承認済シンボル：AIRE
遺伝子名：autoimmune regulator
参照：
HGNC: 360
AllianceGenome : HGNC : 360
NCBI：326
遺伝子OMIM番号607358
Ensembl :ENSG00000160224
UCSC : uc002zei.4
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：PHD finger proteins
遺伝子座: 21q22.3
遺伝子の別名
AIRE_HUMAN
APECED
APS1
APSI
Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy protein
PGA1
概要
健康を維持するためには、免疫系の細胞が、身体の正常な組織を保護しながら、細菌、真菌、ウイルスなどの潜在的な侵入者を識別し、排除する能力が必要です。自己免疫制御因子タンパク質は、T細胞が自分の体内のタンパク質と外敵のタンパク質を区別するのを助けることで、このプロセスで重要な役割を果たしています。
このシステムが適切に機能しない場合、免疫系は自分の体のタンパク質と外部の侵入者を区別する能力を失い、結果として体の組織や臓器を攻撃するようになります。これは自己免疫反応と呼ばれ、様々な自己免疫疾患の原因となります。胸腺においては、自己免疫制御タンパク質が、自己免疫障害を引き起こす可能性のあるT細胞を破壊する役割を果たします。
遺伝子と関係のある疾患
自己免疫性多内分泌腺症候群1型、骨幹端異形成症を伴う/伴わない 240300 AD，AR 3
AIRE遺伝子と不妊の関係
特にAire欠損マウスでは、卵巣自己免疫が加齢と共に顕著になり、卵巣予備能が枯渇する前に不妊が明らかになることが示されています。これは、若いAire欠損雌において着床前後の胚消失が起こることが関連している可能性があります。不妊の原因としては、生殖管や胚に対する自己抗体の生成が考えられますが、ほとんどの動物では一生の後半になるまで自己抗体の生成が見られなかったため、卵巣不全のAireノックアウトマウスの不妊は質の悪い胚、雌の生殖管や胚に対する免疫標的、または母体における子宮脱落膜の分化不全に起因する可能性があります。
遺伝子の発現とクローニング
また、Wangら（1999年）はヒトAIRE遺伝子のcDNA配列に基づいたプライマーとネステッドPCRを用いて、推定552アミノ酸タンパク質をコードするマウスのホモログをクローニングしました。このマウスタンパク質はヒトAIREと71%の配列同一性を持ち、同じく2つのPHD型ジンクフィンガーモチーフを持っています。
遺伝子の構造
マッピング
遺伝子の機能
この遺伝子は、核小体を形成し、転写コアクチベーターCREB結合タンパク質と相互作用する転写制御因子をコードします。コードされるタンパク質は、自己抗原の発現および胸腺における自己反応性T細胞の負の選択を制御することにより、免疫系において重要な役割を果たしています。AIRE遺伝子の変異は、カンジダ症と外胚葉ジストロフィーを伴う自己免疫性多内分泌症（APECED）と呼ばれる、まれな常染色体劣性の全身性自己免疫疾患を引き起こす可能性があります。
AIRE遺伝子の機能に関する複数の研究を要約した主なポイントは次の通りです。
AIREタンパク質の核局在: Bjorsesら（1999）とRinderleら（1999）の研究により、AIREタンパク質が細胞核内に局在し、特定の核内構造に存在することが確認されました。
AIREの転写活性化機能: Bjorsesら（2000）は、AIREが強力な転写活性化因子として機能し、その変異が転写活性化機能を失わせることを見いだしました。
AIREのE3ユビキチンリガーゼ活性: Uchidaら（2004）は、AIREのPHD1ドメインがE3ユビキチンリガーゼ活性を持ち、その活性が特定のミスセンス変異によって失われることを発見しました。
AIRE発現の減少と免疫不全: Cavadiniら（2005）は、特定の免疫不全症の患者においてAIREの発現が減少していることを報告しました。
AIREの自己抗原発現制御機能: Giraudら（2007）とAbramsonら（2010）の研究により、AIREが自己抗原の発現を制御し、自己寛容に関与していることが示されました。
AIREの免疫寛容への関与: Gardnerら（2008）は、AIREが免疫寛容の強化に役立つ可能性があることを提案しました。
AIREと自己免疫の関連: Gimenez-Barconsら（2014）は、AIREの発現低下がダウン症候群患者における自己免疫疾患のリスク増加と関連していることを示しました。
性別とAIRE発現の関連: Draginら（2016）は、女性におけるAIRE発現のエストロゲン依存的低下が自己免疫疾患のリスクを高める可能性があることを発見しました。
AIREと末梢組織抗原の関連: Millerら（2018）は、AIREが末梢組織特異的T細胞の発生に関与することを示唆しました。
これらの研究は、AIRE遺伝子が転写制御、自己寛容、免疫系の発達において重要な役割を果たすことを示しています。
分子遺伝学
Nagamineら (1997) – スイスとフィンランドのAPECED患者において、AIRE遺伝子に2つの変異（R257XとK83E）を発見。フィンランドのAPECED患者の大部分にR257X変異が見られた。
Pearceら (1998) – 英国のAPECED患者12家族を調査し、964del13という13bpの欠失が主要な変異であることを発見。この変異は創始者効果を示している。
Heinoら (1999) – 北米のAPECED患者16人において、2つの共通変異（R257Xと1094del13）および7つの新規変異を発見。
Wangら (1998) – 米国のAPECED患者16人において、4種類の異なる変異を特定。
Bjorsesら (2000) – 112人のAPECED患者の突然変異を分析し、16の異なるAIRE遺伝子の突然変異を明らかにした。
Heinoら (2001) – 200人以上のAPECED患者の変異解析結果を要約し、合計42の異なる変異を同定。
Cihakovaら (2001) – 東欧・中欧およびエジプト出身のAPECED患者27人に対する変異解析で、8つの変異（うち4つは新規）を発見。
Meloniら (2002) – 南イタリアのAPECED患者11人において、主にミスセンス変異を含む複数の新規変異を特定。
Ramseyら (2002) – AIRE遺伝子の欠失変異体を研究し、その機能に関する重要な情報を提供。
Harrisら (2003) – APECED患者2例におけるエクソン8に13bpの欠失を含む特定の変異を報告。
Eggermannら (2007) – 特発性副甲状腺機能低下症の患者を追跡し、AIRE遺伝子の一般的な変異を特定。
Faiyaz-Ul-Haqueら (2009) – アラブ血族からのAPS1患者18人に関する研究で、再発性および新規変異を同定。
Zaidiら (2009) – インド人APS1患者9人において、既知の変異と新規変異を特定。
Liら (2017) – 副甲状腺機能低下症の兄弟姉妹において、AIRE遺伝子の再発性13bp欠失とスプライシング変異の複合ヘテロ接合を特定。
これらの研究は、APECEDの原因となるAIRE遺伝子の様々な変異を明らかにし、疾患の理解を深める上で重要な貢献をしています。
動物モデル
Ramseyら（2002年）によるAIRE遺伝子のノックアウトマウスは、多臓器リンパ球浸潤、自己抗体、不妊などの自己免疫特徴を示しました。末梢T細胞のTCR-V-βレパートリーが変化し、免疫反応が増強されました。
Andersonら（2002年）の研究では、Aire欠損マウスが胸腺T細胞寛容誘導の欠陥により自己免疫攻撃を受けることが示されました。胸腺髄質上皮細胞における多数の遺伝子の異所性発現が減少しました。
Listonら（2003年）は、Aire変異トランスジェニックマウスにおいて、胸腺での臓器特異的細胞の削除が失敗することを発見しました。
Chinら（2003年）は、LtaやLtbrの欠損マウスでAireの発現が減少し、特定の臓器へのリンパ球浸潤が増加することを報告しました。
Grayら（2007年）は、自然免疫系の刺激がAire -/-マウスで自己免疫を引き起こすことを発見しました。
Suら（2008年）は、G228W変異を持つノックインマウスが自己免疫を発症することを示しました。
Goldfarbら（2021年）は、AIRE遺伝子の優性および劣性突然変異を再現するマウスモデルを開発し、これらの変異がAIRE機能に与える影響を調査しました。
これらの研究は、AIRE遺伝子の機能不全が自己免疫疾患の発症にどのように寄与するかについて重要な洞察を提供しています。
アレリックバリアント
.0001 自己免疫性多内分泌症候群I型
AIR, ARG257TER
Nagamineら(1997)とFinnish-German APECED Consortium (1997)はAIRE遺伝子のCからTへの転移を同定し、arg257からterへの置換(R257X)をもたらした。これはフィンランドのAPECED (APS1; 240300)患者における優勢な変異であり、Nagamineら(1997)が調査した12対立遺伝子のうち10を占めていた。コンソーシアムは、この変異がフィンランドの疾患対立遺伝子の82％を占め、すべてが同じハプロタイプ上に生じたと述べている。CからTへの転移はエクソン6のヌクレオチド889に関与していた。同じ変異が、異なるハプロタイプを持つイタリア人（ヘテロ接合体）とドイツ人（ホモ接合体）の患者にも認められた。
米国のAPS1患者16人のうち5人で、Wangら（1998年）はAIRE遺伝子のエクソン6にR257X変異を発見した。
APECEDの表現型の複雑さを理解するために、Halonenら(2002)は一連のAPECED患者のAIREとHLAクラスIIの遺伝子型を調査した。表現型とAIRE遺伝子型との唯一の関連は、最も一般的な変異であるarg257からterへの変異を有する患者では、他の変異を有する患者よりもカンジダ症の有病率が高いことであった。著者らは、AIREの変異はAPECEDの表現型にはほとんど影響しないが、以前の報告とは対照的に、HLAクラスIIは重要な決定因子であると結論した。
Stolarskiら（2006年）は、血縁関係のないポーランドのAPECED患者14人の中で、R257X変異が最も一般的であることを発見した。この変異は8473C-T転移によるものであった。
以前にBrodehlら（1967）によって孤立性高シスチン尿症と診断され（220100を参照）、その後APS1であることが判明した患者において、Eggermannら（2007）は共通変異R257Xと964del13の複合ヘテロ接合を同定した（607358.0003）。2人の兄姉が低カルシウム血症性テタニーで死亡していた。
敗血症で死亡したAPS1の23歳のインド人男性において、Zaidiら(2009)はAIRE遺伝子のR257X変異のホモ接合性を同定した。この患者では、APS1の主徴に加えて、エナメル質低形成、陥入爪、胆石、シッカ症候群、原発性甲状腺機能低下症、慢性副鼻腔炎および中耳炎、鼻ポリープ、脾機能低下症がみられた。
.0002 自己免疫性多内分泌症候群I型
AIRE, LYS83GLU
Nagamineら（1997）は、AIRE遺伝子のR257X変異（607358.0001）のヘテロ接合体であるフィンランドのAPECED（APS1; 240300）患者2人を同定した。2番目の変異は、エクソン2のアミノ酸位置83（K83E）のリジンコドン（AAG）からグルタミン酸コドン（GAG）への置換をもたらすミスセンス置換であった。
.0003 自己免疫性多内分泌症候群I型
自己免疫性多内分泌症候群、I型、可逆性骨幹形成不全を伴う、以下を含む
Aire、13-bp欠失、NT1094
Heinoら（1999）は、APS1（240300）の北米の16症例の研究で、1094-1106del変異が32対立遺伝子のうち17を占めることを発見した。13塩基の欠失は北イタリアの対立遺伝子18個中5個を占めた(Finnish-German APECED Consortium, 1997)。この変異はPearceら(1998)が964del13、Heinoら(2001)が967-979del13と命名したものと同じである。
Wangら(1998)はAPS1患者16人のうち9人で、AIRE遺伝子のエクソン8に13bpの欠失(1094-1106del)を発見した。
染色体21q22.3にあるAIRE遺伝子のエクソン8のヌクレオチド964の13-bp欠失（964del13）は、英国のAPECEDの被験者の突然変異対立遺伝子の70％以上を占めている。Nithiyananthanら(2000)は、この変異は英国でより一般的な自己免疫性内分泌異常症の感受性遺伝子座ではないと結論している。
Brodehlら(1967)によって以前に孤立性高シスチン尿症(220100参照)と診断され、その後自己免疫性多発性内分泌病I型であることが判明した患者において、Eggermannら(2007)は一般的な変異R257X(607358.0001)と964del13の複合ヘテロ接合を同定した。2人の兄姉は低カルシウム血症性テタニーで死亡していた。
Wolffら(2007)は、この変異がノルウェーのAPS1患者に最も多く、48対立遺伝子のうち23に存在することを見いだした。
Harrisら(2003)は、APECEDに加え、進行性の骨格変形を有する血縁関係のない2人の子供について報告している。両者とも964del13変異を有しており、1人はホモ接合体、もう1人は1bpの欠失を伴う複合ヘテロ接合体であった(607358.0009)。
Zaidiら(2009)は、無関係なカースト集団に属するインド人3家族のAPS1患者4人において、967_979del13と呼ばれる13bp欠失のホモ接合を同定した。両親はすべてヘテロ接合体であった。1人の患者（2歳で1型糖尿病を発症した4歳の女児、222100）は敗血症で死亡した。
早発卵巣不全の姉妹を含む副甲状腺機能低下症の3人のきょうだいにおいて、Liら（2017）は、AIRE遺伝子の再発性13bp欠失（607358.0003）とスプライシング変異（c.995+(3_5)delGAGinsTAT；607358.0012）の複合ヘテロ接合を同定した。罹患していない両親はそれぞれ1つの変異についてヘテロ接合体であり、罹患していない子孫はヘテロ接合体または野生型のいずれかであった。著者らは、患者が60歳代と70歳代であったこと、APS1の複数の症状は通常50歳代までに発現しているはずであることに注目し、3人の患者のうち2人がなぜこのように限定されたAPS1表現型であったのかは不明であると述べた。しかし、APS1では副甲状腺機能低下症がほぼ一定して発症することから、副甲状腺の病変は非常に低い閾値で起こり、この疾患の非常に軽度の発現であることが示唆された。
Cranstonら(2022)は、明らかに孤立性副甲状腺機能低下症を示した11歳と16歳の血縁関係のない2人の子供において、AIRE遺伝子の13-bp欠失のホモ接合性を同定した。著者らは、自己免疫性副甲状腺破壊がAPS1の初期症状であり、5歳頃に発症のピークがあることを指摘し、このプロバンドがその後APS1のさらなる特徴を発現する可能性を示唆した。
.0004 自己免疫性多内分泌症候群I型
AIR, ARG139TER
Rosatelliら(1998)は、APECED(APS1; 240300)患者における22の独立したサルデーニャ型AIRE対立遺伝子のうち、arg139-to-ter(R139X)という単一のサルデーニャ型変異が18を占めることを発見した。
Zaidiら(2009)は、APS1を有する24歳のインド人男性において、AIRE遺伝子のR139X変異のホモ接合性を同定した。この患者は15歳の時に副甲状腺機能低下症とアジソン病を呈し、原発性甲状腺機能低下症、脱毛症、白斑も有していた。
.0005 自己免疫性多内分泌症候群I型
Aire、1-bp ins、29635c
Ishiiら（2000）は、日本人の母親と韓国人の父親の間に生まれた自己免疫性多発内分泌症-andidiasis-外皮ジストロフィー（APS1; 240300）の多彩な症状を持つ兄弟姉妹を報告した。11歳の女児は難治性の鵞口瘡と爪カンジダ症、副甲状腺機能低下症、後頭部脱毛症であった。9歳男児は軽度の爪カンジダ症のみであった。直接塩基配列決定により、AIRE遺伝子の新規複合ヘテロ接合性フレームシフト変異が明らかになった：エクソン10のヌクレオチド29635におけるC挿入（29635insC）は、コドン371での早期終止につながると予測され、2番目の植物ホメオドメイン型ジンクフィンガーモチーフと3番目のLXXLLモチーフを欠く切断蛋白を産生する；およびエクソン13のヌクレオチド33031におけるG欠失（33031delG；607358. 0006)、コドン520での早期終止をもたらすと予測され、第3のLXXLLモチーフを欠く切断型タンパク質をもたらした。著者らは、第3のLXXLLモチーフを含むAIREタンパク質のC末端がAPECEDの発症に重要な役割を果たしており、表現型スペクトルは同じ変異を持つ兄弟間で異なる可能性があると結論づけた。
.0006 自己免疫性多内分泌症候群I型
Aire、1-bp欠失、33031g
Ishiiら(2000)による自己免疫性多内分泌-andidiasis-外胚葉ジストロフィー(APS1; 240300)患者において複合ヘテロ接合状態で見つかったAIRE遺伝子の1-bp欠失(33031delG)については、607358.0005を参照。
.0007 自己免疫性多内分泌症候群、I型、常染色体優性遺伝
AIR, GLY228TRP
自己免疫性多内分泌症候群(240300)と優性遺伝を示唆する遺伝パターンを持つイタリアの家族において、Cetaniら(2001)はAIRE遺伝子のエクソン6のコドン228(G228W)のグリシンからトリプトファンへの変化を決定するcDNA配列の809位(GからT)にヘテロ接合性の塩基置換を検出した。家族内で報告された他のすべてのAIRE突然変異とは対照的に、この家系では新規のG228W突然変異が優性的に作用した。著者らは、G228W変異とそれに伴うトリプトファンの芳香族側鎖の導入が、タンパク質の極性を変化させているのではないかと考えた。さらに、最も小さく最も柔軟なアミノ酸（グリシン）から最もかさばるアミノ酸（トリプトファン）への変異は、タンパク質のコンフォメーション変化を引き起こすだろう。これらの変化はAIREの結合/活性部位を変化させ、その機能を破壊する。
Ilmarinenら（2005）は、SANDドメインに変異を持つAIREタンパク質が野生型AIREに及ぼす影響を、in vitroでのヘテロ接合体のシミュレーションで解析した。G228W変異体のみが細胞内局在を変化させ、野生型AIREのトランス活性化能力を著しく破壊した。Ilmarinenら(2005)は、G228Wタンパク質は野生型AIREに結合することでドミナントネガティブ効果を発揮し、タンパク質がトランス活性化に必要な複合体を形成するのを妨げると結論づけた。
Suら(2008)は、G228W Aire変異を発現するノックインマウスを作製し、これらのマウスがヒトの場合と同様に、Aire -/-マウスとは異なる疾患スペクトルを持つ常染色体優性自己免疫を発症することを見出した。G228W変異マウスは、組織限定抗原のプロミスキャスな遺伝子発現の減少を示した。G228W変異体タンパク質は、野生型Aireが活性転写部位に到達するのを妨げ、Aireを髄質胸腺上皮細胞内の核内封入体に局在させた。Suら（2008）は、胸腺自己抗原発現レベルの量的変化が自己免疫を決定しうると結論づけた。
.0008 自己免疫性多内分泌症候群I型
AIRE、MET1LEU
ポーランドのAPECED(APS1; 240300)患者において、Stolarskiら(2006)はAIRE遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン1の4707A-T転位で、メチオニン開始コドンのmet1-to-leu(M1L)置換、およびR257X(607358.0001)。
.0009 可逆性骨幹形成不全を伴う自己免疫性多発性内分泌症候群I型
Aire、1-bp欠失、909C
APECED(240300)とこれまで報告されていない可逆性骨幹部形成不全を有する患者において、Harrisら(2003)はAIRE遺伝子の13-bp欠失(607358.0003)とエクソン6のヌクレオチド909のシトシンの欠失の複合ヘテロ接合を検出した。この変異により、コドン264の後にフレームシフトが生じ、エクソン10の1250位に新しい終止コドンが生じた。得られたタンパク質は、SANDと両方の植物ホメオドメインのジンクフィンガードメイン、およびHin6IとBsp143IIの制限酵素消化部位を欠いていた。
.0010 自己免疫性多内分泌症候群I型
Aire、4-bp dup、205cagg
自己免疫性多内分泌症候群(APS1; 240300)のアラブ出身の患者において、Heinoら(1999)はAIRE遺伝子のエクソン2に4bpの重複(336dupCAGG)のホモ接合性を同定した。この重複は、正常なAIREタンパク質とは無関係な148個のC末端アミノ酸が付加され、残基69でフレームシフトを起こすと予測された。
Faiyaz-Ul-Haqueら(2009)は、血縁関係のない2つのアラブ家系のAPS1患者である6歳の女児と35歳の男性において、AIRE遺伝子のエクソン2における4bp重複のホモ接合性を同定し、翻訳開始コドンからの番号付けに基づいて205dupCAGGと命名した。
.0011 自己免疫性多内分泌症候群I型
AIRE、VAL80GLY
Zaidiら(2009)は、南インド・ケララ州の小規模な近交系ヒンドゥー教徒社会（Vanika Vaisya）出身の自己免疫性多内分泌症候群(APS1; 240300)の11歳の少女と血縁関係のない24歳の女性において、AIRE遺伝子のエクソン2における239T-G転座のホモ接合性を同定し、その結果、N末端のカスパーゼリクルート領域においてval80からgly（V80G）への置換が生じた。11歳の女児の両親はこの変異のヘテロ接合体であったが、もう一人の患者の第一いとこの両親からはDNAが入手できなかった。この変異は、ケララ州の59人を含むカースト混合の150人の対照者では検出されなかった。Zaidiら(2009)は、V80G変異はVanika Vaisyaコミュニティにおける先祖代々の変異である可能性を示唆した。
.0012 自己免疫性多内分泌症候群I型
Aire、3-bp del/3-bp ins、NT995+3
Liら（2017）による自己免疫性多内分泌症候群（APS1; 240300）の3兄妹で複合ヘテロ接合状態で見つかったAIRE遺伝子のスプライシング変異（c.995+(3_5)delGAGinsTAT, NM_000383.3）については、607358.0003を参照のこと。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
