家族性高トリグリセリド血症 NGS遺伝子パネル検査｜ミネルバクリニック

APOA5, APOC2, APOC3, APOE, CREB3L3, GCKR, GPD1, GPIHBP1, LMF1, LPL, PCDH15, PNPLA2, SLC25A40, TRIB1 ( 14遺伝子 )

各遺伝子の詳細：
・APOA5遺伝子：
アポリポタンパクA-Vをコードする遺伝子。apoA-VはLPL活性を促進し、VLDL産生を抑制します。APOA5遺伝子変異は家族性高トリグリセリド血症の比較的頻度の高い原因です。特にアジア人で高頻度にみられる遺伝子多型（p.Ser19Trp、p.Gly185Cys）が存在し、これらの多型保有者は高トリグリセリド血症のリスクが2～3倍高くなります。ヘテロ接合体変異でも高トリグリセリド血症を呈し、ホモ接合体では重症化します。

・APOC2遺伝子：
アポリポタンパクC-IIをコードする遺伝子。apoC-IIはLPLの活性化に必須の補因子です。APOC2遺伝子の両アレル変異（常染色体劣性遺伝）によりapoC-II欠損症を呈し、重度の高カイロミクロン血症（トリグリセリド値1000～10000mg/dL）を引き起こします。急性膵炎のリスクが非常に高く、発疹性黄色腫、肝脾腫を呈します。

・APOC3遺伝子：
アポリポタンパクC-IIIをコードする遺伝子。apoC-IIIはLPL活性を抑制し、肝臓でのVLDL産生を促進します。APOC3遺伝子の機能獲得型変異により高トリグリセリド血症を呈します。逆に、機能喪失型変異を持つ人はトリグリセリド値が低く、心血管疾患のリスクが低いことが報告されています。

・APOE遺伝子：
アポリポタンパクEをコードする遺伝子。apoEはトリグリセリド豊富なリポタンパク質（カイロミクロン残渣、VLDL、IDL）の肝臓での取り込みに重要な役割を果たします。APOE遺伝子には3つの主要なアレル（ε2、ε3、ε4）があり、APOE2/E2遺伝型はIII型高脂血症（家族性異常βリポタンパク血症）のリスク因子です。III型高脂血症では、トリグリセリドとコレステロールの両方が上昇します。

・CREB3L3遺伝子：
cAMP応答配列結合タンパク質3様3をコードする遺伝子。肝臓でのトリグリセリド代謝調節に関与する転写因子です。CREB3L3遺伝子変異により、肝臓でのVLDL産生やトリグリセリド合成が影響を受け、高トリグリセリド血症を呈することがあります。

・GCKR遺伝子：
グルコキナーゼ調節タンパク質をコードする遺伝子。肝臓でのグルコース代謝を調節し、間接的にトリグリセリド合成に影響を与えます。GCKR遺伝子の一般的な遺伝子多型（rs1260326、rs780094など）は、トリグリセリド値の上昇と関連しています。多因子遺伝型の高トリグリセリド血症に関与します。

・GPD1遺伝子：
グリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ1をコードする遺伝子。トリグリセリド合成の初期段階に関与する酵素です。GPD1遺伝子変異により、トリグリセリド合成が亢進し、高トリグリセリド血症を呈することがあります。

・GPIHBP1遺伝子：
GPI結合型高比重リポタンパク質結合タンパク質1をコードする遺伝子。血管内皮細胞表面でLPLを固定し、血中のカイロミクロンやVLDLのトリグリセリドを分解する場を提供します。GPIHBP1遺伝子の両アレル変異（常染色体劣性遺伝）により、LPLが血管内皮に結合できなくなり、重度の高カイロミクロン血症（I型高脂血症）を呈します。急性膵炎のリスクが非常に高くなります。

・LMF1遺伝子：
リパーゼ成熟因子1をコードする遺伝子。小胞体でLPLの正しい折りたたみと成熟に必要なシャペロンタンパク質です。LMF1遺伝子の両アレル変異（常染色体劣性遺伝）により、LPLが正しく機能しなくなり、重度の高トリグリセリド血症を呈します。ヘテロ接合体変異でも、他の遺伝的・環境的要因と組み合わさって高トリグリセリド血症のリスクが上昇することがあります。

・LPL遺伝子：
リポタンパクリパーゼをコードする遺伝子。血中のカイロミクロンやVLDLのトリグリセリドを分解する最も重要な酵素です。LPL遺伝子の両アレル変異（常染色体劣性遺伝）により、LPL欠損症を呈し、家族性カイロミクロン血症症候群（I型高脂血症）の最も頻度の高い原因となります。トリグリセリド値は通常1000～10000mg/dLと極めて高値を示し、急性膵炎のリスクが非常に高くなります。発疹性黄色腫、肝脾腫、網膜脂血症を呈します。LPL遺伝子のヘテロ接合体変異や一般的な遺伝子多型（p.Asp36Asn、p.Asn318Ser、p.Ser474Terなど）も、他の要因と組み合わさって高トリグリセリド血症のリスクを上昇させます。

・PCDH15遺伝子：
プロトカドヘリン15をコードする遺伝子。細胞接着分子の一種で、主に聴覚や視覚に関与することが知られていますが、一部の高トリグリセリド血症との関連が報告されています。

・PNPLA2遺伝子：
脂肪トリグリセリドリパーゼ（ATGL）をコードする遺伝子。脂肪組織や心筋でのトリグリセリド分解の最初のステップを触媒する酵素です。PNPLA2遺伝子の両アレル変異（常染色体劣性遺伝）により、中性脂肪蓄積性心筋血管症（NLSD）を呈します。脂肪組織、心筋、骨格筋にトリグリセリドが蓄積し、心筋症や筋力低下を引き起こします。血中トリグリセリド値も上昇することがあります。

・SLC25A40遺伝子：
ミトコンドリア輸送体をコードする遺伝子。ミトコンドリアでの脂質代謝に関与します。SLC25A40遺伝子変異により、脂質代謝異常を呈することが報告されています。

・TRIB1遺伝子：
トリビュレス様タンパク質1をコードする遺伝子。肝臓でのVLDL産生やトリグリセリド代謝に関与する調節タンパク質です。TRIB1遺伝子の遺伝子多型は、トリグリセリド値やコレステロール値と関連しており、多因子遺伝型の高トリグリセリド血症に関与します。

すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。

低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。

この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。

※この検査パネルでは、14の原因遺伝子のみを対象としています。家族性高トリグリセリド血症は多因子遺伝の影響が大きく、多くの症例では複数の遺伝子多型と環境因子の組み合わせにより発症します。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。また、生活習慣（食事、運動、アルコール摂取など）や二次性要因（糖尿病、肥満、薬剤など）の影響も重要です。