目次
PALB2遺伝子
PALB2はBRCA2 (600185)と細胞核で共局在し、BRCA2の核内構造への局在と安定性を促進し、BRCA2の組換え修復とチェックポイント機能を可能にする(Xia et al., 2006)。PALB2遺伝子産物は、DNA結合活性を可能にする。相同組換えを介した二本鎖切断修復に関与。DNA修復複合体および核小胞体に存在。推定される1,186アミノ酸のタンパク質は、約130kDの分子量を持つ。PALB2はN末端にプレフォルディン（604897参照）様ドメイン、C末端に2つのWD40様反復配列を持つ。ヒト骨肉腫細胞株の免疫組織化学染色では、PALB2はBRCA2と共にS期病巣に局在していた。タンパク質含有複合体の一部。ファンコニー貧血相補グループN、乳がん、女性乳がん、膵臓がんに関与。
承認済シンボル：PALB2
遺伝子名：partner and localizer of BRCA2
参照：
一次ソース
遺伝子OMIM番号610355
Ensembl :ENSG00000083093
AllianceGenome : HGNC : 26144
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：FA complementation groups, WD repeat domain containing
遺伝子座: 16p12.2
PALB2遺伝子の機能
PALB2遺伝子は、腫瘍抑制に機能すると思われるタンパク質をコードしている。このタンパク質はBRCA2と細胞核で結合し、共局在化する。2008年7月、RefSeqより提供。
PALB2遺伝子の発現
精巣(RPKM 4.0)、食道(RPKM 2.7)、その他25組織でユビキタスに発現
PALB2遺伝子と関係のある疾患
※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。
Fanconi anemia, complementation group N ファンコニ貧血相補性グループN
610832
遺伝形式：不明、3
ファンコニー貧血（FA）は、ゲノムの不安定性を引き起こす、臨床的にも遺伝的にも不均一な疾患である。特徴的な臨床症状として、主要臓器の発育異常、早期発症の骨髄不全、高い癌素因が挙げられる。FAの細胞学的特徴は、DNA架橋剤に対する過敏性と、DNA修復の欠陥を示唆する高頻度の染色体異常である（Deakyne and Mazin, 2011による要約）。
Xiaら(2007)は、重症で分類されていないファンコニー貧血の女性患者を報告した。妊娠40週で何事もなく出生し、低出生体重であった。先天異常は、小頭症、多指症、短頸、心臓欠損、右手長母指骨なし、左手母指低形成、不完全肛門、異所性右腎、カフェオレ斑、表皮上皮などであった。患者は2歳で再生不良性貧血を発症し、脳に浸潤した左後眼腔の過誤腫様血管内皮腫により2歳4ヵ月で死亡した。細胞遺伝学的研究では、細胞の約50％に自然発生的な染色分体切断がみられた。切断はジエポキシブタンまたはマイトマイシンC（MMC）の添加により増加した。患者の家族の数人が腫瘍を発症した。
Reidら(2007)は、BRCA2(600185)の2塩基変異に起因するFANCD1(605724)に類似した表現型であるファンコニー貧血と小児胚性腫瘍を有するが、そのような変異を欠く個体を同定した。相補群Nのファンコニー貧血（FANCN）患者の表現型は、多くの点で典型的なファンコニー貧血であり、成長遅延と様々な先天奇形を含んでいた。英国人家族の患者の1人は、成長遅延、小頭症、母指低形成を示し、2.3歳で髄芽腫を発症した。北米の家系に生まれたもう一人の患者は、成長遅延、小頭症、心室中隔欠損、心房中隔欠損、母指と橈骨の異常、皮膚の色素沈着がみられた。神経芽細胞腫は0.7歳で発症し、急性骨髄芽球性白血病は2歳で発症した。Reidら（2007年）が報告したFANCNを有する7人全員が幼児期にがんを発症しており、その内訳はウィルムス腫瘍3例、髄芽腫5例、AML2例、神経芽腫1例であった。1人は生後1年以内に3つの悪性腫瘍を発症し、3人は2つの癌を発症した。細胞表現型はBRCA2欠損症に類似しており、他のファンコニー貧血亜型よりも重篤で、自発的染色体切断率の上昇、リンパ球生存率の著しい低下、MMCへの暴露による染色体切断の増加がみられた。また、電離放射線照射後の線維芽細胞では核内RAD51（179617）病巣の形成は見られなかった。ここでもまた、このことはバイアレリックなBRCA2突然変異を持つ細胞と同様であり、他のファンコニー貧血の亜型とは異なっていた。
Xiaら（2007）とReidら（2007）は、FANCN患者においてPALB2遺伝子（610355）の病原性変異を同定した。Xiaら(2007)の患者は、FANCD2(227646)の正常な単核化を示し、BRCA2やFANCJ(609054)には病的変化は検出されなかった。PALB2はBRCA2と相互作用し、核内でのBRCA2の局在と安定性を決定するのに重要であることから、PALB2タンパク質の全長の欠如とBRCA2の量の減少は、PALB2をコードする遺伝子における配列の変化の存在を示唆した。患者のリンパ芽球の表現型が元に戻った（MMC耐性）サブラインでは、PALB2が再び出現することなく、正常な量のBRCA2が見いだされた。Xiaら(2007)は、母方対立遺伝子に早期終止変異(610355.0001)を、父方対立遺伝子に遺伝子内欠失(610355.0002)を検出した。cDNA配列決定と多重ライゲーション依存性プローブ増幅(MLPA)解析により、復帰細胞においてPALB2オープンリーディングフレームの一部を復元する第2の配列変化が発見され、PALB2活性の回復を説明することができた。
4人の罹患者において、Reidら(2007)はPALB2遺伝子の2塩基変異を同定し、それはタンパク質の早期切断をもたらした。親DNAの解析から、全ての変異が異なる両親から受け継がれたことが示され、常染色体劣性遺伝と一致した。3人の罹患者からはサンプルが得られなかったが、その両親はすべてPALB2遺伝子切断変異を持っていた。
Xiaら（2007）は、BRCA2（FANCD1）の2遺伝子変異に伴うファンコニー貧血と同様に、PALB2の変異に起因するファンコニー貧血は、臨床的表現型の重症度、貧血の発症時期、および癌に対する感受性に関して、この疾患の極端な変異型である可能性を示唆した。PALB2はDNA修復と腫瘍抑制におけるBRCA2の機能に重要であることから、原理的には腫瘍抑制タンパク質である可能性もある。Xiaら（2007年）は、患者の家族の何人かが実際に腫瘍を発症し、これらの腫瘍のいくつかはBRCA2の腫瘍スペクトルである食道、乳房、前立腺、胃のがんに該当することを指摘した。
Reidら（2007年）が報告したバイアレリックPALB2変異に関連する癌のスペクトラムと早期死亡率は、バイアレリックBRCA2変異に関連するものと非常に類似していた。Reidら（2007）が調査した家族の成人メンバーに癌が存在することから、癌感受性における単複性PALB2変異の役割を明らかにするために、成人発症癌、特に家族性乳癌を有する個体におけるPALB2の変異解析を行うべきであることが示唆された。
{Breast-ovarian cancer, familial, susceptibility to, 5} 遺伝性乳がん卵巣癌感受性５
620442
AD（常染色体優性） 3
家族性乳がん-卵巣がん-5（BROVCA5）の感受性は、染色体16p12上のPALB2遺伝子（610355）のヘテロ接合体変異に起因する。
PALB2遺伝子に変異を有する個体では、乳癌または卵巣癌の発症リスクが上昇する。加えて、PALB2の変異は他のいくつかのがん、例えば男性乳がんや膵がん（PNCA3；613348）に対する感受性を増加させる（Rahmanら、2007；Norquistら、2018；Yangら、2020）。
Hamdan and Nowak (2023)は、PALB2遺伝子の構造と機能、およびファンコニー貧血(FANCN; 610832)、膵臓癌(PNCA3; 613348)、乳癌および卵巣癌を含む疾患におけるその役割について総説している。
ファンコニー貧血関連遺伝子の一部（例えば、BRCA1、113705およびBRCA2、600185を参照）は乳癌とも関連している（114480を参照）ため、Rahmanら（2007）は、BRCA2と相互作用するタンパク質をコードし、ファンコニー貧血の一種（FANCN；610832）の原因となるPALB2遺伝子の単縦列変異も乳癌感受性をもたらす可能性があるかどうかを調査した。著者らは、BRCA1またはBRCA2に変異が認められなかった家族性乳癌血統の乳癌患者923人と対照者1,084人のPALB2遺伝子の塩基配列を決定した。その結果、923人の家族性乳癌患者のうち10人にPALB2の単型切断変異が同定されたが、対照群では同定されず（p = 0.0004）、このような変異があると乳癌のリスクが2.3倍高くなることが示された。この結果は、PALB2が乳癌感受性遺伝子であることを立証し、ファンコニー貧血-DNA修復経路と乳癌素因の密接な関係をさらに証明した。
フィンランド北部のBRCA1/BRCA2遺伝子変異陰性乳がんまたは乳がん卵巣がん家系113家系において、Erkkoら（2007年）は生殖細胞系列のPALB2変異をスクリーニングし、フレームシフト変異c.1592delT（610355.0006）が、家系を一致させた集団の対照と比較して、家族性乳がん症例において有意に高い頻度で存在することを見出した。この変異により切断されたPALB2タンパク質は、BRCA2結合能をほとんど保持しておらず、相同組換えと架橋修復に欠損があった。非選択の乳癌患者における1592delTのさらなるスクリーニングにより、対照と比較して患者においてこの突然変異がおよそ4倍濃縮されていることが明らかになった。変異陽性の非選択症例のほとんどは、家族性の発病パターンを有していた。さらに、1592delT対立遺伝子が分離している多世代にわたる前立腺癌家系が1例観察された。著者らは、これらの結果から、PALB2は乳癌感受性遺伝子であり、適切な変異型では家族性前立腺癌の発生にも寄与する可能性が示されたと結論した。
Foulkesら（2007）は、モントリオールの1つの病院で早期発症乳癌または家族性乳癌と診断された50人のフランス系カナダ人女性のサンプルでPALB2の塩基配列を決定することにより、浸潤性乳管癌の54歳女性においてQ775X（610355.0012）という1つの明らかな病原性変異を同定した。50歳以前に浸潤性乳管癌と診断された血縁関係のないフランス系カナダ人女性356人をスクリーニングしたところ、Q775X変異の保因者がさらに2人判明し、この変異は新生児対照6,440人には認められなかった（p = 0.003）。PALB2遺伝子の周囲にある4つの多型マイクロサテライトマーカーの遺伝子型を解析したところ、3家族それぞれの変異保因者において各遺伝子座に共通の対立遺伝子が認められたことから、Q775Xはフランス系カナダ人の集団における創始者変異である可能性が示唆された。
Tischkowitzら（2012年）は、PALB2遺伝子をスクリーニングすることにより、対照として用いた片側乳癌女性565人ではPALB2遺伝子変異がなかったのに対し、対側乳癌患者559人の0.9％で5つの病原性切断型変異を同定した（p = 0.04）。変異保有者のうち、最初の乳癌と2回目の乳癌の年齢中央値はそれぞれ46歳と55歳であり、すべてのプローバンドに少なくとも1人の乳癌の第一度近親者がいたことから、病原性PALB2変異保有者の相対リスクは5.3となった。まれなミスセンス変異の頻度は両群で同程度であり、まれなPALB2ミスセンス変異は乳癌リスクに強く影響しないことが示唆された。
BRCA1およびBRCA2変異が陰性であったオーストラリア人およびニュージーランド人の乳癌多発家系の乳癌女性747人において、Teoら（2013年）は、PALB2遺伝子のイントロン領域に2個のナンセンス変異、2個のフレームシフト変異、10個のミスセンス変異、8個の同義変異、および4個の変異を同定した。4つのPALB2遺伝子欠損変異のうち、1つだけが未報告であった。患者のほとんどが高悪性度の浸潤性乳管癌であった。Teoら（2013年）は、オーストラレーシアの多発性乳癌家系の約1.5％（95％信頼区間、0.6-2.4）がPALB2にヌル変異、最も一般的にはW1038X（610355.0013）を分離すると結論づけた。
Catucciら（2014）は、BRCA1/BRCA2変異陰性のイタリア乳癌家系から575人のプロバンドをスクリーニングし、2.1％がPALB2に劇症変異を有することを発見した。そのうちの1つは、北イタリアのベルガモ県で再発したナンセンス変異であった（Q343X; 610355.0011）。
Antoniouら（2014）は、PALB2に切断、スプライス、欠失のいずれかの劇症型変異を有する154家系362人の乳癌リスクを解析した。女性のPALB2変異保有者の乳癌リスクは、一般集団と比較して、40歳未満では8～9倍、40～60歳では6～8倍、60歳以上では5倍であった。女性の突然変異保有者における乳癌の推定累積リスクは、50歳までに14％（95％信頼区間、9-20）、70歳までに35％（95％信頼区間、26-46）であった。乳癌リスクは、出生コホート（p=0.001未満）および他の家族性因子（p=0.04）にも有意に影響された。PALB2女性変異保因者の70歳までの乳癌絶対リスクは、乳癌の家族歴がない人の33％（95％信頼区間、25-44）から、50歳の時点で乳癌の第一度近親者が2人以上いる人の58％（95％信頼区間、50-66）であった。Antoniouら（2014年）は、PALB2機能喪失変異が乳癌の家族性集積の約2.4％を占めると計算した。Antoniouら（2014）は、彼らのデータからPALB2変異保因者の乳癌リスクはBRCA2変異保因者のそれと重複する可能性が示唆されたと結論づけた。
Antoniouら（2014）の論文に対応して、LeeとAng（2014）は、シンガポールのリスク評価クリニックから登録された100人のアジア人患者を対象に、標的捕捉法と次世代シーケンサーを用いてPALB2、BRCA1、BRCA2変異をスクリーニングした。BRCA1またはBRCA2変異を持たない患者78人中3人（4％）に蛋白切断変異が検出され、サンガー配列決定により変異が検証された。さらに、男性乳がん患者と卵巣がん患者において、PALB2遺伝子変異が検出され、BRCA2遺伝子変異が疑われる患者においてPALB2遺伝子変異をスクリーニングする必要性が強調された。LeeとAng（2014）は、アジア人集団におけるPALB2変異の頻度が比較的高いことが、Antoniouら（2014）によるBRCA1およびBRCA2変異スクリーニングの対象者におけるPALB2遺伝子検査の推奨を裏付けていると指摘した。
Norquistら（2018年）は、相同組換え修復（HRR）遺伝子の変異を検出するために、進行卵巣がんの女性1,195人のDNAの標的配列決定を行い、生殖細胞系列のPALB2変異を有する血縁関係のない女性6人を同定した（ナンセンス変異2人、フレームシフト変異2人、スプライス部位変異1人、エクソン13の重複1人を含む）。著者らは、6つの変異すべてが卵巣がん患者で以前に報告されていたことに注目した（Norquist et al.） 組織学的には、4人の患者でグレード3の漿液性がん、1人の患者で混合腺がん、原発性腹膜がんと診断された患者で明細胞がんが認められた。無増悪生存期間と全生存期間の解析から、HRR遺伝子に変異がある症例では、増悪と死亡のハザード比が有意に低いことが示された；この効果はBRCA2変異で最も強く、BRCA1変異と非BRCA HRR変異では同様であった。
Yangら（2020）は、生殖細胞系列の病原性（切断型）PALB2変異（例えば、610355.0001、610355.0003-610355.0007、610355.0008-610355.0010を参照）を有し、BRCA1/BRCA2遺伝子の変異が陰性であった21カ国、524家族、976人のデータを解析した。主解析では、家族は出生から最初のがんと診断される年齢まで追跡され、そうでない場合は、死亡年齢、最終追跡調査年齢、リスク低減乳房切除術または卵管卵巣摘出術を受けた年齢、または80歳のいずれか先になるまで追跡された。著者らは、PALB2遺伝子変異と女性乳癌、卵巣癌、膵臓癌、男性乳癌のリスクとの関連を発見した。乳癌の相対リスクは年齢とともに低下した。複合データに基づくと、80歳までの推定リスクは、女性乳癌で53％、卵巣癌で5％、膵臓癌で2～3％、男性乳癌で1％であった。著者らは、この研究から得られたエビデンスは、がん遺伝子パネルにPALB2を含めることを支持すると結論づけた。
{Pancreatic cancer, susceptibility to, 3} すい臓がん感受性3
613348
遺伝形式：不明、3
染色体16p12上のPALB2遺伝子（610355）にヘテロ接合性の変異があると膵臓がんに罹患しやすくなる。
PALB2遺伝子に変異を有する個体は膵臓癌の発症リスクが高い。加えて、PALB2の変異は他のいくつかのがん、例えば家族性乳がん-卵巣がん（BROVCA5; 620422）に対する感受性を増加させる（Jonesら、2009；Yangら、2020）。
個人ゲノム配列決定の有用性を検討するために、Jonesら（2009年）は、腫瘍DNAの塩基配列が以前に決定されていた膵がん患者において、生殖細胞系列変異について20,661のコード遺伝子をスクリーニングした。その結果、15,461個の生殖細胞系列変異が検出された。PALB2を含む3つの遺伝子は生殖細胞系列と腫瘍DNAの両方に変異を有していた。PALB2は、健常人においてPALB2の末端変異が稀であること、またPALB2が以前に乳癌やファンコニー貧血に関与していたことから、膵癌感受性遺伝子の最有力候補と考えられた。この患者は、フレームシフト（610355.0007）をもたらす4塩基対の生殖細胞系列欠失を有していた。Jonesら(2009)はまた、家族性膵臓癌患者96人中3人に切断型変異を同定している（例えば、610355.0008）。これらの家系における膵臓癌の平均発症年齢は66.7歳で、PALB2変異のない家系の平均発症年齢65.3歳と同様であった。PALB2の切断変異は、癌のない人ではまれである。同じような民族（主に白人）のコホートを用いた以前の研究（Rahmanら、2007年）では、正常な参加者1,084人中1人も報告されなかった。Jonesら(2009)が同定したPALB2停止変異を持つ家系の中には、乳癌と膵癌の両方の病歴を持つ家系もあったが、乳癌はすべての家系で観察されたわけではない。Jonesら(2009)は、PALB2は遺伝性膵癌の2番目に多い変異遺伝子であると結論づけた。最も多く変異している遺伝子はBRCA2（600185）で、そのタンパク質産物はPALB2タンパク質の結合パートナーである。
Zhenら（2015）は、膵臓がんで家族歴が陽性の血縁関係のないプロバンド727人の生殖細胞DNAを検査し、BRCA1（113705）およびBRCA2（欠失および再配列を含む）、PALB2、CDKN2A（600160）の変異を調べた。これらのプローバンドのうち、521人が家族性膵癌（FPC；少なくとも2人の罹患した第一度近親者）の基準を満たした。FPCプローバンドのうち、意義不明の変異を除く劇症変異の有病率は、BRCA1が1.2％、BRCA2が3.7％、PALB2が0.6％、CDKN2Aが2.5％であった。4つの新規変異が検出された。FPC患者は非家族性膵癌患者（3.5％、OR = 2.40、95％CI 1.06-5.44、p = 0.03）よりも4つの遺伝子に多くの変異を有していた（8.0％）。4つの遺伝子のいずれかに劇症変異が陽性となる確率は、癌の家族歴に応じて最大10.4％であった。
この記事の著者：仲田洋美（医師）
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この記事の筆者：仲田洋美（医師）
