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AGXT遺伝子は、アラニン：グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ（AGT）という酵素をコードしている遺伝子です。この酵素は主に肝臓の細胞内小器官であるペルオキシソームに局在し、グリオキシル酸の代謝に重要な役割を果たしています。
AGXT遺伝子の変異は、原発性高シュウ酸尿症1型（Primary Hyperoxaluria Type 1：PH1）という稀な遺伝性疾患を引き起こします。この疾患は進行性の腎不全を特徴とし、早期発見と適切な治療が重要です。
AGXT遺伝子の基本情報
AGXT遺伝子（アラニン-グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ遺伝子）は以下の特徴を持っています：
- 染色体位置：2q37.3
- ゲノム座標（GRCh38）：2:240,868,824-240,880,500
- 別名：AGXT1、AGT、SPT（セリン-ピルビン酸アミノトランスフェラーゼ）
- 遺伝子構造：11個のエクソンを含む約10kbの領域
- 遺伝子サイズ：約11.7kb
- コード領域：1.2kb
この遺伝子がコードするAGT酵素は、肝臓のペルオキシソームに局在し、グリオキシル酸とアラニンの間のアミノ基転移反応を触媒します。また、セリンとピルビン酸の間のアミノ基転移活性も示します。
AGXT遺伝子の進化的背景
ヒトのAGXT遺伝子はラットなどの他の哺乳類とは異なる特徴を持っています。ラットのAGT酵素はミトコンドリアに局在しますが、ヒトのAGT酵素はペルオキシソームにのみ局在します。これは進化の過程でミトコンドリア局在化シグナル（MTS）が失われたためであると考えられています。
興味深いことに、ヒトAGTのcDNAの5’非翻訳領域には、ラットのMTSに相当する配列が存在しますが、翻訳開始コドンの変異（ATG→ATA）によって翻訳されません。この進化的変化がヒトAGTのペルオキシソーム局在化の理由となっています。
グリオキシル酸代謝におけるAGXT遺伝子の役割
AGXT遺伝子がコードするAGT酵素は、肝臓のグリオキシル酸代謝において中心的な役割を果たしています。グリオキシル酸は高い反応性を持つ中間代謝産物で、適切に代謝されないと最終的にシュウ酸に変換されます。シュウ酸はカルシウムと結合して難溶性の結晶を形成するため、体内での蓄積は腎臓や他の組織に深刻な損傷を与える可能性があります。
AGT酵素は以下の反応を触媒します：
グリオキシル酸 + アラニン → グリシン + ピルビン酸
この反応によって、グリオキシル酸はより安全なグリシンに変換されます。AGXT遺伝子の機能が低下すると、グリオキシル酸がシュウ酸に変換される経路が優位になり、体内でのシュウ酸産生が増加します。
種間での違い
AGT酵素の細胞内局在は種によって異なります：
- ヒト、ウサギ、モルモット：ペルオキシソームにのみ局在
- ラット、猫、マーモセット：ミトコンドリアに局在
- 一部の哺乳類：ペルオキシソームとミトコンドリアの両方に局在
この種間差は、それぞれの種の食性や代謝特性と関連していると考えられています。ヒトでは、AGXT遺伝子の発現は肝臓に高度に限局しており、腎臓や他の組織ではほとんど発現していません。これは肝臓がグリオキシル酸代謝の主要な場所であることを反映しています。
AGXT遺伝子とAGTタンパク質の構造
AGXT遺伝子がコードするAGTタンパク質は、392個のアミノ酸からなり、計算上の分子量は約43kDaです。AGTタンパク質は二量体として機能し、この二量体構造は酵素活性に必須です。
AGTタンパク質の立体構造
各AGTモノマー（単量体）は以下の特徴的な構造ドメインを持っています：
- N末端ドメイン（残基1-21）：二量体形成に関与するアーム構造を形成しています。このドメインは二量体の安定化に重要で、特にペルオキシソームへの正しい輸送にも関わっています。
- 大きな触媒ドメイン（残基22-282）：活性部位のリジン209を含みます。このドメインは補酵素との結合や基質認識に直接関与しています。
- 小さなC末端ドメイン（残基283-392）：酵素の立体構造安定化に寄与し、活性部位の適切な配向を維持します。
AGT分子の全体的な立体構造は、二量体が「頭-尾」配置を取り、二つの活性部位が分子の反対側に位置するような構造をしています。この配置により、酵素は効率的に機能することができます。
補酵素との相互作用
各サブユニットには、補酵素であるピリドキサール5′-リン酸（PLP）が結合しており、リジン209とシッフ塩基結合を形成しています。PLPは以下の役割を果たしています：
- アミノ基転移反応の触媒に必須の補因子として機能
- 反応中間体の安定化
- タンパク質の立体構造の安定化に寄与
PLPとリジン209の間のシッフ塩基結合は、AGXT遺伝子の機能において触媒反応の中心的な役割を果たしています。この結合は、基質であるアラニンやグリオキシル酸との相互作用に不可欠です。
酵素活性メカニズム
AGT酵素の触媒活性は以下のステップで進行します：
- PLPがリジン209と内部シッフ塩基を形成
- 基質のアラニンがPLPと外部シッフ塩基を形成し、リジン209が解離
- アラニンからPLPへのアミノ基転移が起こり、ピリドキサミンリン酸（PMP）が生成
- グリオキシル酸への第二のアミノ基転移によりグリシンが生成
- PLPの再生とピルビン酸の放出
このメカニズムは厳密に制御されており、AGXT遺伝子の変異によってこの過程が妨げられると、酵素活性が低下し、臨床症状が現れることがあります。
細胞内局在化シグナル
AGTタンパク質の適切な局在化は、その機能にとって非常に重要です：
- ペルオキシソーム標的化シグナル（PTS1）：C末端のSKL配列に類似したKKL配列がペルオキシソームへの輸送を媒介
- 隠れたミトコンドリア局在化シグナル：P11L多型によって生成される可能性があり、特定の変異と組み合わさると活性化
この複雑な構造と局在化メカニズムは、AGXT遺伝子がコードするタンパク質の正確な機能にとって不可欠です。タンパク質の構造変化や局在の変化は、酵素活性に直接影響を与え、最終的には疾患の発症につながる可能性があります。
原発性高シュウ酸尿症1型（PH1）について
原発性高シュウ酸尿症1型（PH1）は、AGXT遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体劣性遺伝疾患です。この疾患は以下の特徴を持ちます：
- 高シュウ酸尿（尿中のシュウ酸濃度の上昇）
- 腎臓・尿路系におけるシュウ酸カルシウム結晶の沈着
- 進行性の腎機能障害
- 全身性のシュウ酸沈着症（進行すると発生）
PH1は治療が困難な疾患ですが、早期診断と適切な治療介入によって疾患の進行を遅らせることが可能です。遺伝カウンセリングを受けることで、疾患の理解や家族計画に役立つ情報が得られます。
AGXT遺伝子の主要なバリアント
AGXT遺伝子には多くの病原性バリアントが報告されています。主要なバリアントには以下のようなものがあります：
- G170R（グリシン170→アルギニン）：コーカサス人患者で最も一般的な変異で、頻度は23-27%。この変異は常にマイナーアレル（P11L多型）と一緒に存在し、AGT酵素のミトコンドリアへの誤局在を引き起こします。
- P11L（プロリン11→ロイシン）：多型の一つで、欧州および北米の集団の15-20%に存在します。単独では疾患を引き起こしませんが、他の変異と相乗的に作用し、AGTの触媒活性を低下させます。
- G41R（グリシン41→アルギニン）：ペルオキシソーム内でのAGTタンパク質の凝集を引き起こします。
- I244T（イソロイシン244→スレオニン）：カナリア諸島のPH1患者で高頻度に見られる変異で、P11L多型と共存すると酵素活性の喪失を引き起こします。
これらの変異に加え、AGXT遺伝子には146以上の変異が報告されており、すべてのエクソンに変異が存在します。変異の種類によって、AGT酵素の局在異常、触媒活性の低下、タンパク質の安定性の変化などさまざまな機能障害が生じます。
AGXT遺伝子と集団遺伝学
AGXT遺伝子の多型、特にP11L多型の頻度は集団間で異なります。これは食生活の歴史との関連が示唆されています：
- 肉食中心の食生活を持つ祖先を持つ集団（サーミ人など）ではP11L多型の頻度が高い（27.9%）
- より多様な食生活を持つ集団（中国人など）ではP11L多型の頻度が低い（2.3%）
- 欧州および北米の一般集団ではP11L多型の頻度は15-20%
- PH1患者ではマイナーアレルの頻度は約46%
一般集団においては、PH1の保因者頻度は約120人に1人とされており、AGXT遺伝子検査の検出率は約99%と高いことが知られています。
AGXT遺伝子検査と保因者検査
AGXT遺伝子の検査には、診断目的の検査と保因者検査があります。
保因者検査は、将来子どもを持つ予定のカップルが、子どもに遺伝性疾患を引き継ぐ可能性があるかどうかを知るための検査です。ミネルバクリニックでは、AGXT遺伝子を含む拡大版保因者検査を提供しています。この検査は、結婚の有無に関わらず、妊娠前に実施することで家族計画に役立てることができます。
AGXT遺伝子の保因者検査データ
| 遺伝子 | 疾患 | 遺伝形式 | 対象人口 | 保因者頻度 | 検出率 | 検査後保因確率 | 残存リスク |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AGXT | 原発性高シュウ酸尿症1型 | AR | 一般集団 | 120人に1人 | 99% | 11,901人に1人 | 5,712,480人に1人 |
| コーカサス系/ヨーロッパ人集団 | 173人に1人 | 99% | 17,201人に1人 | 1,000万人に1人未満 |
保因者検査を受けることで、遺伝性疾患のリスクを早期に把握し、適切な家族計画を立てることができます。詳しくは拡大版保因者検査のページをご覧ください。
まとめ：AGXT遺伝子の重要性
AGXT遺伝子は、肝臓でのグリオキシル酸代謝に必須の酵素をコードしており、その変異は重篤な腎疾患である原発性高シュウ酸尿症1型（PH1）を引き起こします。
遺伝子検査技術の進歩により、AGXT遺伝子の変異を高い精度で検出することが可能となり、疾患の早期診断や保因者の同定に役立っています。
PH1は稀な疾患ですが、早期発見と適切な治療介入が重要です。遺伝的リスクを知り、適切な対応をするためには、専門医の診察や遺伝カウンセリングが役立ちます。
ミネルバクリニックでは、AGXT遺伝子を含む拡大版保因者検査を提供しています。臨床遺伝専門医が常駐しており、検査前後のサポートも充実しています。
ミネルバクリニックでは、「未来のお子さまの健康を考えるすべての方へ」という想いのもと、東京都港区青山にて保因者検査を提供しています。遺伝性疾患のリスクを事前に把握し、より安心して妊娠・出産に臨めるよう、当院では世界最先端の特許技術を活用した高精度な検査を採用しています。これにより、幅広い遺伝性疾患のリスクを確認し、ご家族の将来に向けた適切な選択をサポートします。
保因者検査は唾液または口腔粘膜の採取で行えるため、採血は不要です。 検体の採取はご自宅で簡単に行え、検査の全過程がミネルバクリニックとのオンラインでのやり取りのみで完結します。全国どこからでもご利用いただけるため、遠方にお住まいの方でも安心して検査を受けられます。
まずは、保因者検査について詳しく知りたい方のために、遺伝専門医が分かりやすく説明いたします。ぜひ一度ご相談ください。カウンセリング料金は30分16500円です。
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この記事の筆者：仲田洋美（医師）
