顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSMD)遺伝子検査

ホーム東京・ミネルバクリニック取扱い遺伝子検査顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSMD)遺伝子検査

(更新日：2023/05/29)

1 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSMD)遺伝子検査

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSMD)遺伝子検査

顔面肩甲上腕筋ジストロフィー（FSHD）は、顔面、肩甲骨、上腕の筋肉が最も侵される遺伝性筋疾患です。ラテン語で顔を意味するfacies、ラテン語で肩甲骨を意味するscapula、ラテン語で上腕を意味し、肩から肘にかけての骨を意味するhumerusとジストロフィーdistrophyが合わさっています。

筋ジストロフィーとは、筋肉の変性が進行し、筋力の低下と萎縮（体積が少なくなること）が進行していく疾患です。顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSMD)では、名前の通り、まず顔、肩、上腕の筋力低下が最も深刻ですが、通常、下肢などの他の部分の筋肉の筋力低下も起こります。頻度としては、FSHDは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィーに次いで、4番目に多い筋ジストロフィーです。FSHDの有病率は、10万人あたり4例程度と推定されています。

FSHDは通常、非常にゆっくりと進行し、心臓や呼吸器系に影響を与えることはほとんどありません。この病気のほとんどの人は、普通の人生を歩んでいます。しかし、病気の重症度は非常に多様です。約20%の患者が最終的に車椅子を必要とします。平均余命は短くなりません。

顔面肩甲上腕筋ジストロフィーFSHDの原因は何ですか？

2009年、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーFSHDに罹患した細胞ではDUX4と呼ばれる遺伝子の一部が異常に活性化し、毒性のあるタンパク質が生成されることが発見されました。

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーFSHDは、父親または母親から遺伝する場合もあれば、家族歴がなくても発症する場合もあります。FSHDの最も有力な原因は、第4染色体の4q35領域にあるL4Z4と呼ばれるゲノムの反復配列のリピート回数のバリアント（変異）です。L4Z4は染色体のメチル化と関わっており、メチル化するとコンパクトに折りたたまれたヘテロクロマチンという構造になるため、その部分に存在する遺伝子は発現されにくくなります。このL4Z4の反復回数（リピート回数）が1～10回になると、メチル化が少なくなるため、周囲にあるダブルホメオボックスプロテイン4遺伝子（DUX4）が不適切に発現してしまうことにつながります。DUX4遺伝子産物は、筋細胞には悪い影響を与えるため、ジストロフィーがおこるのだと考えられています。

この検査は誰のためのものですか？

この遺伝子パネルは、個人または家族に顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの病歴がある方に適しています。また、原因不明の筋力低下や関連する症状をお持ちの方にも有効な場合があります。

筋ジストロフィー全般が含まれた神経筋疾患遺伝子パネル検査もミネルバクリニックにはご用意しておりますが、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーで検査が必要な領域は「遺伝子」ではないので、そちらの遺伝子パネル検査には含まれません。L4Z4が含まれるセグメントは特定の遺伝子に属するものではありませんが、遺伝物質（遺伝子）の正しい処理を妨げることで病気につながるためです。

関連記事：神経筋疾患遺伝子パネル検査

患者にとってどのような利点がありますか？

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSMD)遺伝子検査と診断された患者さんには、理学療法や作業療法、投薬管理、標的症状管理などの補助的な手段が有効です。

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSMD)遺伝子検査では、以下のことが可能です。

適切な診断の確立または確認
追加的な関連症状のリスクの特定
患者さんを関連するリソースやサポートにつなげる
より個別化された治療と症状管理の実現
筋力低下に対する患者の心構え
家族に自身の危険因子について知らせる
家族計画のための選択肢を提供する

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSMD)を疑う症状

顔面肩甲上腕筋ジストロフィー（FSHD）は、以下のような人に疑われるべきです。

顔面筋、肩甲骨安定筋、足背屈筋が主な筋力低下で、眼筋や口角筋の筋力低下は伴わない。筋力低下は、しばしば非対称的である。
妊娠後の筋力低下の進行Ciafaloni et al 2006
免疫抑制に抵抗性のある炎症性ミオパチーと診断されたことのある方
FSHDの家族歴

クレアチンキナーゼ（CK）の血清濃度は、FSHD患者では正常から上昇しますが、通常、正常範囲の上限の3～5倍を超えることはない。血清中のCK濃度が1500 IU/Lを超える場合は、別の診断が示唆されます。

筋電図は、症状のある筋肉に軽度のミオパチー変化を示すことがあります。

筋生検では、多くの場合、非特異的な慢性ミオパチーの変化を示します。筋生検では、FSHD患者の40%に単核炎症反応（典型的には血管周囲）が認められます。まれに、炎症性ミオパチーを示唆するほど強い炎症反応が見られることがあります。現在、筋生検は、FSHDが疑われるが分子遺伝学的検査で確定していない人にのみ実施されています。

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSMD)の診断のための検査

FSHD1の診断は、特徴的な臨床症状を有するプロバンド（発端者）において、染色体4q35のサブテロメリック領域にあるD4Z4反復配列のヘテロ接合性の病原性短縮を、染色体4の”permissive”ハプロタイプ上で確認することにより成立します。FSHD2の診断は、第4染色体”permissive”ハプロタイプ上の第4q35染色体サブテロメリック領域におけるD4Z4リピート配列の低メチル化を確認することにより、プロバンドで確立されます。D4Z4リピート配列の低メチル化は、SMCHD1またはDNMT3Bのヘテロ接合性の病原性変異の結果であることがあります。SMCHD1またはDNMT3Bのヘテロ接合型病原性変異体に対する分子遺伝学的検査は、少なくとも1つの”permissive”な第4染色体ハプロタイプ（例えば、4A161、4A159、4A168、4A166H）とD4Z4の低メチル化を有する個人で実施することができます。

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSMD)の管理

症状に対する治療

適切な運動療法を確立するために理学療法士と相談。
運動能力を向上させ転倒を防止するために足首/足の装具を使用。
幼児期の発症者では作業療法および言語療法を行う。
肩甲骨を胸壁に固定する外科的処置により、短期的に腕の可動域を改善。
理学療法と薬物療法による慢性疼痛の管理
呼吸機能のモニタリング
強膜の乾燥を防ぐための潤滑剤、または暴露性角膜炎の治療のために睡眠中に目を閉じるテープ、眼科医の指示による網膜血管症の治療
感音性難聴の標準治療

サーベイランス

サーベイランスにおいては、以下の項目を行っていきます。

年1回の理学療法評価
プライマリケア医または理学療法士への定期的な訪問時に痛みを評価すべきである
重度の近位筋力低下、脊柱後弯
換気に影響する併存疾患のある人の低換気のためのスクリーニング
FVC＜60％、過度の日中傾眠または非回復性睡眠、麻酔を必要とする外科手術の前の肺の診察、
D4Z4の大きな病原性短縮を伴う幼児期発症のFSHD患者および視覚症状のある成人における毎年の拡張眼科検査
乳児では診察ごとに、幼児では毎年聴力測定。

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSMD)の遺伝カウンセリング

FSHD1は常染色体優性遺伝をします。約70％～90％の人が親から病気の原因となる欠失を受け継ぎ、約10％～30％の人がde novo（新生突然変異）欠失の結果としてFSHDを発症します。罹患者の子孫は、50％の確率で欠失を受け継ぐと言われています。家族内でD4Z4病原性短縮が同定されている場合、リスクの高い妊娠のための出生前検査が可能です。また、FSHD2はdigenic遺伝（2遺伝子遺伝）します。

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSMD)の診断の確定

FSHDの診断は、分子遺伝学的検査で以下のいずれかが確認されたプロバンドで確定します。

FSHD1（FSHDの約95％）

4番染色体ハプロタイプの4q35染色体サブテロメリック領域におけるD4Z4リピート配列のヘテロ接合性病原性短縮

FSHD2（FSHDの～5％

以下のいずれかの結果として、寛容な第4染色体ハプロタイプ上の第4q35染色体サブテロメリック領域におけるD4Z4リピート配列の低メチル化。

ヘテロ接合性のSMCHD1病原性（または病原性の可能性が高い）バリアント（FSHDを持つ個人の5％未満、FSHD2を持つ個人の～85％）Lemmers et al 2015

ヘテロ

接合型のDNMT3Bの病原性（または病原性の可能性が高い）変異体（3家族報告）[van den Boogaard et al 2016]
4q35のD4Z4リピート配列の低メチル化（2家族）

アレルサイズ

正常な対立遺伝子: 12以上のリピートユニットを持つD4Z4遺伝子座（EcoRIとp13E-11プローブを用いた43kb以上の断片）、またはnon-permissiveハプロタイプ上の任意の数のリピートユニットを持つD4Z4遺伝子座の場合
短縮型で浸透率が低いタイプの対立遺伝子: D4Z4遺伝子座のうち、10個または11個の繰り返し単位を持ち、かつpermissiveハプロタイプ上にあるもの。
短縮型浸透率フルタイプの対立遺伝子: D4Z4遺伝子座のうち、繰り返し単位が≦9であり、かつpermissiveハプロタイプ上にあるもの。

分子遺伝学的検査アプローチには、染色体4q35のサブテロメリック領域におけるD4Z4リピート配列のリピートサイズに関する標的化解析及びハプロタイプ解析、DNAメチル化解析、並びに単一遺伝子検査が含まれる。

ターゲット解析とハプロタイプ解析

染色体4q35のサブテロメア領域で異常に収縮したD4Z4リピート配列に的を絞って検査します。10q26にも同じD4Z4リピート配列があるのですが、こちらの短縮はFSHDと関連しません。

ターゲット（標的）検査は通常サザンブロッティングで行われます。分子コーミングはサザンブロットよりも解像度が高いため、サザンブロット検査でD4Z4リピート配列が正常な個体では、分子コーミングを用いて、サザンブロットでは認識できない可能性のある短いD4Z4リピート配列（5-6リピートユニット）を同定可能ですが、分子コーミングは臨床的に利用できない可能性があります。

ハプロタイプの解析

ハプロタイプ解析は、最後のD4Z4リピートから遠位のpermissiveハプロタイプまたはnon-permissiveなハプロタイプに異常対立遺伝子が存在するかどうかを判定するために、D4Z4拘縮の検査と同時に行うことが推奨されています。D4Z4リピート配列が収縮している個体では、FSHD1を確認するためにパーミッシブ・ハプロタイプであることが必要です。
4q35染色体の寛容（permissive）なハプロタイプ（4AまたはAと呼ばれる）と非寛容（non-permissive）なハプロタイプ（4BまたはBと呼ばれる）を以下に示します。