この記事の筆者：仲田洋美（医師）
ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィー遺伝子検査（NGSパネル）｜ミネルバクリニック
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ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーとは
ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィー(Dystroglycan-related Congenital Muscular Dystrophy)は、α-ジストログリカンというタンパク質の糖鎖修飾(グリコシル化)の異常によって引き起こされる先天性筋ジストロフィーの一群です。「ジストログリカノパチー(dystroglycanopathy)」とも呼ばれます。
α-ジストログリカンは、筋細胞の細胞骨格と細胞外マトリックスを結びつける重要なタンパク質です。このタンパク質が適切に糖鎖修飾されないと、筋肉の安定性が失われ、また脳や眼の発達にも影響が及びます。本疾患群は、筋力低下のみならず、脳の形成異常や眼の異常を伴うことが特徴的です。
ジストログリカノパチーは臨床的に非常に多様性が高く、重症度のスペクトラムが存在します。最も重症な形態はWalker-Warburg症候群(WWS)で、生後1年以内に死亡することが多い一方、比較的軽症な形態では肢帯型筋ジストロフィー2I型(LGMD2I)のように成人期まで歩行可能な場合もあります。正確な診断により、適切な管理と家族計画が可能となります。
症状と病態
ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーの症状は、原因遺伝子や糖鎖修飾の障害の程度によって大きく異なります。重症型から軽症型まで幅広いスペクトラムが存在し、主に筋肉、脳、眼に症状が現れます。
筋症状
- 出生時または新生児期からの筋緊張低下(hypotonia)
- 「フロッピー(だらりとした)」な状態
- 進行性の筋力低下
- 筋萎縮(筋肉の痩せ)
- 哺乳困難
- 運動発達の遅延または運動機能の獲得困難
- 関節拘縮
- 呼吸筋障害による呼吸不全
- 血清クレアチンキナーゼ(CK)値の著明な上昇
脳症状
脳の形成異常は本疾患群の重要な特徴です。これは胎児期の神経細胞の移動異常によって引き起こされます:
- II型滑脳症(cobblestone lissencephaly):大脳皮質の表面が正常な6層構造ではなく、石畳状の不規則な外観を呈する
- 水頭症:脳室の拡大
- 小脳低形成:小脳や小脳虫部の発育不全
- 脳幹の扁平化
- 脳梁の欠損または低形成
- 後頭部脳瘤:一部の症例で認められる
- 白質の異常
- 精神発達遅延・知的障害
- けいれん発作
眼症状
眼の構造異常も本疾患群の特徴的な所見です:
- 前眼部異常:小眼球症、牛眼症(眼球の拡大)、小角膜、白内障、前房の浅化
- 後眼部異常:網膜剥離、網膜形成不全、視神経低形成・萎縮、黄斑低形成
- 重度の近視
- 緑内障
- 視力障害
心症状
心筋症や不整脈が10歳以降に認められることがあり、定期的な心機能評価が重要です。
臨床スペクトラム
本疾患群は重症度により以下のように分類されることがあります:
- Walker-Warburg症候群(WWS):最重症型。出生時から重度の筋緊張低下、II型滑脳症、水頭症、眼異常を呈し、多くは生後1年以内に死亡
- 筋・眼・脳病(Muscle-Eye-Brain disease: MEB):WWS に比べやや軽症。3歳以降も生存し、一部の患者では座位獲得や数語の発語が可能。先天性近視が特徴的
- 福山型先天性筋ジストロフィー(FCMD):日本で比較的頻度が高い。脳奇形はWWSより軽度で、眼異常も少ない
- 先天性筋ジストロフィー1C型・1D型(MDC1C、MDC1D):中等症。心筋症を伴うことがある
- 肢帯型筋ジストロフィー2I型(LGMD2I):比較的軽症。脳・眼異常を伴わない、または軽度。成人期まで歩行可能
進行と予後
疾患の進行と予後は重症度により大きく異なります。重症型(WWS)では生後1年以内の死亡が多い一方、軽症型では長期生存が可能です。呼吸不全、心不全、感染症が生命予後に影響します。
遺伝形式と原因遺伝子
ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーは常染色体劣性(潜性)遺伝形式で遺伝します。両親がそれぞれ保因者(一方の遺伝子に変異を持つが発症しない)である場合、子どもが発症するリスクは25%、保因者となるリスクは50%、健常である確率は25%です。
本疾患群の原因は、α-ジストログリカンの糖鎖修飾に関与する酵素(主に糖転移酵素)をコードする遺伝子の変異です。これらの遺伝子変異により、α-ジストログリカンが適切に糖鎖修飾されず、ラミニンなどの細胞外マトリックスタンパク質との結合が失われます。
主要な原因遺伝子
現在までに19以上の原因遺伝子が同定されています。当検査パネルでは、臨床的に重要な13遺伝子を対象としています:
- POMT1、POMT2:O-マンノース転移酵素をコードし、α-ジストログリカンへのO-マンノース糖鎖の付加に関与。WWS、MEB、LGMD2Iの原因となる
- POMGNT1、POMGNT2:O-マンノース糖鎖の伸長に関与する糖転移酵素。MEBの原因遺伝子として最初に報告された
- FKTN(fukutin):日本で頻度の高い福山型先天性筋ジストロフィーの原因遺伝子。約80%で創始者変異を認める
- FKRP(fukutin-related protein):MDC1C、LGMD2Iの原因。L276I変異はLGMD2Iで高頻度
- LARGE1:MDC1Dの原因遺伝子。マウスのmyodystrophy変異体から同定された
- ISPD:リビトールリン酸転移酵素活性を持つ
- B4GAT1(旧B3GNT1):グルクロン酸転移酵素
- DPM1、DPM3:ドリコールリン酸マンノース合成酵素のサブユニット
- DAG1:α-ジストログリカン自体をコードする遺伝子(稀)
- GOSR2:ゴルジ体膜輸送に関与
遺伝型と表現型の相関
同じ遺伝子の変異でも、変異の種類や位置により重症度が大きく異なることがあります。また、複数の遺伝子が同様の臨床像を呈することもあり、遺伝型と表現型の相関は複雑です。約50%の症例では既知の遺伝子に変異が同定されず、さらなる原因遺伝子の存在が示唆されています。
ミネルバクリニックのジストログリカン関連先天性筋ジストロフィー遺伝子パネル検査の特徴
「ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィー NGSパネル検査」とは、現在ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーの原因として報告されている13の遺伝子に異常があるかどうかを、一度に調べられる検査方法です。
従来の検査方法の場合、複数の関連遺伝子を調べるために、A遺伝子の検査をして異常がなければ次にB遺伝子を検査する、というように何度も検査する必要がありました。もちろん、検査のたびに高額な料金がかかります。
何度も検査することでかかる費用や手間は、患者さんにとって大きな負担になります。ミネルバクリニックではそうした不便を解消するために、ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーに関連する13遺伝子を一度に調べられる「ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィー NGSパネル検査」を採用しています。
一般的な遺伝子検査のメリットとデメリットについてはこちらのページをご覧ください。
1.費用がリーズナブル
一般的な医療機関でジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーの遺伝子検査を行う場合、単一遺伝子ごとに数万円から数十万円の費用がかかることが多く、複数の遺伝子を調べる場合は非常に高額になります。
当院では、ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーに関係するとされる13の遺伝子を一度に調べられる「ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィー NGSパネル検査」をリーズナブルに受けられます。(費用はページの一番下をご確認ください。)
2.結果が出るまでがはやい
一般的な医療機関で行えるジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーの遺伝子検査の場合、結果が出るまでには通常数週間から数ヶ月かかることがあります。また、単一遺伝子の検査で異常が見つからなかった場合、追加の遺伝子検査が必要になることもあります。
当院で行う「ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィー NGSパネル検査」の場合、13の遺伝子を、2～3週間程度で一度に調べることが可能です。
3.一気にまとめてできる
臨床症状からジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーを疑って単一遺伝子検査を行っても、病的変異が見つからないことがあります。また、他の遺伝子に変異があるかどうかまでは分かりません。
当院で行う「ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィー NGSパネル検査」ならば、臨床的に重要な13の原因遺伝子を同時に検査できるという利点があります。
オプション
塩基配列 (料金に含まれる)
欠失・挿入 (料金に含まれる)
至急:結果が出るまでの期間が約7日短くなります。 33,000円
VUS除外 *VUS(variant of unknown significance)とは病的意義がよく分かっていない変異の事を指します。(無料)
検査内容
「ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィー NGSパネル検査」では、ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーに関係するとされる13種類の遺伝子(B4GAT1、DAG1、DPM1、DPM3、FKRP、FKTN、GOSR2、ISPD、LARGE1、POMGNT1、POMGNT2、POMT1、POMT2)をまとめて検査します。
「ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィー NGSパネル検査」は、ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーの遺伝的原因をお持ちの方を見つける可能性を高められると同時に、現在および将来的に活用できる情報を提供します。
どんな人が受けたらいいの?
【ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーの個人歴または家族歴のある方】に
「ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィー NGSパネル検査」を受けることをおすすめします。
この検査は以下のような方に適しています:
・出生時または新生児期からの筋緊張低下(フロッピー)がある方
・進行性の筋力低下がある方
・運動発達の遅延がある方
・血清クレアチンキナーゼ(CK)値が著明に上昇している方
・脳MRIでII型滑脳症、水頭症、小脳低形成などの異常が認められた方
・眼の異常(小眼球症、白内障、網膜剥離、重度近視など)がある方
・精神発達遅延・知的障害がある方
・ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーまたは先天性筋ジストロフィーの家族歴がある方
・筋生検でα-ジストログリカンの糖鎖修飾異常が示唆された方
・将来子どもを持つことを考えている保因者の方で、リスク評価を希望される方
・出生前診断を検討されている方
このパネル検査は、血液、抽出DNA、頬粘膜スワブ、または唾液検体で実施可能です。モザイク現象の検出は目的としておらず、腫瘍組織での検査は適応外です。
検査で得られる患者さんの潜在的利益は?
遺伝子検査により原因が判明すると、ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーの診断確定や、適切な治療・管理方針の決定に役立ちます。また、リスクが判明した場合には、適切なリハビリテーション、呼吸管理、心機能評価、定期的なモニタリングを行うことができます。
遺伝子検査により以下の利益が期待できます:
・適切な診断の確立または確認
・他の先天性筋ジストロフィーや神経筋疾患との鑑別
・重症度の予測と長期的な管理計画の立案
・適切なリハビリテーションプログラムの立案
・呼吸機能障害のリスク評価と呼吸管理
・心機能評価と心筋症の早期発見
・栄養管理(胃瘻などの検討)
・けいれん発作への対応
・眼科的管理と視覚支援
・発達支援・療育プログラムの立案
・追加の関連症状のリスクの特定
・関連リソースやサポートへの患者の接続
・より個別化された治療と症状管理
・家族の危険因子に関する情報提供
・家族計画のためのオプション提供
・出生前・着床前診断の選択肢提供
患者さんで病原性変異が同定された場合、常染色体劣性遺伝形式のため、兄弟姉妹が発症するリスクは25%、保因者となるリスクは50%です。また、保因者同士のカップルでは子どもが発症するリスクが25%となります。家族を検査することでそのリスクを明らかにすることが重要です。
対象遺伝子
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B4GAT1, DAG1, DPM1, DPM3, FKRP, FKTN, GOSR2, ISPD, LARGE1, POMGNT1, POMGNT2, POMT1, POMT2 ( 13遺伝子 )
各遺伝子の詳細:
・B4GAT1遺伝子(旧B3GNT1):
β1,4-グルクロン酸転移酵素1をコードする遺伝子。α-ジストログリカンの糖鎖合成に関与します。変異によりWalker-Warburg症候群や筋・眼・脳病を引き起こします。・DAG1遺伝子:
α-ジストログリカンとβ-ジストログリカンの両方をコードする遺伝子。この遺伝子自体の変異は非常に稀ですが、報告されています。α-ジストログリカンは細胞骨格と細胞外マトリックスを結びつける重要なタンパク質です。・DPM1遺伝子:
ドリコールリン酸マンノース合成酵素1をコードする遺伝子。O-マンノース糖鎖の合成基質であるドリコールリン酸マンノースの生成に関与します。変異により先天性グリコシル化異常症(CDG)1eの原因ともなります。・DPM3遺伝子:
ドリコールリン酸マンノース合成酵素3をコードする遺伝子。DPM1と複合体を形成し、ドリコールリン酸マンノースの合成に関与します。変異により先天性グリコシル化異常症(CDG)1oの原因ともなります。・FKRP遺伝子(fukutin-related protein):
フクチン関連タンパク質をコードする遺伝子。糖転移酵素活性を持ち、α-ジストログリカンの糖鎖修飾に関与します。変異により先天性筋ジストロフィー1C型(MDC1C)や肢帯型筋ジストロフィー2I型(LGMD2I)を引き起こします。L276I変異はLGMD2Iで高頻度に認められます。比較的軽症から重症まで幅広い表現型を呈します。・FKTN遺伝子(fukutin):
フクチンをコードする遺伝子。福山型先天性筋ジストロフィー(FCMD)の原因遺伝子として日本で最初に同定されました。日本人の約80～87%で3’非翻訳領域へのレトロトランスポゾン挿入による創始者変異が認められます。Walker-Warburg症候群の原因ともなります。・GOSR2遺伝子:
ゴルジ体SNAP受容体複合体メンバー2をコードする遺伝子。ゴルジ体における膜輸送に関与し、糖転移酵素の適切な局在に必要です。変異により進行性ミオクローヌスてんかんや先天性筋ジストロフィーを引き起こします。・ISPD遺伝子:
イソプレノイドシンターゼドメイン含有タンパク質をコードする遺伝子。リビトールリン酸転移酵素活性を持ち、α-ジストログリカンの糖鎖伸長に関与します。変異によりWalker-Warburg症候群、筋・眼・脳病、LGMD2Iなど幅広い表現型を呈します。・LARGE1遺伝子:
糖転移酵素様タンパク質をコードする遺伝子。α-ジストログリカンの機能的糖鎖修飾に重要な役割を果たします。マウスのmyodystrophy(myd)変異体から同定され、変異により先天性筋ジストロフィー1D型(MDC1D)を引き起こします。・POMGNT1遺伝子:
タンパク質O-マンノースβ-1,2-N-アセチルグルコサミン転移酵素1をコードする遺伝子。O-マンノース糖鎖の伸長に関与します。変異により筋・眼・脳病(MEB)の原因となることが最初に報告されました。Walker-Warburg症候群やLGMD2Iの原因ともなります。・POMGNT2遺伝子(旧GTDC2):
タンパク質O-マンノースβ-1,4-N-アセチルグルコサミン転移酵素2をコードする遺伝子。O-マンノース糖鎖のさらなる伸長に関与します。変異によりWalker-Warburg症候群を引き起こします。・POMT1遺伝子:
タンパク質O-マンノース転移酵素1をコードする遺伝子。POMT2と複合体を形成し、α-ジストログリカンのセリン・トレオニン残基にO-マンノースを付加する最初のステップを触媒します。変異によりWalker-Warburg症候群の原因となることが最初に報告されました。筋・眼・脳病やLGMD2Iの原因ともなります。・POMT2遺伝子:
タンパク質O-マンノース転移酵素2をコードする遺伝子。POMT1と複合体を形成し、α-ジストログリカンへのO-マンノースの付加を触媒します。変異によりWalker-Warburg症候群、筋・眼・脳病、LGMD2Iを引き起こします。
カバレッジ
カバレッジとは、遺伝子検査においてDNA配列がどの程度正確に読み取られたかを示す指標です。「20x」は同じ部位を20回読み取ることを意味し、読み取り回数が多いほど検査の精度が高くなります。
≥99% at 20x(読み取り深度20回以上)
これは、検査対象遺伝子の99%以上の領域を、20回以上の高い精度で読み取ることができることを示しています。
検体
血液(EDTAチューブ4ml×2本、紫色キャップ)、抽出DNA(EBバッファー中3μg)、頬粘膜スワブ、唾液(要請により採取キット提供)
※唾液・口腔粘膜擦過組織・血液いずれもオンライン診療が可能です。
ほとんどの検査は唾液・口腔粘膜擦過組織で実施できます。
血液検体の場合は、全国の提携医療機関で採血をお願いします。
オンライン診療(ビデオ通話での診療)で遺伝カウンセリングを行った後、検体を当院にお送りいただく流れとなります。
検体採取キットは検査料金をお支払いいただいた後にお送りいたします。ご自身で勝手に検体を採取しないでください。
検査の限界
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すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング(NGS)により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。
低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、1つの完全な遺伝子(頬粘膜スワブ検体および全血検体)および2つ以上の連続するエキソンサイズ(全血検体のみ)のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法(qPCRまたはMLPA)により確認されます。
この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長(例:三塩基またはヘキサ塩基)、ほとんどの調節領域(プロモーター領域)または深部イントロン領域(エキソンから20bp以上)の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。
※この検査パネルでは、13の原因遺伝子のみを対象としています。19以上の原因遺伝子が報告されており、また約50%のジストログリカン関連先天性筋ジストロフィー症例では、既知の遺伝子に変異が見つかりません。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。
※福山型先天性筋ジストロフィーの日本人における最も頻度の高い創始者変異(FKTN遺伝子の3’非翻訳領域へのレトロトランスポゾン挿入)は、通常のNGSでは検出が困難な場合があります。福山型を強く疑う場合は、専用の検査が必要となることがあります。
結果が出るまでの期間
2～3週間
※至急オプションを利用すると、結果が出るまでの期間が約7日短くなります。
料金
税込み275,000円
遺伝カウンセリング料金は別途30分16,500円(税込)
よくあるご質問
- どのような症状があれば検査を受けるべきですか?
- 出生時または新生児期からの筋緊張低下(フロッピー)、進行性の筋力低下、運動発達の遅延がある方におすすめします。また、血清クレアチンキナーゼ(CK)値が著明に上昇している場合や、脳MRIで滑脳症・水頭症・小脳低形成などの異常が認められた場合、眼の異常(小眼球症、白内障、網膜剥離など)がある場合も検査をご検討ください。家族に同様の症状がある場合も重要です。
- 検査はどのように行いますか?
- 血液採取(4ml×2本)または唾液・頬粘膜スワブで検査可能です。唾液や頬粘膜の場合はオンライン診療も可能で、遠方の方でもクリニックにお越しいただかずに検査を受けられます。
- Walker-Warburg症候群と筋・眼・脳病の違いは何ですか?
- 両者ともジストログリカノパチーに含まれますが、Walker-Warburg症候群(WWS)は最重症型で、多くは生後1年以内に死亡します。筋・眼・脳病(MEB)はWWSより軽症で、3歳以降も生存し、一部の患者では座位獲得や数語の発語が可能です。ただし、これらは重症度のスペクトラムの一部であり、同じ遺伝子の変異でも表現型が異なることがあります。
- 家族も検査を受ける必要がありますか?
- 常染色体劣性遺伝形式のため、患者さんの兄弟姉妹が発症するリスクは25%、保因者となるリスクは50%です。また、ご両親はそれぞれ保因者である可能性が高く、将来の家族計画のために保因者診断が重要となることがあります。ご家族の検査により、将来の家族計画に重要な情報を提供できます。
- 検査で異常が見つからなかった場合はどうなりますか?
- 約50%のジストログリカン関連先天性筋ジストロフィー症例では、既知の遺伝子に変異が見つかりません。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。臨床症状、筋生検でのα-ジストログリカン免疫染色、画像検査などに基づいた診断と管理が引き続き重要です。
- 保険は適用されますか?
- 当検査は自費診療となり、保険適用外です。費用は税込み275,000円、別途遺伝カウンセリング料金(30分16,500円)が必要です。
- 結果はどのように説明されますか?
- 検査結果は遺伝カウンセリングにて詳しくご説明いたします。結果の意味、今後の対応、ご家族への影響、治療・管理選択肢などについて、専門的な観点から分かりやすくお伝えします。
- 子どもや将来の妊娠への影響はありますか?
- 常染色体劣性遺伝形式のため、保因者同士のカップルで子どもが発症する確率は25%、保因者となる確率は50%、健常である確率は25%です。検査結果により、出生前診断や着床前診断など、将来の家族計画についてもご相談いただけます。
- ジストログリカン関連先天性筋ジストロフィーの治療はどのように行われますか?
- 現在のところ根本的な治療法はありませんが、症状に応じた対症療法が重要です。理学療法・作業療法などのリハビリテーション、呼吸管理(非侵襲的陽圧換気など)、栄養管理(胃瘻など)、心機能管理、けいれん発作への対応、眼科的管理、発達支援などが行われます。適切な管理により、QOL(生活の質)を改善できます。
- 予後はどうですか?
- 予後は重症度により大きく異なります。Walker-Warburg症候群などの重症型では生後1年以内の死亡が多い一方、肢帯型筋ジストロフィー2I型などの軽症型では成人期まで歩行可能な場合もあります。呼吸不全、心不全、感染症が生命予後に影響します。早期からの適切な管理が重要です。
- 福山型先天性筋ジストロフィーとはどう違いますか?
- 福山型先天性筋ジストロフィー(FCMD)はジストログリカノパチーの一つで、FKTN遺伝子の変異により引き起こされます。日本で比較的頻度が高く、Walker-Warburg症候群より軽症で、脳奇形も軽度、眼異常も少ないことが特徴です。本検査パネルにはFKTN遺伝子が含まれており、福山型も診断可能です。
- 他の医療機関での検査との違いは何ですか?
- 当院では臨床的に重要な13の原因遺伝子を一度に検査でき、従来の単一遺伝子検査と比べて費用・時間を短縮できます。また、臨床遺伝専門医が常駐しており、すべての患者さんに対して専門医が必ず診療と遺伝カウンセリングを行います。オンライン診療にも対応しており、全国どこからでも専門的な診療を受けることが可能です。
