AHCY

SAHH
SAHH_HUMAN

Hypermethioninemia with deficiency of S-adenosylhomocysteine hydrolase アデノシルホモシステイナーゼ欠損による高メチオニン血症　613752 AR　3

AHCY遺伝子は、体内で非常に重要な酵素であるS-アデノシルホモシステインヒドロラーゼの生成を指示します。この酵素の役割は、メチオニンというアミノ酸（タンパク質を構成する基本的な要素）の分解過程に関わることです。

S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼは、S-アデノシルホモシステインという化合物をアデノシンとホモシステインという別の化合物に変換する過程を制御します。この反応は、体内のメチル化プロセスにも重要な役割を果たします。メチル化とは、1個の炭素原子と3個の水素原子からなるメチル基を他の化合物に付加することです。

メチル化は細胞の様々なプロセスで重要な役割を果たします。たとえば、DNAの特定のセグメントがどのように読み取られるか（つまり、その命令が実行されるかどうか）を決定したり、タンパク質や脂質の関与する反応を制御したりします。また、神経系では、神経伝達物質と呼ばれる化学物質の処理を制御し、シグナルの伝達に関与します。

このように、AHCY遺伝子によってコードされるS-アデノシルホモシステインヒドロラーゼは、体内で複数の重要な生化学的プロセスに関与しており、生体の正常な機能に不可欠です。

Coulter-KarisとHershfield（1989年）は、ヒトの胎盤から作られたcDNAライブラリーを用いて、ヒトのAHCY（S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼ）のcDNAクローンを単離しました。彼らが特定したこのクローンは、推定される432アミノ酸からなるタンパク質をコードしており、その分子量は約47.6キロダルトンです。さらに、このヒトのタンパク質はラットの同様のタンパク質と97％の同一性を持っていることが明らかにされました。これは、種間でのこの重要な酵素の高い保存性を示しています。この発見は、ヒトのAHCY遺伝子の機能とそのタンパク質産物の理解を深めるのに貢献しました。

ヒトのAHCY遺伝子は、S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼの生成を担い、10個のエクソンから構成されています。これらのエクソンはサイズがほぼ同一で、ゼブラフィッシュからヒトに至るまでの脊椎動物で高度に保存されています。これは遺伝的な構造が非常に一貫していることを示しています。ヒトのゲノムでは、AHCY遺伝子は染色体20に位置しており、他の染色体に7つの偽遺伝子が存在します。

この文章は、S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼ酵素の重要な生物学的機能についての詳細を説明しています。より簡単にまとめると以下のようになります。

S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼの主要機能: この酵素は、S-アデノシルホモシステインをアデノシンとホモシステインに分解する役割を持っています。これは加水分解という化学反応を通じて行われます。

生物学的重要性: 真核生物では、S-アデノシルホモシステインは多くのS-アデノシルメチオニン依存性メチル基転移酵素の共通の産物として生成されます。S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼによるこの物質の分解は、真核生物におけるS-アデノシルホモシステインの主要な廃棄経路となっています。

反応の性質: この反応は理論上は可逆的ですが、通常の生理条件下ではアデノシンとホモシステインを生成する方向が優勢です。これは、これらの物質が十分に迅速に除去されるため、反応が加水分解方向に進むことを意味します。

生理学的役割: 生理学的には、S-アデノシルホモシステインの加水分解は、体内でのメチオニン硫黄の流れをシステインに向けるために重要です。さらに、この過程は生物学的メチル化の過程の制御にも重要な役割を果たしています。メチル化はDNA、タンパク質、その他の分子の機能を調節する生化学的過程です。

Baricらの2004年の研究は、この酵素の機能とその生物学的重要性についての詳細な説明を提供しています。

HershfieldとFrancke（1982）の研究: この研究では、ヒトとチャイニーズハムスターのハイブリッド（異種間交配細胞）を解析して、AHCY遺伝子がヒトの20番染色体に位置することを特定しました。

Mohandasら（1984）の研究: 彼らは、ヒトとネズミのハイブリッド細胞を用いて、ヒト染色体の再配列を研究しました。その結果、SAHH遺伝子座を20番染色体の中心部からq13.1の位置に、ADA遺伝子を20q13.1から末端（qter）に割り当てました。

EibergとMohr（1985）の研究: この研究では、デンマークの家族データを用いて、ADAとSAHH遺伝子の間の連鎖を調べました。8家族から得た情報に基づき、最大lod（対数オッズ）スコアが1.59で、組換え率が約0.15と計算されました。

Bissbortら（1987）の研究: 南アフリカの家系におけるデータから、SAHHとADA遺伝子間の組換え率が約0.18とされました。デンマークの家系でのデータと組み合わせると、男性で0.4、女性で0.08、男女合わせて0.13という組換え率が計算されました。

これらの研究は、遺伝子の物理的位置を特定し、異なる遺伝子間の関係を理解するために重要な役割を果たしています。遺伝子マッピングは、遺伝的疾患の原因の特定や遺伝的治療法の開発に役立つ情報を提供します。

1982年にHershfieldとFranckeは、ADA欠損症という病気についての研究を行いました。この病気では、アデノシンとデオキシアデノシンという化学物質が体内にたまってしまいます。これらの物質が多くなると、S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼ（SAHH）という酵素の働きを妨げ、無効にしてしまいます。

彼らは、SAHHとADAという二つの遺伝子が20番染色体上に位置していることに注目しました。これは、これらの遺伝子が進化の過程で何らかの関連を持っている可能性を示唆しています。SAHHは真核生物（人間や動物などの細胞に核がある生物）で見られる酵素ですが、ADAはもっと原始的な、原核生物（細胞に核がない生物）にも存在します。このことから、SAHHはADAよりも後に進化したと考えられています。

彼らはまた、SAHHの進化はADAと同時に起こったかもしれないと提案しました。これは、アデノシンとデオキシアデノシンの悪影響を避けるために必要だったのかもしれません。また、ADA遺伝子の一部が重複して変化し、SAHH遺伝子になった可能性もあると述べています。SAHHは細胞内でアデノシンに強く結合する重要なタンパク質です。

分子遺伝学に関する研究により、S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼ（SAHH）遺伝子の多型が明らかにされました。ドイツ南西部では、Bissbortら（1983）はSAHH遺伝子に2つの共通対立遺伝子、SAHH1（頻度0.96）とSAHH2（頻度0.04）を発見しました。日本では、秋山ら（1984）も同様の頻度を報告しました。

Arredondo-Vegaら（1989）はデンプンゲル電気泳動を用いて、赤血球AHCYに2つの変異対立遺伝子を同定しました。英国の集団ではAHCY2が0.024、AHCY3が0.006の頻度でした。クロアチアでは、Kloorら（2006）は4つの異なるSAHH変異型を特定し、新しい変異体SAHH*4（頻度0.015）を発見しました。

Baricら（2004）はS-アデノシルホモシステインヒドロラーゼ欠損症のクロアチア人男児において、AHCY遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定しました。彼らは、DNAメチル化パターンの遺伝的変化が胚発生期や出生後の遺伝子発現に悪影響を及ぼす可能性があると指摘しました。

この段落は、遺伝子研究のための動物モデル、特にマウスを用いた研究に関するものです。簡単にまとめると以下のようになります。

International Mouse Phenotyping Consortium（IMPC）は、遺伝子の機能を理解するために多くのノックアウトマウスを作成し、その遺伝子の影響を研究しています。ノックアウトマウスとは、特定の遺伝子が機能しないように操作されたマウスです。

Dickinsonら（2016）の研究では、IMPCによって作成された1,751のノックアウト対立遺伝子のうち、ヒトAHCY遺伝子のマウスホモログ（相同遺伝子）のノックアウトが行われました。彼らは、この遺伝子のホモ接合ノックアウト（両親から受け継いだ両方の遺伝子がノックアウトされている状態）が致死的であることを発見しました。これは、スクリーニングした28匹以上の仔マウスの中に、ホモ接合のノックアウトマウスが存在しなかったことから定義されました。

この発見は、ヒトAHCY遺伝子の機能の重要性を示唆しており、この遺伝子が生命維持に不可欠であることを示しています。動物モデルを用いることで、特定の遺伝子が生物の発達や健康にどのような影響を与えるかを理解することができます。

アレリックバリアント（2例）　ClinVar はこちら

0001 S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼ欠損を伴う高メチオニン血症
AHC, TRP112TER
高メチオニン血症およびS-アデノシルホモシステインヒドロラーゼ欠損症のクロアチア人男児(613752)において、Baric et al. (2004)は、AHCY遺伝子のエクソン2における突然変異の複合ヘテロ接合を同定した：コドン112のTGG（trp）からTGA（stop）への変化（W112X）およびコドン143のTAC（tyr）からTGC（cys）への変化（Y143C；180960.0002）であり、それぞれ母方および父方由来であった。

.0002 s-アデノシルホモシステインヒドロラーゼ欠損を伴う高メチオニン血症
ahcy, tyr143cys
Baricら(2004)による高メチオニン血症およびS-アデノシルホモシステインヒドロラーゼ欠損症(613752)の患者において複合ヘテロ接合状態で見つかったAHCY遺伝子のtyr143-to-cys(Y143C)変異については、180960.0001を参照のこと。

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2021.654344/full#:~:text=From%20zebrafish%20to%20humans%2C%20AHCY,7%20pseudogenes%20in%20different%20chromosomes
www.omim.org/entry/180960