同定した。24人の変異保因者のうち、20人は巨大な胃ポリポーシスを有していた；さらに、1人の女性保因者は58歳の時点で初期のポリポーシスを有しており、2人の女性保因者は31歳と65歳の時点で胃のポリポーシスを有しておらず、92歳の無症状の男性保因者は高齢のため胃カメラを受けなかった。

日本人のGAPPS多発2家系の罹患者において、Kanemitsuら(2021)はAPCプロモーター1Bのc.-191T-C変異体のヘテロ接合性を同定した。

.0055 胃腺がんおよび胃の近位ポリポーシス
APC, -192A-G
Worthleyら（2012）により家族3として最初に記載された、胃腺癌および胃近位ポリポーシス（GAPPS；619182）を有するカナダの家族（家族3）の罹患した兄弟姉妹2人において、Liら（2016）は、APCプロモーター1Bにおけるc.-192A-G転移（c.-192A-G、NM_001127511）のヘテロ接合性を同定した。この変異は、眼底腺ポリープが30個未満の兄弟姉妹には存在せず、社内のWGSがんプロジェクトから得られた344の生殖細胞系列サンプルにも、1000 Genomes Projectデータベースにも認められなかった。EMSAにより、Liら（2016）は、c.-192A-G変異がAGSおよびRKO細胞の両方でプロモーター1B領域への結合を破壊することを示した。ルシフェラーゼレポーターアッセイでは、c.-192A-Gを持つ構築物は野生型と比較して有意に活性が低下した。

.0056 家族性腺腫症ポリポーシス1
APC, -192A-T
フランスの同じ地域からの家族性腺腫症ポリポーシス-1（FAP1；175100）の8家族の罹患メンバーにおいて、Lagardeら（2010）は、APCプロモーター1Bにおけるg.20377206A-Tのヘテロ接合性を同定した。Liら（2016）は、より最近の命名法を用いれば、この変異はc.-192A-T（c.-192A-T、NM001127511）と命名されるだろうと述べている。彼らは、フランスの家系では眼底腺ポリープ（FGPs）が顕著であったが、すべてのプロブランドと多くの家族メンバーが、弛緩性大腸ポリポーシスのために大腸切除を受けていたことを指摘している。EMSAにより、Liら（2016）はc.-192A-T変異がAGSとRKO細胞の両方でプロモーター1B領域への結合を破壊することを示した。

.0057 家族性腺腫症ポリポーシス1
APC, -190G-A
大腸ポリポーシス（FAP1; 175100）と同様に大量の眼底腺ポリープを持つ家系の3世代にわたる5人の罹患者において、Liら（2016）は、APCプロモーター1BのYY1結合モチーフにおけるc.-190G-A転移（c.-190G-A, NM_001127511）のヘテロ接合性を同定した。この変異は罹患していない家族2人には認められなかった。EMSAにより、Liら（2016）は、c.-190G-A変異がAGSとRKO細胞の両方でプロモーター1B領域への結合を破壊することを証明した。

www.omim.org/entry/611731