BMPR1A

activin A receptor, type II-like kinase 3
ACVRLK3
ALK3
BMR1A_HUMAN
bone morphogenetic protein receptor type IA
bone morphogenetic protein receptor, type IA
bone morphogenetic protein receptor, type IA precursor
CD292
serine/threonine-protein kinase receptor R5
SKR5

BMPR1A遺伝子は、骨形成タンパク質レセプター1Aというタンパク質をコードしています。このレセプタータンパク質には、リガンドと呼ばれる他のタンパク質が結合する特定の部位があります。具体的には、BMPR1Aタンパク質はトランスフォーミング成長因子β（TGF-β）経路のリガンドに結合します。この結合により、細胞外の環境が細胞内でのタンパク質合成に影響を与えるシグナル伝達経路が活性化されます。

BMPR1Aタンパク質がリガンドと結合すると、SMADタンパク質という関連タンパク質のグループが活性化されます。この活性化されたSMADタンパク質複合体は細胞核に移動し、そこで細胞の成長、分裂（増殖）、および特定の遺伝子の活性を制御します。これにより、細胞の機能と動作が調節され、組織の成長や再生、さまざまな細胞過程が適切に行われることに寄与しています。

Polyposis syndrome, hereditary mixed, 2 　遺伝性混合型ポリポーシス症候群2　　610069 3　

Polyposis, juvenile intestinal 若年性小腸ポリポーシス　174900 AD　 3

ACVRL1遺伝子（601284）は、ser/thrキナーゼという特定のタイプのタンパク質キナーゼをコードする遺伝子群に関連しています。Ten Dijkeら（1993）による研究では、4つの推定膜貫通型ser/thrキナーゼをコードするヒトのcDNAクローンが同定されました。これらのクローンは、アクチビンレセプターII型（102581参照）や線虫のDaf-1遺伝子産物に類似した構造を持つことが明らかにされました。

この研究で使用された技術には、変性DNAプライマーを用いたPCR増幅が含まれており、ヒト赤白血病（HEL）細胞からのmRNAが対象とされました。これらの細胞は、アクチビン（147290）およびTGF-β（190180）に応答することで知られています。

ALK3遺伝子（BMPR1A遺伝子）は532アミノ酸のポリペプチドをコードしており、これは他の3つのALK遺伝子（ALK1、ALK2（102576）、およびALK4（601300））と類似した配列とドメイン構造を持っています。これらのキナーゼドメインは、アクチビンレセプターII型およびIIB型、TGF-βレセプター、およびDaf-1と約40％の配列同一性を共有していますが、ALK遺伝子群自体の間では60〜79％の配列同一性を共有しています。

Ten Dijkeらの研究は、これらのALK遺伝子産物がレセプターser/thrキナーゼのサブファミリーを形成していることを示唆しています。ノーザン分析により、ALK3の発現は主にヒトの骨格筋で見られ、心臓と胎盤では弱い発現であることが明らかにされました。これらの発見は、このタイプのキナーゼが細胞シグナリング経路において重要な役割を果たす可能性を示唆しています。

BMPR1A遺伝子のマッピングに関しては、Ideら（1998）とAstromら（1999）による重要な研究があります。これらの研究は、BMPR1A遺伝子の正確な位置を特定するために異なる方法を使用しました。

Ideら（1998）の研究:
蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）と放射線ハイブリッドマッピングを使用。
BMPR1A遺伝子をヒト染色体10q22.3に局在させた。

Astromら（1999）の研究:
単色体ハイブリッドマッピングパネルの解析とFISHを使用。
BMPR1A遺伝子を染色体10q23にマッピングした。
染色体6q23に関連するイントロンレス配列を同定。
マウスのBmpr1a遺伝子がヒトの10番染色体と相同性を示すマウスの14番染色体の領域にマップされると述べた。

これらの研究は、BMPR1A遺伝子がヒト染色体の特定の領域に位置することを明らかにし、その機能的な研究や関連する疾患の理解に寄与しています。また、ヒトとマウスの遺伝子の相同性に関する洞察も提供しています。

Eng（2001）の研究によると、TGF-β/BMPスーパーファミリー分子は新生物のみならず、原発性肺高血圧症や遺伝性出血性毛細血管拡張症などの非癌性疾患でも欠損することが示されています。

また、哺乳類の性分化では、雄の胎児の抗ミュラーホルモン（AMH）がミュラー管の退縮を引き起こし、これは特異的なII型受容体（AMHR2）と結合することで誘導されます。AMHまたはAMHR2の突然変異は雄性偽性両性具有体を生じさせ、BMPR1Aの標的破壊がオスの卵管と子宮の保持につながることが判明しました。

さらに、BMPR1A、SMAD4、PTEN遺伝子の変異は若年性ポリポーシス症候群、若年性腸管ポリポーシス、カウデン病の原因となります。これらの疾患はポリポーシスの発症が共通しており、BMP経路とPTEN経路の間に関連があることが示唆されています。BMPシグナルがWntシグナルを抑制し、幹細胞の自己再生を制御することが示されており、これは腸ポリポーシスの病因に関連しています。

WaiteとEng（2003年）の研究では、BMP2によるPTENタンパク質レベルの増加が見られ、これはPTENの分解を阻害する可能性が示唆されました。

また、de la Penaら（2005）は、進行性骨化性線維異形成症（FOP）患者のリンパ芽球細胞株が、対照細胞に比べてBMPR1Aを多く発現し、リガンド刺激による内在化と分解が減少することを発見しました。

Cejalvoら（2007）の研究では、ヒト胸腺と皮質上皮細胞がBMP2とBMP4を産生し、これに応答する分子機構を発現しており、BMP2とBMP4がヒトT細胞の分化に関与していることが示されました。

この文章は若年性ポリポーシス（Juvenile Polyposis Syndrome, JPS）という疾患の分子遺伝学的特徴について述べています。

若年性ポリポーシスは、消化管に多数のポリープが生じる遺伝性の症候群で、消化管癌のリスクが高まります。この症候群は常染色体優性遺伝で、MADH4（SMAD4）遺伝子やPTEN遺伝子の変異が関与しているとされています。

Howeら(2001)は、MADH4やPTENの変異がない若年性ポリポーシス患者の家系でゲノムワイドスクリーニングを行い、染色体10q22-q23の領域に関連する変異を発見しました。彼らは、BMPR1A遺伝子の近傍から開発したマーカーを使用しても、組換え体は発見されませんでした。若年性ポリポーシス血統のすべてのメンバーでBMPR1Aのナンセンス変異が見つかり、トランスフォーミング成長因子βスーパーファミリーの別の遺伝子が関与していることが示唆されました。

Friedlら(2002)は、MADH4やBMPR1A遺伝子の変異を持つ若年性ポリポーシス患者において、胃ポリポーシスの高い有病率を観察しました。これは若年性ポリポーシスにおける遺伝子型と表現型の相関の例です。

Zhouら(2001)は、MADH4変異を持たない若年性ポリポーシス患者でBMPR1Aの変異を検索し、25例中10例でBMPR1A変異を確認しました。

Kimら(2003)は、韓国の若年性ポリポーシス患者4例のうち、3例でMADH4変異、1例でBMPR1A変異を同定しました。

Howeら(2004)は、若年性ポリポーシス患者の約40%でMADH4またはBMPR1A遺伝子の変異を発見しました。しかし、残りの患者では変異が見つからず、別の原因遺伝子が存在する可能性が示唆されました。

Caoら(2006)は、シンガポール華人家系の遺伝性混合ポリポーシス患者において、BMPR1A遺伝子のヘテロ接合性変異を同定しました。

Delnatteら(2006)は、乳幼児期の若年性ポリポーシスを持つ患者でPTENとBMPR1Aの2つの遺伝子にde novo変異があることを示しました。

これらの研究は、若年性ポリポーシスにおける様々な遺伝子変異の役割と、これらの変異が疾患の発生にどのように関与するかを理解するための基盤を提供しています。

確認待ちの関連

D’Alessandroら（2016）は、房室中隔欠損症（AVSD）を有する血縁関係のない81人のプロバンド（症例）に全エクソームシークエンシングを実施し、AVSDと生物学的に強く関連する112遺伝子の包括的なセットにおいて、潜在的な原因となるバリアント（変異）を同定しました。この遺伝子セットでは、対照群と比較して、まれなバリアントや損傷を引き起こすバリアントが有意に濃縮されていることが判明しました（オッズ比1.52；95％信頼区間1.35-1.71；p値4.8×10^(-11)）。特に、ファロー四徴症を伴わないAVSDのプロバンドでは、この濃縮がより顕著でした（オッズ比2.25；95％信頼区間1.84-2.76；p値2.2×10^(-16)）。BMPR1Aを含む6つの遺伝子では、AVSDプロバンドで希少変異の濃縮が見られました。この結果は、別の81人のAVSDプロバンドを含む再現コホートでも確認されました。

D’Alessandroらは、AVSDに関連する遺伝子の変異が、孤立性心疾患（他の症状を伴わない心疾患）を持つ人においてもAVSDの発生に寄与する可能性があると結論づけました。Exome Variant Serverから得たデータによると、AVSD症例の3.7％にBMPR1Aの3つのまれな非同義変異が同定され、これは対照群の0.7％と比較して高い割合でした（オッズ比5.3; p値0.02）。これら3つのミスセンスバリアントは、極めてまれで有害であると予測されました。プロバンドのうち2例は孤立性心疾患を有し、1例は学習障害と精神障害、頚椎の異常を持ち、2例には左上大静脈から冠状静脈洞への異常があると報告されています。

Delnatteら（2006）の研究では、10q染色体上に位置するBMPR1A遺伝子とPTEN遺伝子のde novo欠失が、血縁関係のない4人の小児若年性ポリポーシス患者で確認されました。この研究は、これらの遺伝子の重要性を強調し、特定の遺伝子変異が特定の疾患の発症にどのように寄与するかを示しています。

BMPR1AとPTENの関連性：BMPR1AとPTENは、がん抑制遺伝子として知られ、細胞増殖、分化、アポトーシスに関与しています。この研究では、これら2つの遺伝子の欠失が、小児若年性ポリポーシスの発症に関連していることが示されました。

Bannayan-Riley-Ruvalcaba症候群の症例：研究の中で1人の女児がBannayan-Riley-Ruvalcaba症候群（BRRS）を示唆する消化管外の特徴を持っていました。この症候群はPTEN遺伝子変異と関連していることが知られており、大頭症、ポリポーシス、消化管出血などの症状を示しました。

遺伝子欠失の発見：PTENの生殖細胞系列変異は見つからなかったものの、PTENとBMPR1A遺伝子座の大きな欠失が確認されました。この欠失は、父方のマーカーがないことから示され、de novo、つまり新たに生じた変異であることが示唆されました。

若年性ポリポーシスの症例：別の患者では、18ヵ月齢までに結腸と十二指腸に50個以上の若年性ポリープが見られました。

この研究は、小児若年性ポリポーシスの分子遺伝学的な背景を明らかにし、遺伝子の欠失が複数の症状や疾患の発生にどのように関与しているかを示しています。また、遺伝子変異の発見は、これらの症状の診断と治療に役立つ可能性があります。

BMPR1A遺伝子に関する動物モデルの研究は、その機能と関連する発達異常の理解に重要な洞察を提供しています。

Yoonら（2005）の研究:
軟骨においてBmpr1aまたはBmpr1bのどちらかを欠損したマウスは正常な軟骨を形成するが、両方を欠損すると重度の全身性軟骨異形成を発症することを発見。

Liuら（2005）の研究:
顔面原基のBmpr1a遺伝子を条件付きで不活性化したマウスは、完全な両側口唇口蓋裂と歯の形成停止を発症。
Bmpr1a変異体は上顎突起間充織の細胞増殖の低下と前方後方のパターン形成の欠損を示した。
内側鼻突起の融合唇領域でアポトーシスが増加し、Bmp4遺伝子の条件付き不活性化は口唇裂の発生を引き起こした。
口唇裂は胎児期に自然に修復される場合もあることを示唆。

Schulzら（2013）の研究:
構成的褐色脂肪組織を生成する細胞からBmpr1a遺伝子を欠損させたマウスを作製。
これらのマウスは小柄で、成体においても構成的褐色脂肪組織量が顕著に減少。
白色脂肪組織への交感神経入力の増加とリクルート可能な褐色脂肪組織の形成を促進。
体温恒常性と食事誘発性肥満に対する抵抗性を維持する代償機構を示唆。

これらの研究は、BMPR1A遺伝子が骨格形成、顔面発達、脂肪組織の調節など、多様な生物学的プロセスに重要な役割を果たしていることを示しています。また、これらの研究は、人間の発達障害や代謝疾患の理解に役立つ可能性があります。

ALLELICバリアント（10例）：ClinVar はこちら

.0001 若年性ポリポーシス症候群
BMpr1A、4-bp欠失、44TGTT
若年性ポリポーシスを持つ血統(174900)において、Howeら(2001)は、罹患メンバーがBMPR1A遺伝子のエクソン1(44-47delTGTT)に4-bpの欠失を有し、その結果、ヌクレオチド104-106に停止コドンを持つことを見出した。

.0002 若年性ポリポーシス症候群
BMPR1A、GLN239TER
Howeら(2001)は、若年性ポリポーシス症候群(174900)の家系の罹患者が、BMPR1A遺伝子のヌクレオチド715でC-T転移を起こし、コドン239がグルタミンから停止コドン(Q239X)に変化していることを発見した。

.0003 若年性ポリポーシス症候群
BMPR1A, TRP271TER
若年性ポリポーシスを持つ血統(174900)において、Howeら(2001)は、罹患メンバーがヌクレオチド812においてGからAへの転移を有し、トリプトファンから停止コドンへ変化していることを発見した(trp271からterへ; W271X)。

.0004 若年性ポリポーシス症候群
BMpr1A、1-bp欠失、961C
若年性ポリポーシスを持つ血統(174900)において、Howeら(2001)は、罹患メンバーがBMPR1A遺伝子のエクソン8に1-bpの欠失(961delC)を有し、次のコドンで停止していることを発見した。

.0005 若年性ポリポーシス症候群
BMPR1A、Ala338ASP
Zhouら（2001）は、BMPR1Aのエクソン8にala338からaspへのミスセンス変異（A338D）を持つ生殖細胞系列の患者を同定した。この患者には大腸ポリポーシスのみが認められ、それは過誤腫性ポリープと腺腫性ポリープで構成され、16歳の時から始まり、脂肪腫もあった。しかし、彼女の家族歴には乳癌、腎細胞癌、脳腫瘍、黒色腫の患者が含まれていた。これらの特徴を総合すると、カウデン症候群(158350)の診断のための最小基準(すなわち、1つの大項目と3つの小項目)を構成していた(Eng, 2000)。Zhouら(2001)は、BMPR1A変異が、特異的な大腸の表現型を持つCowden症候群/Bannayan-Riley-Ruvalcaba症候群(158350)の少数のサブセットを規定している可能性を示唆した。

.0006 若年性ポリポーシス症候群
bmpr1a, cys124arg
若年性ポリポーシス症候群(174900)の患者において、Zhouら(2001)はBMPR1A遺伝子のcys124-to-arg(C124R)変異を同定した。

.0007 若年性ポリポーシス症候群
BMPR1A, Cys376TYR
若年性ポリポーシス症候群（174900）の患者において、Zhouら（2001）はBMPR1A遺伝子のcys376-to-tyr（C376Y）変異を同定した。

.0008 若年性ポリポーシス症候群
BMPR1A, MET470THR
若年性ポリポーシス症候群（174900）の韓国人患者において、Kimら（2003）はBMPR1A遺伝子のエクソン10に生殖細胞系列のmet470-to-thr（M470T）変異を同定した。

.0009 遺伝性混合ポリポーシス症候群 2
BMPR1A、11bpの欠損、コドン42
Caoら(2006)は、遺伝性混合性ポリポーシス(HMPS2; 610069)を持つ3世代にわたるシンガポールの中国人家族(彼らは「家族2」と呼んでいる)の罹患メンバーにおいて、BMPR1A遺伝子のエクソン2のコドン42に11-bpの欠失がヘテロ接合で同定された。この変異は罹患していない家族には認められなかった。

.0010 データベースから削除

www.omim.org/entry/601299