この記事の筆者：仲田洋美（医師）
慢性肉芽腫症(CGD)遺伝子検査NGSパネル｜ミネルバクリニック
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慢性肉芽腫症とは
慢性肉芽腫症（Chronic Granulomatous Disease: CGD）は、白血球の一種である食細胞（好中球、単球、マクロファージなど）が正常に機能せず、細菌や真菌を効果的に殺菌できない遺伝性の免疫不全症です。食細胞は体内に侵入した病原体を取り込んで殺菌する役割を担っていますが、慢性肉芽腫症ではこの殺菌機能が障害されています。
正常な食細胞は、病原体を取り込んだ後、NADPHオキシダーゼという酵素を使って活性酸素（スーパーオキシド、過酸化水素など）を産生し、これによって病原体を破壊します。しかし、慢性肉芽腫症の患者さんでは、NADPHオキシダーゼの構成分子に先天的な異常があるため、活性酸素を十分に産生できず、病原体を殺菌することができません。
慢性肉芽腫症は原発性免疫不全症の中で最も頻度の高い疾患の一つです。日本国内の発生頻度は約22万人に1人と推定され、これまで約230例が報告されています。多くの患者さんは乳幼児期から反復性の重症感染症を発症しますが、軽症型の場合は青年期や成人期まで診断されないこともあります。
症状と病態
慢性肉芽腫症の主な症状は、反復性・重症の感染症と、多臓器における肉芽腫形成です。殺菌能が著しく障害されているため、通常は問題にならないような病原体でも重症の感染症を引き起こします。
主要症状
- 反復性・重症の細菌感染症（特にカタラーゼ陽性菌）
- 真菌感染症（特にアスペルギルス属）
- 肺炎（繰り返す呼吸器感染症）
- リンパ節炎・リンパ節腫脹
- 皮膚膿瘍・皮下膿瘍
- 肝膿瘍・脾膿瘍
- 骨髄炎
- 肛門周囲膿瘍
- 発熱を繰り返す
- 発育不全・成長障害
原因菌の特徴
慢性肉芽腫症では、特定の病原体による感染症が高頻度で認められます。これらは主にカタラーゼ陽性菌（自ら過酸化水素を分解する能力を持つ菌）で、正常な免疫系では容易に排除できる菌です：
- 黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）：最も頻度の高い原因菌で、皮膚、肺、骨などに感染を起こします
- 緑膿菌（Pseudomonas属）：肺炎や敗血症の原因となります
- セラチア（Serratia marcescens）：重症感染症を引き起こします
- ノカルジア（Nocardia属）：肺や脳に感染を起こすことがあります
- バークホルデリア（Burkholderia cepacia）：難治性の肺感染症の原因となります
- アスペルギルス（Aspergillus属）：真菌感染症の代表で、死亡原因の筆頭となります
肉芽腫形成と炎症性病変
慢性肉芽腫症では、殺菌能の障害によって慢性炎症が持続し、腫瘍壊死因子（TNF）などの炎症性サイトカインが継続的に産生されます。その結果、多臓器に肉芽腫と呼ばれる炎症性の塊が形成されます。
- 肺の肉芽腫：慢性肺疾患の原因となります
- 消化管の肉芽腫：腸管狭窄や閉塞を引き起こすことがあります
- 尿路の肉芽腫：尿路閉塞の原因となります
- 肝臓・脾臓の肉芽腫：肝脾腫を引き起こします
- リンパ節の肉芽腫：リンパ節腫脹の原因となります
肉芽腫性腸炎
約半数の慢性肉芽腫症患者さんが肉芽腫性腸炎を合併します。症状は下痢、腹痛、血便、吸収不良などで、クローン病に類似した病態を呈します。肉芽腫による腸管や尿路の狭窄・閉塞が生じることもあり、外科的治療が必要になる場合があります。
その他の合併症
- 高ガンマグロブリン血症
- 貧血
- 赤血球沈降速度（ESR）亢進
- 自己免疫疾患（関節炎、ループス様症候群など）
- 脈絡網膜病変
- 口内炎・アフタ性潰瘍
進行と予後
慢性肉芽腫症は通常、小児期早期から反復性の膿瘍として発症しますが、軽症型では10代前半まで発症が遅れることもあります。適切な予防的治療を行わない場合、重症感染症により生命に関わる状態となることがあります。特にアスペルギルス感染症は死亡の主要な原因です。
しかし、抗菌薬・抗真菌薬の予防投与、インターフェロンγ療法、必要に応じた造血幹細胞移植などの適切な治療により、多くの患者さんの予後は改善しています。
遺伝形式と原因遺伝子
慢性肉芽腫症は、NADPHオキシダーゼ複合体を構成する5つの遺伝子のいずれかに変異があることで発症します。遺伝形式はX連鎖遺伝と常染色体劣性（潜性）遺伝の2つがあります。
X連鎖遺伝形式（最も頻度が高い）
約80％の慢性肉芽腫症症例はX連鎖遺伝形式をとります：
- CYBB遺伝子（gp91-phox）：X染色体上に存在し、NADPHオキシダーゼの主要な膜貫通成分をコードします。この遺伝子変異が最も頻度が高く、主に男性が発症します。女性はキャリア（保因者）となり、子どもに遺伝子変異を受け継ぐ可能性があります。X連鎖型のキャリア女性は通常無症状ですが、まれにループス様症候群、関節痛、アフタ性潰瘍、脈絡網膜病変、光線過敏症などの軽度の症状を発症することがあります
常染色体劣性（潜性）遺伝形式
約20％の症例は常染色体劣性遺伝形式をとり、男女ともに発症します：
- CYBA遺伝子（p22-phox）：約10％の症例を占めます。膜結合型サブユニットをコードします
- NCF1遺伝子（p47-phox）：約5％の症例を占めます。細胞質サブユニットをコードし、比較的軽症の経過をとることがあります
- NCF2遺伝子（p67-phox）：約5％の症例を占めます。細胞質サブユニットをコードします
- NCF4遺伝子（p40-phox）：稀な原因遺伝子です。細胞質サブユニットをコードします
関連遺伝子
- G6PD遺伝子：グルコース-6-リン酸脱水素酵素をコードします。G6PD欠損症の患者さんでは、NADPHオキシダーゼの補酵素であるNADPHのレベルが低下し、慢性肉芽腫症様の症状を呈することがあります。G6PD欠損症の遺伝子変異をホモ接合体で持つ女性では、NADPHレベルの低下により慢性肉芽腫症が発症することが報告されています
- NOD2遺伝子：自然免疫に関与する遺伝子で、慢性肉芽腫症と類似した肉芽腫性腸炎を引き起こすことがあります
当検査パネルでは、これらの臨床的に重要な7遺伝子（CYBA、CYBB、G6PD、NCF1、NCF2、NCF4、NOD2）を対象としています。これにより、慢性肉芽腫症および関連疾患の主要な原因を効率的にスクリーニングすることが可能です。
ミネルバクリニックの慢性肉芽腫症遺伝子パネル検査の特徴
「慢性肉芽腫症 NGSパネル検査」とは、現在慢性肉芽腫症の原因として報告されている7つの遺伝子に異常があるかどうかを、一度に調べられる検査方法です。
従来の検査方法の場合、複数の関連遺伝子を調べるために、A遺伝子の検査をして異常がなければ次にB遺伝子を検査する、というように何度も検査する必要がありました。もちろん、検査のたびに高額な料金がかかります。
何度も検査することでかかる費用や手間は、患者さんにとって大きな負担になります。ミネルバクリニックではそうした不便を解消するために、慢性肉芽腫症に関連する7遺伝子を一度に調べられる「慢性肉芽腫症 NGSパネル検査」を採用しています。
一般的な遺伝子検査のメリットとデメリットについてはこちらのページをご覧ください。
1.費用がリーズナブル
一般的な医療機関で慢性肉芽腫症の遺伝子検査を行う場合、単一遺伝子ごとに数万円から数十万円の費用がかかることが多く、複数の遺伝子を調べる場合は非常に高額になります。
当院では、慢性肉芽腫症に関係するとされる7つの遺伝子を一度に調べられる「慢性肉芽腫症 NGSパネル検査」をリーズナブルに受けられます。（費用はページの一番下をご確認ください。）
2.結果が出るまでがはやい
一般的な医療機関で行える慢性肉芽腫症の遺伝子検査の場合、結果が出るまでには通常数週間から数ヶ月かかることがあります。また、単一遺伝子の検査で異常が見つからなかった場合、追加の遺伝子検査が必要になることもあります。
当院で行う「慢性肉芽腫症 NGSパネル検査」の場合、7つの遺伝子を、2～3週間程度で一度に調べることが可能です。
3.一気にまとめてできる
臨床症状から慢性肉芽腫症を疑って単一遺伝子検査を行っても、病的変異が見つからないことがあります。また、他の遺伝子に変異があるかどうかまでは分かりません。
当院で行う「慢性肉芽腫症 NGSパネル検査」ならば、臨床的に重要な7つの原因遺伝子を同時に検査できるという利点があります。
オプション
塩基配列 （料金に含まれる）
欠失・挿入 （料金に含まれる）
至急：結果が出るまでの期間が約７日短くなります。 33,000円
VUS除外 *VUS（variant of unknown significance）とは病的意義がよく分かっていない変異の事を指します。（無料）
検査内容
「慢性肉芽腫症 NGSパネル検査」では、慢性肉芽腫症に関係するとされる7種類の遺伝子（CYBA、CYBB、G6PD、NCF1、NCF2、NCF4、NOD2）をまとめて検査します。
「慢性肉芽腫症 NGSパネル検査」は、慢性肉芽腫症の遺伝的原因をお持ちの方を見つける可能性を高められると同時に、現在および将来的に活用できる情報を提供します。
どんな人が受けたらいいの？
【慢性肉芽腫症の個人歴または家族歴のある方】に
「慢性肉芽腫症 NGSパネル検査」を受けることをおすすめします。
この検査は以下のような方に適しています：
・乳幼児期から反復性の重症感染症を繰り返す方
・カタラーゼ陽性菌（黄色ブドウ球菌、緑膿菌、セラチアなど）や真菌（アスペルギルスなど）による感染症の既往がある方
・肺、肝臓、リンパ節、皮膚、骨などに膿瘍を繰り返す方
・肛門周囲膿瘍を繰り返す方
・肉芽腫性腸炎・炎症性腸疾患を有する方
・原因不明の発熱を繰り返す方
・リンパ節腫脹、肝脾腫がある方
・発育不全・成長障害がある方
・NBT試験やDHR試験で活性酸素産生能低下が示された方
・慢性肉芽腫症の家族歴がある方
・将来子どもを持つことを考えている保因者の方で、リスク評価を希望される方
このパネル検査は、血液、抽出DNA、頬粘膜スワブ、または唾液検体で実施可能です。モザイク現象の検出は目的としておらず、腫瘍組織での検査は適応外です。
検査で得られる患者さんの潜在的利益は？
遺伝子検査により原因が判明すると、慢性肉芽腫症の診断確定や、適切な治療・管理方針の決定に役立ちます。また、リスクが判明した場合には、適切な予防的治療、感染症対策、定期的なモニタリングを行うことができます。
遺伝子検査により以下の利益が期待できます：
・適切な診断の確立または確認
・他の免疫不全症との鑑別
・適切な予防的抗菌薬・抗真菌薬投与の開始
・インターフェロンγ療法の適応判断
・造血幹細胞移植の適応とタイミングの判断
・肉芽腫性腸炎など合併症の早期発見と管理
・感染症予防のための生活指導
・BCGワクチン接種禁忌の確認
・定期的なモニタリング計画の立案
・追加の関連症状のリスクの特定
・関連リソースやサポートへの患者の接続
・より個別化された治療と症状管理
・家族の危険因子に関する情報提供
・家族計画のためのオプション提供
・出生前・着床前診断の選択肢提供
患者さんで病原性変異が同定された場合、遺伝形式に応じて家族の発症リスクが異なります。X連鎖遺伝の場合、保因者女性の男児が発症するリスクは50％、女児が保因者となるリスクは50％です。常染色体劣性遺伝の場合、両親が保因者であれば兄弟姉妹が発症するリスクは25％、保因者となるリスクは50％です。家族を検査することでそのリスクを明らかにすることが重要です。
対象遺伝子
- 詳しくはこちら
-
CYBA, CYBB, G6PD, NCF1, NCF2, NCF4, NOD2 ( 7遺伝子 )
各遺伝子の詳細：
・CYBA遺伝子（p22-phox）：
NADPHオキシダーゼの膜結合型サブユニットをコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式をとり、約10％の慢性肉芽腫症症例の原因となります。22番染色体上に存在します。・CYBB遺伝子（gp91-phox）：
NADPHオキシダーゼの主要な膜貫通成分をコードする遺伝子。X染色体上に存在し、X連鎖遺伝形式をとります。約80％の慢性肉芽腫症症例の原因となり、最も頻度の高い原因遺伝子です。主に男性が発症し、女性はキャリア（保因者）となります。・G6PD遺伝子：
グルコース-6-リン酸脱水素酵素をコードする遺伝子。X染色体上に存在します。この酵素はNADPH産生に関与しており、G6PD欠損症の患者さん（特にホモ接合体の女性）では、NADPHレベルの低下により慢性肉芽腫症様の症状を呈することがあります。・NCF1遺伝子（p47-phox）：
NADPHオキシダーゼの細胞質サブユニットをコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式をとり、約5％の慢性肉芽腫症症例の原因となります。7番染色体上に存在します。NCF1変異による慢性肉芽腫症は、比較的軽症の経過をとることがあります。・NCF2遺伝子（p67-phox）：
NADPHオキシダーゼの細胞質サブユニットをコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式をとり、約5％の慢性肉芽腫症症例の原因となります。1番染色体上に存在します。・NCF4遺伝子（p40-phox）：
NADPHオキシダーゼの細胞質サブユニットをコードする遺伝子。常染色体劣性遺伝形式をとり、稀な原因遺伝子です。22番染色体上に存在します。・NOD2遺伝子：
自然免疫に関与する細胞内受容体タンパク質をコードする遺伝子。16番染色体上に存在します。NOD2変異は慢性肉芽腫症そのものの原因ではありませんが、クローン病など慢性肉芽腫症と類似した肉芽腫性腸炎を引き起こすことがあり、鑑別診断に重要です。
カバレッジ
カバレッジとは、遺伝子検査においてDNA配列がどの程度正確に読み取られたかを示す指標です。「20x」は同じ部位を20回読み取ることを意味し、読み取り回数が多いほど検査の精度が高くなります。
≥99% at 20x（読み取り深度平均20回以上）
これは、検査対象遺伝子の99%以上の領域を、20回以上の高い精度で読み取ることができることを示しています。
検体
血液（EDTAチューブ4ml×2本、紫色キャップ）、抽出DNA（EBバッファー中3μg）、頬粘膜スワブ、唾液（要請により採取キット提供）
※唾液・口腔粘膜擦過組織・血液いずれもオンライン診療が可能です。
ほとんどの検査は唾液・口腔粘膜擦過組織で実施できます。
血液検体の場合は、全国の提携医療機関で採血をお願いします。
オンライン診療（ビデオ通話での診療）で遺伝カウンセリングを行った後、検体を当院にお送りいただく流れとなります。
検体採取キットは検査料金をお支払いいただいた後にお送りいたします。ご自身で勝手に検体を採取しないでください。
検査の限界
- 詳しくはこちら
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すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。
低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。
この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。
※この検査パネルでは、7つの主要な原因遺伝子のみを対象としています。検査で病原性変異が検出されなくても、疾患を完全に否定することはできません。臨床診断は機能的検査（NBT試験、DHR試験など）と合わせて総合的に判断する必要があります。
結果が出るまでの期間
2～3週間
※至急オプションを利用すると、結果が出るまでの期間が約７日短くなります。
料金
税込み275,000円
遺伝カウンセリング料金は別途30分16,500円（税込）
よくあるご質問
- どのような症状があれば検査を受けるべきですか？
- 乳幼児期から反復性の重症感染症を繰り返す方、特にカタラーゼ陽性菌や真菌による感染症の既往がある方におすすめします。肺炎、リンパ節炎、皮膚膿瘍、肛門周囲膿瘍を繰り返す場合や、肉芽腫性腸炎を有する場合は、慢性肉芽腫症の可能性が高くなります。また、家族に同様の症状がある場合も検査をご検討ください。
- 検査はどのように行いますか？
- 血液採取（4ml×2本）または唾液・頬粘膜スワブで検査可能です。唾液や頬粘膜の場合はオンライン診療も可能で、遠方の方でもクリニックにお越しいただかずに検査を受けられます。
- 診断確定には遺伝子検査だけで十分ですか？
- 慢性肉芽腫症の診断は、臨床症状、機能的検査（NBT試験、DHR試験による活性酸素産生能の評価）、遺伝子検査を総合的に判断して行います。遺伝子検査は診断確定や病型分類に重要ですが、機能的検査と組み合わせることでより確実な診断が可能になります。
- 家族も検査を受ける必要がありますか？
- 遺伝形式によって家族の発症リスクが異なります。X連鎖遺伝の場合、保因者女性の男児が発症するリスクは50％です。常染色体劣性遺伝の場合、両親が保因者であれば兄弟姉妹が発症するリスクは25％です。ご家族の検査により、将来の家族計画に重要な情報を提供できます。
- 検査で異常が見つからなかった場合はどうなりますか？
- 検査で病原性変異が検出されなくても、臨床症状と機能的検査（NBT試験、DHR試験）で慢性肉芽腫症が強く疑われる場合は、臨床診断に基づいた治療と管理が引き続き重要です。稀な遺伝子変異や、現在知られていない原因遺伝子の可能性もあります。
- 保険は適用されますか？
- 当検査は自費診療となり、保険適用外です。費用は税込み275,000円、別途遺伝カウンセリング料金（30分16,500円）が必要です。
- 結果はどのように説明されますか？
- 検査結果は遺伝カウンセリングにて詳しくご説明いたします。結果の意味、今後の対応、ご家族への影響、治療・管理選択肢などについて、専門的な観点から分かりやすくお伝えします。
- 子どもや将来の妊娠への影響はありますか？
- 遺伝形式によって子どもへの影響が異なります。X連鎖遺伝の場合、保因者女性の男児が発症する確率は50％、女児が保因者となる確率は50％です。常染色体劣性遺伝の場合、両親が保因者であれば子どもが発症する確率は25％、保因者となる確率は50％です。検査結果により、出生前診断や着床前診断など、将来の家族計画についてもご相談いただけます。
- 慢性肉芽腫症の治療はどのように行われますか？
- 治療の基本は、抗菌薬（トリメトプリム/スルファメトキサゾール）と抗真菌薬（イトラコナゾールなど）の生涯にわたる予防投与です。インターフェロンガンマの週3回注射により、感染症の頻度と重症度を軽減できます。重症例や難治性の場合は、造血幹細胞移植が根治的治療として検討されます。肉芽腫に対しては副腎皮質ステロイドが有効です。
- 予後はどうですか？
- 適切な予防的治療を行うことで、多くの患者さんの予後は改善しています。抗菌薬・抗真菌薬の予防投与、インターフェロンγ療法により、感染症の頻度と重症度を大幅に軽減できます。重症例では造血幹細胞移植により根治も期待できます。ただし、アスペルギルス感染症は死亡の主要な原因となるため、早期発見と適切な治療が重要です。
- 日常生活で気をつけることはありますか？
- 真菌（カビ）対策として、腐葉土や堆肥などカビが多い環境を避ける、室内の換気と清潔を保つなどが重要です。BCGワクチンの接種は禁忌ですが、それ以外のワクチンは接種可能です。感染症の早期発見のため、発熱や体調不良時は速やかに医療機関を受診してください。食事や生活習慣について心配な点がありましたら、遺伝カウンセリングでご相談ください。
- 他の医療機関での検査との違いは何ですか？
- 当院では臨床的に重要な7つの原因遺伝子を一度に検査でき、従来の単一遺伝子検査と比べて費用・時間を短縮できます。また、臨床遺伝専門医が常駐しており、すべての患者さんに対して専門医が必ず診療と遺伝カウンセリングを行います。オンライン診療にも対応しており、全国どこからでも専門的な診療を受けることが可能です。
