この記事の筆者：仲田洋美（医師）
FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症NGS遺伝子パネル検査｜ミネルバクリニック
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FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症とは
FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症は、線維芽細胞増殖因子受容体（Fibroblast Growth Factor Receptor: FGFR）遺伝子の変異によって引き起こされる一連の遺伝性疾患群です。頭蓋骨を構成する複数の骨のつなぎ目である頭蓋縫合が、通常よりも早期に癒合（閉鎖）してしまうことで、頭蓋骨や顔面骨の正常な成長が妨げられます。
赤ちゃんの脳は生後6か月までに生まれた時のサイズの2倍の大きさになり、2歳になるまでに大人の脳の大きさの90％に達します。この急速な脳の成長に対応するため、赤ちゃんの頭蓋骨は複数の骨に分かれており、頭蓋縫合と呼ばれるつなぎ目を通じて拡張できるようになっています。しかし、FGFR遺伝子の変異により頭蓋縫合が早期に癒合すると、脳の成長に十分なスペースが確保できず、様々な合併症を引き起こします。
FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症には、クルーゾン症候群、アペール症候群、ファイファー症候群、ムエンケ症候群、FGFR2関連非症候群性冠状縫合早期癒合症など、複数の表現型が含まれます。これらの疾患は、症候群性頭蓋骨縫合早期癒合症として分類され、頭蓋骨の変形だけでなく、顔面や四肢などの異常も伴うことが特徴です。
症状と病態
FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症の症状は、原因遺伝子や疾患の型によって異なりますが、共通する主な症状として頭蓋骨の変形、顔面の異常、神経系の合併症などがあります。
主要症状
- 頭蓋骨の変形（短頭症、塔状短頭症、クローバー葉頭蓋など）
- 顔面中部の後退（上顎骨低形成）
- 眼球突出（眼窩が浅くなることによる）
- 上気道狭窄・呼吸障害
- 頭蓋内圧亢進（頭痛、嘔吐、視力障害）
- 水頭症
- 睡眠時無呼吸症候群
- 聴力障害（外耳道狭窄、伝音性難聴）
代表的な疾患とその特徴
クルーゾン症候群：
FGFR2遺伝子変異により引き起こされる最も頻度の高いFGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症の一つです。両側の冠状縫合早期癒合が特徴的で、塔状短頭症と呼ばれる頭蓋変形を呈します。顔面中部の後退、眼球突出、上気道狭窄が顕著ですが、手足の指の異常は伴いません。頭蓋内圧亢進、水頭症、キアリ奇形を合併することがあります。発症頻度は約60,000出生に1人と推定されています。
アペール症候群：
FGFR2遺伝子の特定の変異（Ser252TrpまたはPro253Arg）により引き起こされます。頭蓋骨縫合早期癒合に加えて、全例で手足の骨性合指症を認めることが特徴です。中顔面低形成、眼球突出、上顎骨低形成に伴う咬合不全、高口蓋、口蓋裂などを合併します。脳梁低形成、透明中隔欠損、脳回異常などの脳の形成異常を伴うことがあり、精神運動発達遅滞を来す頻度が高いとされています。発症頻度は約150,000出生に1人と報告されています。
ファイファー症候群：
主にFGFR2遺伝子変異、軽症例ではFGFR1遺伝子変異により引き起こされます。頭蓋骨縫合早期癒合、短頭症、顔面中部低形成に加えて、幅広く反った母指・母趾、大きな爪先、皮膚性合指症（特に第2・3指）を特徴とします。臨床症状により3つの型に分類されます。1型は頭蓋変形と母指の変形が主体で、発達遅滞は少ないとされています。2型はクローバー葉頭蓋と呼ばれる重度の頭蓋変形を呈し、水頭症を高率に合併し予後不良です。3型は2型ほどではありませんが、頭蓋顔面の変形が強く、様々な合併症を伴います。
ムエンケ症候群：
FGFR3遺伝子の特定の変異（Pro250Arg）により引き起こされます。一側性または両側性の冠状縫合早期癒合が特徴ですが、頭蓋骨縫合早期癒合を伴わない症例もあります。他のFGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症と比較して症状が軽度であることが多く、発達遅滞のリスクは低いとされています。
進行と合併症
FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症の多くは先天的な頭蓋骨縫合早期癒合を呈していますが、幼児期または小児期に発症することもあり、時間経過とともに新たな早期癒合が生じる可能性があります。
頭蓋内圧亢進は、乳児期には頭蓋変形や頭囲が小さい、大泉門の早期閉鎖などで気づかれることが多く、幼児期以降では頭痛、視力低下、精神運動発達遅延などの症状として現れることがあります。閉塞性睡眠時無呼吸症候群は顔面中部後退により小児期から成人期にかけて発症または増悪することがあり、中枢性睡眠時無呼吸症候群はキアリ奇形や重症の水頭症を伴う症例で多く認められます。
遺伝形式と原因遺伝子
FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症は、ほとんどの場合、常染色体優性（顕性）遺伝の遺伝形式を示します。親が病的変異を持つ場合、子どもが変異を受け継ぐ確率は50％です。ただし、親に症状がない場合でも、新生突然変異（de novo変異）によって発症することがあります。
原因遺伝子
FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症の原因となる3つの主要な遺伝子があります：
- FGFR1遺伝子：線維芽細胞増殖因子受容体1をコードする遺伝子。ファイファー症候群の一部（特に軽症例）の原因となります。
- FGFR2遺伝子：線維芽細胞増殖因子受容体2をコードする遺伝子。クルーゾン症候群、アペール症候群、ファイファー症候群、FGFR2関連非症候群性冠状縫合早期癒合症の主要な原因遺伝子です。クルーゾン症候群では主にIgIIIa/cドメインに変異が集中しています。アペール症候群では特定の2つの変異（Ser252TrpとPro253Arg）が約90％以上を占めます。
- FGFR3遺伝子：線維芽細胞増殖因子受容体3をコードする遺伝子。ムエンケ症候群の原因遺伝子であり、特定の変異（Pro250Arg）により引き起こされます。また、クルーゾン症候群の約5％（黒色表皮症を伴う症例）でもFGFR3遺伝子の変異が同定されています。
FGFRタンパク質は、骨細胞の増殖や分化をコントロールする重要な役割を担っています。FGFR遺伝子の変異により、受容体の機能が異常になることで、骨の成長と発達のバランスが崩れ、頭蓋骨縫合の早期癒合を引き起こすと考えられています。ただし、詳細な発症メカニズムについてはまだ完全には解明されていません。
ミネルバクリニックのFGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症遺伝子パネル検査の特徴
「FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症 NGSパネル検査」とは、現在FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症の原因として報告されている3つの遺伝子（FGFR1、FGFR2、FGFR3）に異常があるかどうかを、一度に調べられる検査方法です。
従来の検査方法の場合、複数の関連遺伝子を調べるために、A遺伝子の検査をして異常がなければ次にB遺伝子を検査する、というように何度も検査する必要がありました。もちろん、検査のたびに高額な料金がかかります。
何度も検査することでかかる費用や手間は、患者さんにとって大きな負担になります。ミネルバクリニックではそうした不便を解消するために、FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症に関連する3遺伝子を一度に調べられる「FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症 NGSパネル検査」を採用しています。
一般的な遺伝子検査のメリットとデメリットについてはこちらのページをご覧ください。
1.費用がリーズナブル
一般的な医療機関でFGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症の遺伝子検査を行う場合、単一遺伝子ごとに数万円から数十万円の費用がかかることが多く、複数の遺伝子を調べる場合は非常に高額になります。
当院では、FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症に関係するとされる3つの遺伝子を一度に調べられる「FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症 NGSパネル検査」をリーズナブルに受けられます。（費用はページの一番下をご確認ください。）
2.結果が出るまでがはやい
一般的な医療機関で行えるFGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症の遺伝子検査の場合、結果が出るまでには通常数週間から数ヶ月かかることがあります。また、単一遺伝子の検査で異常が見つからなかった場合、追加の遺伝子検査が必要になることもあります。
当院で行う「FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症 NGSパネル検査」の場合、3つの遺伝子を、2～3週間程度で一度に調べることが可能です。
3.一気にまとめてできる
臨床症状からFGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症を疑って単一遺伝子検査を行っても、病的変異が見つからないことがあります。また、他の遺伝子に変異があるかどうかまでは分かりません。
当院で行う「FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症 NGSパネル検査」ならば、臨床的に重要な3つの原因遺伝子を同時に検査できるという利点があります。
オプション
塩基配列 （料金に含まれる）
欠失・挿入 （料金に含まれる）
至急：結果が出るまでの期間が約７日短くなります。 33,000円
VUS除外 *VUS（variant of unknown significance）とは病的意義がよく分かっていない変異の事を指します。（無料）
検査内容
「FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症 NGSパネル検査」では、FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症に関係するとされる3種類の遺伝子（FGFR1、FGFR2、FGFR3）をまとめて検査します。
「FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症 NGSパネル検査」は、FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症の遺伝的原因をお持ちの方を見つける可能性を高められると同時に、現在および将来的に活用できる情報を提供します。
どんな人が受けたらいいの？
【FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症の個人歴または家族歴のある方】に
「FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症 NGSパネル検査」を受けることをおすすめします。
この検査は以下のような方に適しています：
・特徴的な頭蓋骨の変形（短頭症、塔状短頭症など）がある方
・顔面中部の後退や眼球突出がある方
・両側または一側の冠状縫合早期癒合が認められる方
・上気道狭窄や呼吸障害がある方
・手足の合指症を伴う頭蓋骨縫合早期癒合症の方
・水頭症やキアリ奇形を伴う方
・頭蓋内圧亢進の症状（頭痛、嘔吐、視力障害）がある方
・FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症またはクルーゾン症候群、アペール症候群、ファイファー症候群、ムエンケ症候群などの家族歴がある方
・将来子どもを持つことを考えている保因者の方で、リスク評価を希望される方
・出生前診断または着床前診断を希望される方
このパネル検査は、血液、抽出DNA、頬粘膜スワブ、または唾液検体で実施可能です。モザイク現象の検出は目的としておらず、腫瘍組織での検査は適応外です。
検査で得られる患者さんの潜在的利益は？
遺伝子検査により原因が判明すると、FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症の診断確定や、適切な治療・管理方針の決定に役立ちます。また、リスクが判明した場合には、適切な外科的治療の計画、合併症の早期発見と管理、定期的なモニタリングを行うことができます。
遺伝子検査により以下の利益が期待できます：
・適切な診断の確立または確認
・疾患の型（クルーゾン、アペール、ファイファー、ムエンケなど）の特定
・適切な外科的治療計画の立案（頭蓋形成術、骨延長術など）
・頭蓋内圧亢進の早期発見とモニタリング
・水頭症、キアリ奇形などの合併症の予測と管理
・睡眠時無呼吸症候群のリスク評価と管理
・上気道狭窄や呼吸障害の早期発見
・聴力障害や視力障害の早期発見と介入
・疾患の進行予測と長期的な管理計画の立案
・追加の関連症状のリスクの特定
・関連リソースやサポートへの患者の接続
・より個別化された治療と症状管理
・家族の危険因子に関する情報提供
・家族計画のためのオプション提供
・出生前・着床前診断の選択肢提供
患者さんで病原性変異が同定された場合、常染色体優性遺伝の遺伝形式をとるため、子どもが変異を受け継ぐリスクは50％です。家族を検査することでそのリスクを明らかにすることが重要です。
対象遺伝子
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-
FGFR1, FGFR2, FGFR3 ( 3遺伝子 )
各遺伝子の詳細：
・FGFR1遺伝子：
線維芽細胞増殖因子受容体1（Fibroblast Growth Factor Receptor 1）をコードする遺伝子。受容体型チロシンキナーゼファミリーに属し、細胞の増殖、分化、移動、生存に関与する重要なシグナル伝達経路を制御しています。FGFR1遺伝子の変異は、主にファイファー症候群の軽症例（1型）の原因となります。染色体8p11.2に位置し、18個のエキソンから構成されています。・FGFR2遺伝子：
線維芽細胞増殖因子受容体2（Fibroblast Growth Factor Receptor 2）をコードする遺伝子。FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症の最も重要な原因遺伝子です。染色体10q26に位置し、複数の選択的スプライシング変異体が存在します。FGFR2の細胞外ドメインには3つの免疫グロブリン様ドメイン（IgI、IgII、IgIII）があり、特にIgIIおよびIgIIIドメインに病的変異が集中しています。クルーゾン症候群では主にIgIIIa/cドメインに変異が見られ、アペール症候群では特定の2つの変異（Ser252TrpとPro253Arg）が全体の約90％以上を占めます。ファイファー症候群でも主にIgIIIドメインに変異が集中しています。・FGFR3遺伝子：
線維芽細胞増殖因子受容体3（Fibroblast Growth Factor Receptor 3）をコードする遺伝子。染色体4p16.3に位置し、主に軟骨内骨化における骨の成長制御に重要な役割を果たしています。ムエンケ症候群は、FGFR3遺伝子の特定の変異（Pro250Arg、c.749C>G）により引き起こされます。この変異は最も頻度の高いFGFR遺伝子変異の一つです。また、クルーゾン症候群の約5％（黒色表皮症を伴う症例）でもFGFR3遺伝子の変異が同定されています。
カバレッジ
カバレッジとは、遺伝子検査においてDNA配列がどの程度正確に読み取られたかを示す指標です。「20x」は同じ部位を20回読み取ることを意味し、読み取り回数が多いほど検査の精度が高くなります。
≥99% at 20x（読み取り深度20回以上）
これは、検査対象遺伝子の99%以上の領域を、20回以上の高い精度で読み取ることができることを示しています。
検体
血液（EDTAチューブ4ml×2本、紫色キャップ）、抽出DNA（EBバッファー中3μg）、頬粘膜スワブ、唾液（要請により採取キット提供）
※唾液・口腔粘膜擦過組織・血液いずれもオンライン診療が可能です。
ほとんどの検査は唾液・口腔粘膜擦過組織で実施できます。
血液検体の場合は、全国の提携医療機関で採血をお願いします。
オンライン診療（ビデオ通話での診療）で遺伝カウンセリングを行った後、検体を当院にお送りいただく流れとなります。
検体採取キットは検査料金をお支払いいただいた後にお送りいたします。ご自身で勝手に検体を採取しないでください。
検査の限界
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すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。
低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。
この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。
※この検査パネルでは、3つの主要な原因遺伝子（FGFR1、FGFR2、FGFR3）のみを対象としています。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。また、臨床診断が確定している症例でも、既知の遺伝子に変異が見つからない場合があります。
結果が出るまでの期間
2～3週間
※至急オプションを利用すると、結果が出るまでの期間が約７日短くなります。
料金
税込み275,000円
遺伝カウンセリング料金は別途30分16,500円（税込）
よくあるご質問
- どのような症状があれば検査を受けるべきですか？
- 特徴的な頭蓋骨の変形（短頭症、塔状短頭症）がある方、顔面中部の後退や眼球突出がある方、両側または一側の冠状縫合早期癒合が認められる方におすすめします。また、手足の合指症を伴う頭蓋骨縫合早期癒合症の場合は、アペール症候群またはファイファー症候群の可能性が高くなります。家族に同様の症状がある場合も検査をご検討ください。
- 検査はどのように行いますか？
- 血液採取（4ml×2本）または唾液・頬粘膜スワブで検査可能です。唾液や頬粘膜の場合はオンライン診療も可能で、遠方の方でもクリニックにお越しいただかずに検査を受けられます。
- クルーゾン症候群、アペール症候群、ファイファー症候群の違いは何ですか？
- すべてFGFR遺伝子の変異により引き起こされる症候群性頭蓋骨縫合早期癒合症ですが、症状に違いがあります。クルーゾン症候群は手足の指の異常を伴わず、アペール症候群は全例で骨性合指症を認め、ファイファー症候群は幅広く反った母指・母趾が特徴的です。当検査により原因遺伝子と変異の位置を特定することで、より正確な診断と予後予測が可能になります。
- 家族も検査を受ける必要がありますか？
- FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症は常染色体優性遺伝の遺伝形式をとるため、患者さんのお子さんが変異を受け継ぐリスクは50％です。ただし、親に症状がない場合でも新生突然変異により発症することがあります。ご家族の検査により、将来の家族計画に重要な情報を提供できます。
- 検査で異常が見つからなかった場合はどうなりますか？
- 臨床診断が確定している症例でも、既知のFGFR遺伝子に変異が見つからない場合があります。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。臨床症状と画像検査に基づいた診断と管理が引き続き重要です。
- 保険は適用されますか？
- 当検査は自費診療となり、保険適用外です。費用は税込み275,000円、別途遺伝カウンセリング料金（30分16,500円）が必要です。
- 結果はどのように説明されますか？
- 検査結果は遺伝カウンセリングにて詳しくご説明いたします。結果の意味、今後の対応、ご家族への影響、治療・管理選択肢などについて、専門的な観点から分かりやすくお伝えします。
- 子どもや将来の妊娠への影響はありますか？
- 常染色体優性遺伝の遺伝形式をとるため、患者さんのお子さんが変異を受け継ぐ確率は50％です。検査結果により、出生前診断や着床前診断など、将来の家族計画についてもご相談いただけます。
- FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症の治療はどのように行われますか？
- 主な治療は外科的治療です。頭蓋形成術や骨延長術により頭蓋を拡大し、頭蓋内圧を正常化することが目標です。多くの患者さんは生涯のうち複数回の手術を必要とします。また、上気道狭窄に対する気道管理、睡眠時無呼吸症候群の治療、水頭症に対するシャント術なども必要に応じて行われます。
- 予後はどうですか？
- 予後は疾患の型や重症度によって大きく異なります。クルーゾン症候群やムエンケ症候群は比較的軽症で、適切な治療により良好な予後が期待できます。アペール症候群は精神運動発達遅滞を伴うことが多く、より集学的な管理が必要です。ファイファー症候群の2型・3型は重症で予後不良とされています。早期診断と適切な外科的介入により、多くの患者さんでQOLの改善が期待できます。
- 他の医療機関での検査との違いは何ですか？
- 当院では臨床的に重要な3つの原因遺伝子を一度に検査でき、従来の単一遺伝子検査と比べて費用・時間を短縮できます。また、臨床遺伝専門医が常駐しており、すべての患者さんに対して専門医が必ず診療と遺伝カウンセリングを行います。オンライン診療にも対応しており、全国どこからでも専門的な診療を受けることが可能です。
