ALPL

alkaline phosphatase, liver/bone/kidney
alkaline phosphomonoesterase
AP-TNAP
glycerophosphatase
HOPS
MGC161443
PPBT_HUMAN
tissue non-specific alkaline phosphatase
tissue-nonspecific ALP
TNALP
TNAP
TNSALP

ALPL遺伝子は、組織非特異的アルカリホスファターゼ（tissue-nonspecific alkaline phosphatase；TNSALP）という酵素を作る指令を出します。この酵素は、骨と歯の成長や発達に重要な役割を果たしています。さらに、肝臓や腎臓などの他の多くの組織でも活動しています。この酵素はホスファターゼとして機能し、他の分子から酸素原子とリン原子の集まり（リン酸基）を取り除きます。

TNSALPは、骨や歯の発育中にカルシウムやリンなどのミネラルが沈着する、ミネラル化というプロセスに不可欠です。ミネラル化は、強く硬い骨や噛んだり削ったりに耐える歯を形成するために必要です。

アルカリホスファターゼは、膜に結合した糖タンパク質であり、高いpH環境下で様々な一リン酸エステルを加水分解する能力を持っています（Weiss et al., 1986）。肝臓、骨、腎臓で見られるアルカリホスファターゼは、組織非特異的アルカリホスファターゼ（TNSALP）としても知られており、脂質アンカー型ホスホエタノールアミン（PEA）およびピリドキサール-5-プライム-リン酸（PLP）外ホスファターゼとして生理学的に作用します（Fedde and Whyte, 1990）。

アルカリホスファターゼの血漿レベルに影響を与える量的形質遺伝子座については、ALPQTL1（171720）を参照すると詳細がわかります。この遺伝子座は、アルカリホスファターゼの血漿中濃度に影響を及ぼす遺伝的要因を含んでいる可能性があり、個人のアルカリホスファターゼレベルの変動に寄与していると考えられています。

低ホスファターゼ症の患者では、ALPL遺伝子に約300種類の変異が同定されています。これらの変異の多くは、組織非特異的アルカリホスファターゼ（TNSALP）という酵素を構成するアミノ酸（タンパク質を構成するブロック）の一つを変化させるものです。他の変異には、ALPL遺伝子の遺伝物質を挿入したり削除したりするものや、遺伝子の命令を使用して酵素を構築する方法を変更するものがあります。

ALPL遺伝子の変異は、発育中の骨や歯のミネラル化に効果的に関与できない異常なバージョンのTNSALPを生産することにつながります。機能的なTNSALPが不足すると、通常はこの酵素によって処理される物質が体内に蓄積します。研究者たちは、低ホスファターゼ症の患者の骨や歯のミネラル化の欠陥の根底には、無機ピロリン酸という化合物の蓄積があると考えています。

TNSALPの活性をほとんど完全に失わせるALPLの変異は、通常より重症の低ホスファターゼ症を引き起こします。一方、TNSALPの活性を低下させるが完全には失わせない他の変異は、比較的軽度の低ホスファターゼ症の原因となることが多いです。

クローニングと発現に関する研究の歴史は、ヒトアルカリホスファターゼ（ALP）の異なる型の発見とその遺伝的特性の理解への道を開きました。

1970年代から1980年代にかけて、Goldsteinらはヒトアルカリホスファターゼ（EC 3.1.3.1）には少なくとも3つの異なる型が存在することを示しました。これらは、腸（ALPI; 171740）、胎盤（ALPP; 171800）、および肝臓/骨/腎臓（ALPL）型です。彼らの研究は、定量的阻害と耐熱性の研究に基づいており、これによりこれらの異なる型が存在するという確かな証拠が提供されました。一方で、Harrisらは1974年に電気泳動を用いた研究で、これらの型における遺伝的変異を特定できませんでした。

1986年には、Weissらがヒト骨肉腫細胞株から肝臓/骨/腎臓アルカリホスファターゼのcDNAをクローニングしました。彼らが同定したALPLタンパク質は、524アミノ酸から構成され、17アミノ酸のシグナルペプチドを含んでいます。予想される分子量は57.2kDであり、このタンパク質は胎盤アルカリホスファターゼと52％の配列同一性を持っていることが判明しました。

このように、これらの研究はアルカリホスファターゼの異なる型の存在と特性を明らかにし、それぞれの遺伝的および機能的特性を理解するための基盤を築いたのです。

WeissらとMatsuuraらによるALPL遺伝子の構造に関する研究は、分子遺伝学の分野における重要な進展を示しています。

1988年、WeissらはALPL遺伝子がハプロイドゲノム中に単一のコピーで存在し、50kb以上にわたって分布する12個のエクソンを含んでいることを発見しました。この発見は、この遺伝子の複雑性とそれがエンコードするタンパク質の多様性を示唆しています。

また、Weissらは骨型ALPL cDNAを用いてALPL遺伝子を単離しました。この研究により、遺伝子の全体的な構造とそのエクソンの配置についての重要な情報が明らかになりました。

1990年には、Matsuuraらがさらなる重要な発見をしました。彼らは、肝臓型ALPL mRNAがエクソン2の約3.4kb上流にもう一つのリーダーエクソンを持つことを発見しました。これは、骨型ALPL cDNAを用いて単離された遺伝子と比較しての結果であり、ALPL遺伝子のalternative splicing（代替スプライシング）が起こる可能性を示唆しています。

このように、WeissらとMatsuuraらの研究は、ALPL遺伝子の構造的および機能的な側面を明らかにし、この遺伝子が異なる型のアルカリホスファターゼをエンコードする方法についての理解を深めました。この知識は、後の研究者たちがALPL遺伝子の機能とその関連する疾患の理解を進めるための基盤となりました。

Swallowらによる研究で、ヒトとネズミの体細胞ハイブリッドを用いて、肝臓／骨／腎臓アルカリホスファターゼの遺伝子がヒトの1番染色体に位置していることがマッピングされました。マウスの相同遺伝子Akp2は4番染色体にあり、これに基づき、ヒトのALPL遺伝子もPGM1とPGDの遺伝子の間に位置する可能性が示唆されています。

次に、Ardingerらによる研究では、ALPL遺伝子のDNA多型を用いて、この遺伝子がRh血液型遺伝子と連鎖していることが発見されました。多点解析では、Rh、ALPL、GLUT、PGM1の遺伝子が特定の順序で並んでいることが示され、男性と女性で組換え率が異なることが観察されました。

最後に、WeissらとSmithらの研究では、Rh遺伝子との連鎖を通じて、ALPL遺伝子が1p36.1-p34に位置することが確定されました。さらに、Rh遺伝子との連鎖関係とα-L-フコシダーゼ(FUCA1)遺伝子との連鎖関係がlodスコアを用いて評価されています。

アルカリホスファターゼには腸、胎盤、胎盤様、および肝臓／骨／腎臓（組織非特異的）の、少なくとも4つの異なるが関連する形があります。最初の3つは第2染色体に位置し、組織非特異的型は第1染色体にあります。この遺伝子の産物は膜結合型糖鎖酵素で、特定の組織では発現しないため、組織非特異的型酵素と呼ばれます。選択的スプライシングの結果、複数の転写産物のバリアントが生じることがあり、そのうちの少なくとも1つは、成熟酵素を生成するためにタンパク質分解的にプロセシングされるプレプロタンパク質をコードします。この酵素は骨ミネラル化に関与している可能性があります。

ALPL遺伝子の変異は、高カルシウム血症と骨格欠損を特徴とする低ホスファターゼ症に関連しています。アルカリホスファターゼは、カルシウムイオン結合活性、ホスファターゼ活性、ピロホスファターゼ活性を有し、カルシウムイオンのホメオスタシスやビタミンDに対する応答に関与しています。また、細胞膜で活性を示し、成人低ホスファターゼ症、小児低ホスファターゼ症、低ホスファターゼ症、乳児低ホスファターゼ症に関与しています。さらに、動脈硬化症、家族性複合高脂血症、脂肪肝疾患、in situ癌のバイオマーカーとしての役割も示唆されています。

FeddeとWhyte（1990）による研究では、皮膚線維芽細胞におけるアルカリホスファターゼが、ALPL（組織非特異的型）であること、そしてこの酵素がミリモル濃度の推定天然基質であるホスホエタノールアミン（PEA）とピリドキサール-5-プライム-リン酸（PLP）に対して活性を持つことを示しました。低ホスファターゼ症（241500）の患者の線維芽細胞では、これらの活性が欠損していることも明らかにされました。さらに、彼らは正常な線維芽細胞のALPが細胞膜の外側に結合しているという証拠を提示しました。

これは、この酵素が生理的には脂質に固定されたPEAとPLPのエクトホスファターゼ（細胞膜の外側で活動するホスファターゼ）として機能することを意味します。この発見は、ALPL遺伝子の機能と低ホスファターゼ症の理解に重要な貢献をしており、特に細胞膜に関連する酵素の活動や、細胞外環境における物質の代謝に関する洞察を提供しています。低ホスファターゼ症の患者におけるこれらの活性の欠損は、病態の発生機序を理解するための重要な手がかりを提供します。

分子遺伝学における低フォスファターゼ症の研究は、様々な国で行われた複数の研究によって進展してきました。以下は、これらの重要な研究の要約です。

Weissら（1988）の研究：
生後3ヵ月で死亡した低フォスファターゼ症の男性乳児において、ALPL遺伝子のA162T変異のホモ接合性を同定。
機能研究により、この変異が活性型酵素の発現を消失させることが示された。

Henthornら（1992）の研究：
重症の低ホスファターゼ症患者4人の線維芽細胞を用い、ALPL遺伝子の8つの異なる変異の複合ヘテロ接合を同定。

HenthornとWhyte（1992）の研究：
低ホスファターゼ症に見られるALPL遺伝子の9つのミスセンス変異を検討。
これらの変異が進化的に保存されたアミノ酸に影響を与えることを示した。

Mornetら（1998）の研究：
ヨーロッパの13家系での低ホスファターゼ症の遺伝子変異を特徴付け、18の異なる突然変異を発見。

Zurutuzaら（1999）の研究：
ヨーロッパの23人の患者で見つかった32のALPL遺伝子変異の分類を提案。中程度の変異と重度のミスセンス変異の違いを明らかにした。

Mornet（1999, 2000）の研究：
成人低ホスファターゼ症の2つの大家族を研究。優性および劣性遺伝型の存在を示示した。

Lia-Baldiniら（2001）の研究：
ALPL遺伝子変異の詳細な解析を行い、8つの点突然変異を同定。
変異のドミナントネガティブ効果の可能性を評価し、重篤な低ホスファターゼ症と軽症型の関連を検討。

Litmanovitzら（2002）の研究：
致死的な周産期低ホスファターゼ症の患者において、ピリドキシンに反応する痙攣と関連する2つの変異を同定。

Herasseら（2002, 2003）の研究：
白人に多いglu174-to-lys(E174K)変異と、歯限局低リンパ腫症の患者3例に関する報告。

これらの研究は、低ホスファターゼ症の遺伝的多様性と表現型の不均一性に関する重要な情報を提供しています。特に、症状の重症度が遺伝子変異の種類によって異なる可能性があること、優性および劣性の遺伝型が存在すること、そして特定の変異が特定の人口集団においてより一般的である可能性があることが示されています。これらの知見は、低ホスファターゼ症の診断、治療、および遺伝カウンセリングにおいて重要な意味を持ちます。

Waymireらの1995年の研究は、ALPL遺伝子の機能とその欠損が生体に及ぼす影響を理解する上で非常に重要です。

彼らは、胚性幹細胞における相同組換えを利用してALPL遺伝子のヌル変異マウス（組織非特異的アルカリホスファターゼ欠損マウス）を作製しました。このモデル動物を用いて、彼らはいくつかの重要な発見をしました。

ALPL欠損マウスは通常の骨格発達を示したが、ホモ接合変異マウスは生後約2週間で発作を起こし、その後致命的となることが観察されました。
この変異体は血清PLPレベルの上昇によって特徴づけられるPLPの代謝不全を持ち、これがγ-アミノ酪酸（GABA）レベルの低下を引き起こしたと考えられます。
発作表現型はピリドキサールおよび半固形食の投与によって救済されました。
約3週齢のTNAP突然変異マウスにおいて体色差と切歯の奇形が観察され、切歯の発生にTNAPが関与している可能性が示唆されました。
生後25日から60日の間に、ピリドキサール注射に反応し、高脂肪固形食を与えた変異体動物は麻痺の徴候を示し始めました。
ピリドキサールの補給を中止すると、72時間以内にすべての変異体が発作で死亡した。
この研究は、ヒトの低ホスファターゼ症の症例との類似性を示しています。Whyteら(1988)の研究では、重症の新生児低リン血症の乳児において、血漿中のピリドキサールレベルが検出されず、ピリドキシンを投与された場合、本質的に同じ経過が観察されました。

このマウスモデルは、低ホスファターゼ症の症例においてピリドキサールをピリドキシンに代え、高脂肪食を投与することで、TNAPアイソザイムの機能喪失を少なくとも部分的に補う可能性を示唆しています。しかし、ピリドキサールの大量投与が引き起こす麻痺のリスクも指摘されており、このような治療は慎重なモニタリングが必要です。

この研究は、アルカリホスファターゼの欠損による代謝異常とその神経学的・骨格学的影響を理解する上で貴重な情報を提供しました。また、特定の遺伝的背景を持つマウスでのピリドキサール投与の有効性に関する洞察も与えています。

アレリック変異体（23の選択例）： Clinvarはこちら

.0001 小児低フォスファターゼ血症
ALPL, ALA162THR
Weissら(1988)は、2番目のいとこの両親から生まれ、生後3ヶ月で死亡した低フォスファターゼパ腫症の男性乳児(241500)において、ALPL遺伝子のエクソン6における711G-A転移のホモ接合性を同定し、ala162からthrへの置換(A162T)をもたらした。この変異を部位特異的突然変異誘発法によって正常なcDNAに導入すると、活性型酵素の発現が消失した。両親および臨床的に罹患していない他の親族はA162Tのヘテロ接合体であり，この変異は正常範囲を下回る肝臓／骨／腎臓アルカリホスファターゼ活性のレベルと共凝集していた。

.0002 小児低フォスファターゼ血症
ALPL、ARG54CYS
生後6ヶ月で死亡した低フォスファターゼパ腫症（241500）の5ヶ月齢の男児の線維芽細胞において、Henthornら（1992）は、ALPL遺伝子の2つの突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン4の387C-T転移はarg54-to-cys（R54C）置換をもたらし、エクソン9の1057A-C転位はasp277-to-ala（D277A）置換をもたらす（171760.0003）。

.0003 小児低フォスファターゼ血症
小児低フォスファターゼ血症（含む
低フォスファターゼ血症、成人、含む
ALPL、ASP277ARA
Henthornら(1992)による小児低フォスファターゼ血症患者(241500)に複合ヘテロ接合体でみられたALPL遺伝子のasp277-to-ala(D277A)変異については、171760.0002を参照。
Henthornら(1992)は、軽症の小児型低フォスファターゼパチア症の2人の兄弟姉妹と成人低フォスファターゼパチア症(146300)の65歳の女性において、ALPL遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：D277A変異と747G-A転移で、glu174-to-lys(E174K)置換が生じる(171760.0008)。

.0004 小児低ホスファターゼ症
ALPL, ARG54PRO
出生後3時間で死亡した低フォスファターゼパ腫症の女児（241500）の線維芽細胞において、Henthornら（1992）はALPL遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン4の388G-C転位はarg54-to-pro（R54P）置換をもたらし、エクソン6の796A-C転位はgln190-to-pro（Q190P）置換をもたらす（171760.0005）。

.0005 小児低フォスファターゼ血症
ALPL, Gln190pro
Henthornら(1992)による小児低フォスファターゼパ腫症(241500)患者に複合ヘテロ接合体で認められたALPL遺伝子のgln190-to-pro(Q190P)変異については、171760.0004を参照。

.0006 小児低フォスファターゼ血症
ALPL、ALA16VAL
低ホスファターゼ症患者(241500)のMW10と名付けられた細胞株において、Henthornら(1992)はala16-to-val変異(A16V)とtyr419-to-his変異(Y419H; 171760.0007)の複合ヘテロ接合を発見した。

0.0007 小児低フォスファターゼ血症
ALPL, tyr419his
Henthornら(1992)が小児低フォスファターゼパ腫症(241500)患者に複合ヘテロ接合体で発見したALPL遺伝子のtyr419-to-his(Y419H)変異については、171760.0006を参照。

.0008 小児低フォスファターゼ血症
小児低フォスファターゼ血症（含む
成人低フォスファターゼ血症
ALPL, GLU174LYS
生後2ヵ月で重症の低フォスファターゼパチア症（241500）を呈し、生後8ヵ月で死亡した女児の線維芽細胞において、Henthornら（1992）はALPL遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン6の747G-A転移によるglu174-to-lys（E174K）置換と、エクソン10の1309A-T転移によるasp361-to-val（D361V）置換である（171760.0009）。
Henthornら(1992)による小児(241510)または成人(146300)の低ホスファターゼ症患者におけるALPL遺伝子の複合ヘテロ接合状態で見つかったasp378-to-val(D378V)変異については、171760.0003を参照。
Herasseら(2002)は、E174Kを持つ患者と罹患していない血縁者における3つの遺伝子内多型を調べることにより、E174K変異がユニークな起源を持つのか、あるいはde novo変異から生じた複数の起源を持つのかを調査した。すべてのE174K変異が共通の祖先ハプロタイプ上に認められたことから、著者らは、創始者変異が北西ヨーロッパの単一染色体上で発生し、ヒトの移動によって広がったことを示唆した。

0.0009 小児低ホスファターゼ症
成人低フォスファターゼ血症（含む
ALPL、ASP378VAL
Whyteら（2007）は、ASP361VALの呼称がASP378VALに変更されたと述べている。

Henthornら(1992)が小児低フォスファターゼ血症患者(241500)に複合ヘテロ接合状態で認めたALPL遺伝子のasp378-to-val(D378V)変異については、171760.0008を参照。

Mooreら(1999)は、常染色体優性遺伝と思われる軽度の低ホスファターゼ症の家系について記述しており、その家系では超音波検査で重度の長管骨の反りを伴う罹患胎児が検出された。周産期および乳児期の低ホスファターゼ症に典型的な進行性の悪化とは対照的に、これらの骨格欠損は乳児期および幼児期に自然に改善した。この家族には低ホスファターゼ症の生化学的証拠があり、Mooreら（1999）は罹患者全員のALPL遺伝子にD378V変異を同定した。

Whyteら（2007）は、テリパラチドによる治療に成功した成人低ホスファターゼ症（146300）の中年女性において、D378V変異のヘテロ接合を同定した。

.0010 小児低フォスファターゼ血症
ALPL, GLY317ASP
Mennoniteの周産期の致死型低ホスファターゼ症(241500)の個体において、Greenbergら(1993)はALPL遺伝子のエクソン10の1177位で、極性のグリシンが酸性のアスパラギン酸に変化する(gly317-to-asp、またはG317D)ホモ対立遺伝子G-to-A転移を証明した。メノナイトの母親と非メノナイトの父親を持つ若年型低ホスファターゼ症の患者は、母親遺伝のG317D対立遺伝子と父親遺伝のglu174-to-lys（E174K; 171760.0008）対立遺伝子のヘテロ対立遺伝子であることが判明した。著者らは、他の晩発性低ホスファターゼ症患者においても同じ2つの変異が遺伝的複合体として存在することを報告している。

.0011 幼児低ホスファターゼ症
ALPL, PH310LEU
低ホスファターゼ症（241500）の新生児の線維芽細胞において、Ozonoら（1996）はALPL遺伝子の2つの突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：1155T-C転移はphe3101-to-leu（F3101L）置換をもたらし、1542G-A転移はgly439-to-arg（G439R）置換をもたらす（171760.0019）。F3101L変異体はALPL活性が正常の65％であったが、G439R変異体は活性がなかった。各親はいずれかの変異をヘテロ接合体であった。

.0012 幼児性低フォスファターゼ血症
ALPL, 1-bp 欠失, 1735t
日本人小児低フォスファターゼ血症患者(241500)において、Orimoら(1994)はALPL遺伝子の2つの突然変異の複合ヘテロ接合を同定した。1つの変異は母親から受け継いだもので、エクソン12における1bpの欠失であった（1735delT）。この欠失はコドン503（leu）の下流でフレームシフトを引き起こし、508にある正常な終止コドンが消失した。変異体DNAではコドン588に新たなフレーム内終止コドンが出現したので、結果として得られるタンパク質はアミノ酸が80個追加されると予測された。もう一つの突然変異は父親から受け継いだもので、エクソン9の1068G-A転移であり、glu281からlys（E281K）への置換をもたらした。

Goseki-Soneら（1998）はCOS-1細胞で変異型1735delT ALPL cDNAの発現を研究した。彼らは、変異型遺伝子から翻訳されたタンパク質はALPL活性が検出されず、その分子サイズは野生型タンパク質より大きいことを発見した。1735delT変異を導入した細胞の変異タンパク質を免疫蛍光法で検出したところ、細胞表面では微弱なシグナルしか示さなかったが、透過処理後に細胞内で強い蛍光を示した。

0013 小児低フォスファターゼ血症
ALPL, ARG119HS
Zurutuzaら（1999）は低ホスファターゼ症を致死型と非致死型に分類した。彼らは23人のヨーロッパ人患者（17人が致死性低フォスファターゼパ腫症（241500参照）、6人が非致死性低フォスファターゼパ腫症（241510参照））に見られた32のALPL突然変異を研究した。彼らは、トランスフェクション試験でin vitroで有意な酵素活性が残存することが示された6つの変異を同定した。彼らの研究で最も年長の11歳の患者は、arg119→his（R119H）とgly145→val（G145V; 171760.0014）の複合ヘテロ接合体であった。前者は明らかに「中等度」の対立遺伝子であり、後者は「重度」の対立遺伝子であった。

0.0014 小児低ホスファターゼ症
ALPL、Gly145VAL
Zurutuzaら(1999)による小児期発症低フォスファターゼパ腫症患者(241510)に複合ヘテロ接合状態でみられたALPL遺伝子のgly145-to-val(G145V)変異については、171760.0013を参照。

.0015 小児低フォスファターゼ血症
成人低フォスファターゼ血症（含む
歯性低フォスファターゼ血症、含まれる
ALPL、ALA99THR
小児（241510例）と成人（146300例）に常染色体優性低フォスファターゼパ腫症を分離する4世代にわたるテキサス家系の罹患者13例において、Huら（2000年）はALPL遺伝子のala99-thr（A99T）置換のヘテロ接合性を同定した。この変異は尿中ホスホエタノールアミン(PEA)値の上昇を認めた臨床的に罹患していない1人にも認められた。Lia-Baldiniら(2001)はA99T変異の機能研究を行い、中等度の優性陰性効果を観察した。テキサス家系の兄弟姉妹の双子のプロバンドにおいて、非翻訳エクソン1とイントロン/エクソンの境界を含む遺伝子の完全な配列決定を行ったところ、A99T置換をもたらすALPL遺伝子のエクソン5におけるヘテロ接合性の346G-A転移以外の変異は認められなかった。
Herasseら(2003)は、2歳の男性とその母親においてヘテロ接合状態でA99T変異を同定した。前者には歯科症状のみと低血清アルカリホスファターゼがみられ、後者には歯牙低ホスファターゼ症(146300)はなかったが、異常な数の齲蝕があり、歯の根管治療を何度も受けていた。

.0016 周産期致死性低ホスファターゼ症
ALPL, IVS6DS, G-A, +1
Sergiら(2001)は、頸椎アーチの非対称性を含む全身の骨塩量化欠損のX線学的および病理学的変化に基づいて、周産期致死性低フォスファターゼ化症(241500参照)と死後診断した。両親は非血族であった。胎児は複合ヘテロ接合体であることが判明した：ALPL遺伝子のイントロン6の最初のヌクレオチドがGからAに変化しており、もう一方の染色体はエクソン11にasn400からserへのミスセンス変異（N400S; 171760.0017）を有していた。前者は母親由来、後者は父親由来であった。妊娠10週で絨毛膜絨毛採取を行い、その後の妊娠でDNAベースの出生前検査を行ったところ、変異は認められず、健康な児が正期産で出生した。

.0017 周産期致死性低ホスファターゼ症
ALPL, ASN400SER
Sergiら(2001)による周産期致死性低ホスファターゼ症(241500参照)の胎児に複合ヘテロ接合状態で認められたALPL遺伝子のasn400-to-ser(N400S)変異については、171760.0016を参照。

.0018 歯性低フォスファターゼ血症
ALPL、PRO91LEU
Herasseら(2003)は、ダウン症(190685)と歯牙低フォスファターゼ血症(146300)を持つ9歳の少年とその39歳の母親において、ALPL遺伝子の323C-T転移のヘテロ接合性を同定し、pro91からleu(P91L)への変化をもたらした。この男児は2歳から切歯を中心に7本の乳歯を失っており、血清アルカリフォスファターゼが低値であった。母親は永久歯を失っており、アルカリフォスファターゼが低値であったことから、この所見はダウン症に起因するものではないことが示された。

.0019 幼児低ホスファターゼ症
alpl, gly439arg
Ozonoら(1996)による小児低フォスファターゼ血症(241500)患者に複合ヘテロ接合体で認められたALPL遺伝子のgly439-to-arg(G439R)変異については、171760.0011を参照。

.0020 小児低フォスファターゼ血症
ALPL、GLU281LYS
Orimoら(1994)による小児低フォスファターゼパ腫症(241500)の患者に複合ヘテロ接合体で認められたALPL遺伝子のglu281-to-lys(E281K)変異については、171760.0012を参照。

.0021 小児低フォスファターゼ血症
歯状低フォスファターゼ血症、含む
ALPL, GRI232VAL
小児低ホスファターゼ症(241510)を示唆する表現型を持つ15ヶ月の女児において、Lia-Baldiniら(2001)は、ALPL遺伝子のエクソン7における746G-Tのヘテロ接合性を同定した。この変異は父親から受け継いだもので、父親はフッ素入りの水で育てられたにもかかわらず、3歳代でむし歯を再発した。
Lia-Baldiniら（2008年）は、ALPL遺伝子のG232V変異の機能解析を行い、変異型タンパク質が野生型タンパク質の一部を細胞内に隔離し、膜への到達を妨げていることを示した。これらの結果から、低ホスファターゼ症における優性の新たなメカニズムが示唆された。すなわち、変異したホモ二量体やヘテロ二量体が細胞内に隔離され、野生型のホモ二量体（全二量体の約25％）のみが細胞内で生理的役割を果たすことができる。

.0022 幼児低ホスファターゼ症
小児低ホスファターゼ症（含む
ALPL, ALA176THR
Stevensonら（2008）は、妊娠18週目に超音波検査によって子宮内で発見された長管骨の変形として現れる低ホスファターゼ症（241500）の出生前症状を有する男児について記述しており、この男児は出生前と出生後に自然に改善した。彼はALPL遺伝子のミスセンス変異の複合ヘテロ接合体であり、1つはエクソン6（526G-A, ala176 to thr, A176T）、もう1つはエクソン8（814C-T, arg272 to cys, R272C）であった。同じ変異を持つ兄は小児低ホスファターゼ症であった（241510）。20週時の超音波検査は正常であったと報告され、生後19ヵ月時に早発性歯牙欠損のため初めて評価された。妊娠18週目に、右上腕骨、橈骨、尺骨の中軸の急激な傾斜を認めた。すべての主要な長骨は、主観的には直径がやや細く、骨化が不十分であった。出生時、右腕の反り腰があり、反り腰の頂点付近の皮膚にくぼみが見られたが、それ以外の身体所見には異常はなかった。出生時と生後6ヵ月時のX線写真で、右上腕骨、橈骨、尺骨に癒合骨折と治癒骨折の証拠が認められた。生後17ヵ月で歯の早期喪失が評価され、その時点で右上腕の反りが認められた。本症例の女性双生児は、どちらの変異も有しておらず、臨床的に影響はなかった。それぞれの両親はどちらかの突然変異をヘテロ接合体で有していた。

0.0023 幼児低ホスファターゼ症
小児低フォスファターゼ血症
ALPL, ARG272CYS
Stevensonら（2008）による小児低フォスファターゼ血症（241500）と小児低フォスファターゼ血症（241510）の兄弟で複合ヘテロ接合状態で認められたALPL遺伝子のarg272-to-cys（R272C）変異については、171760.0022を参照のこと。

www.omim.org/entry/171760